Dôkaz o chronickom poškodení obličiek u pacientov, ktorí nespĺňajú kritériá KDIGO pre chronické ochorenie obličiek

Pre viac info plz kontaktujtedavid.wan@wecistanche.com

ABSTRAKT

Predmety nespĺňajúce kritériá KDIGO prechronická obličkaochorenie (CKD), ienormoalbuminurické (pomer albumínu a kreatinínu v moči, UACR<30 mg/g）="" individuals="" with="" an="" estimated="" glomerular="" filtration="" rate="">60 ml/min/1,73 m², sa nepovažuje za zvýšené kardiovaskulárne alebo obličkové riziko spojené s ochorením obličiek, ale výskytsubklinická ateroskleróza, kardiovaskulárnych príhod, aProgresia CKDje už zvýšená v rozsahu vysokého normálneho UACR (10-30 mg/g). Skoršia intervencia v tomto subklinickom štádiu pred CKD môže znížiť kardiorenálne riziko. Nástroje na predpovedanie vývoja albuminúrie a identifikáciu jedincov, ktorí budú mať z intervencie najväčší úžitok, sú však obmedzené. Nedávne údaje identifikovali molekulárne zmeny v moči v rámci stavu normoalbuminúrie, pozostávajúce zo zmeneného močového peptidómu, proteómu a metabolómu, ktoré predstavujú subklinické poškodenie orgánov a procesy, ako je zápal a oxidačný stres, deregulácia cyklu trikarboxylových kyselín, narušená oxidácia mastných kyselín alebo defektná tubulárna reabsorpcia.

Kľúčové slová: albuminúria, kardiorenálne riziko, kardiovaskulárne riziko, chronické ochorenie obličiek,oxidácia mastných kyselín, metabolomika, proteomika, tubulárna reabsorpcia

Predpokladá sa, že chronické ochorenie obličiek (CKD) sa do roku 2040 stane celosvetovou piatou príčinou smrti v dôsledku neuspokojených potrieb pri včasnej diagnostike a liečbe tohto stavu [1]. Pomer albumínu a kreatinínu v moči (UACR) v mierne zvýšenom rozsahu (tj 30-300 mg/g) je indikátorom subklinického poškodenia orgánov a preukázaným rizikovým faktorom kardiovaskulárnej morbi-mortality a progresie ochorenia obličiek v akomkoľvek štádiu funkcie obličiek podľa odhadovanej rýchlosti glomerulárnej filtrácie (eGFR). CKD možno diagnostikovať aj na základe eGFR<60 ml/min/1.73="" m².="" equations="" for="" renal="" risk="" prediction="" have="" been="" developed="" recently,="" aiming="" for="" the="" earlier="" identification="" of="" patients="" at="" increased="" risk="" of="" ckd="" progression.="" in="" this="" line,="" high="" albuminuria="" was="" associated="" with="" the="" predicted="" 5-year="" absolute="" risk="" of="" ckd="" defined="" by=""><60 ml/min/1.73="" m²,="" regardless="" of="" the="" presence="" of="" diabetes="" [2].="" subjects="" not="" meeting="" kdigo="" criteria="" for="" ckd="" (normoalbuminuric="" subjects="" with="" egfr="">60 ml/min/1,73 m²） sa zvyčajne považujú za bez zvýšeného kardiovaskulárneho alebo obličkového rizika súvisiaceho s ochorením obličiek, ale epidemiologické dôkazy jednoznačne podporujú súvislú súvislosť medzi albuminúriou a kardiorenálnym rizikom počnúc hladinami UACR pod 30 mg/g. Výskyt subklinickej aterosklerózy [3,4], kardiovaskulárnych príhod [5] a srdcového zlyhania [6] je zvýšený vo vysokom normálnom rozmedzínormoalbuminúria (UACR =10-30 mg/g).

Kliknutím sem sa dozviete viac o Cistanche

OBRÁZOK 1: Hlavné biologické dráhy a molekulárne zmeny identifikované u jedincov s normoalbuminurickou hypertenziou s UACR vo vysokom normálnom rozmedzí (10-30 mg/g) napriek blokáde RAS v porovnaní s UACR<10 mg/g="" [8,="" 11,="">

V tomto klinickom scenári by bola žiaduca skoršia intervencia na spomalenie progresie albuminúrie a zníženie súvisiacich kardiorenálnych rizík už v subklinickom štádiu normoalbuminúrie so zachovanou funkciou obličiek. Biomarkery sú však potrebné na identifikáciu pacientov s vyšším rizikom v tejto populácii, ktorí budú odoslaní z primárnej starostlivosti do kardiovaskulárnych alebo nefrologických kliník. V tomto zmysle existuje veľká priepasť medzi dôkazmi a zavedenou terapeutickou intervenciou, ktorá môže zlepšiť výsledky v širšej populácii. Subjekty, ktoré nespĺňajú kritériá KDIGO pre CKD, sú teda bežne mimo rozsahu terapeutickej intervencie, ak neexistujú žiadne iné tradičné rizikové faktory, ale stále sa u nich môže vyvinúť kardiovaskulárne ochorenie a v strednodobom horizonte sa môžu zhoršiť renálne funkcie. Je to čiastočne dôsledok obmedzených dostupných nástrojov na predvídanie (predpovedanie) progresie albuminúrie.

Skoršia farmakologická intervencia s obličkami a kardioprotektívnymi liekmi by bola opodstatnená u jedincov v skorých štádiách kardiorenálneho rizika, ak by klinické štúdie preukázali zlepšené výsledky. Úspech takýchto klinických štúdií by však závisel od obohatenia účastníkov s vyšším rizikom progresie a od lepšieho pochopenia molekulárnych udalostí, ktoré vysvetľujú, prečo sa miera progresie albuminúrie líši medzi subjektmi kategorizovanými v rovnakej klinickej skupine na základe východiskovej UACR, diabetes, hypertenzia alebo eGFR.

Existenciu týchto nevyriešených otázok možno čiastočne pripísať nedostatočnému pochopeniu molekulárnych udalostí

spojené s rozvojom albuminúrie. V rámci tohto komplexného scenára môže charakterizácia molekulárnych udalostí pomôcť pri stratifikácii kardiorenálneho rizika v skorých štádiách a pri dešifrovaní molekulárnych mechanizmov vedúcich k progresii albuminúrie. Zatiaľ čo molekulárne štúdie u normoalbuminurických subjektov so zachovanou funkciou obličiek sú zriedkavé, nedávne prístupy systémovej biológie vrhli určité svetlo do tejto oblasti.

In hypertensive subjects with normoalbuminuria under chronic renin-angiotensin system (RAS)blockade,>Necielenou hmotnostnou spektrometriou bolo identifikovaných 2500 proteínov v moči. Vzorec bielkovín v moči sa líšil u pacientov s normoalbuminúriou vo vysokom normálnom rozsahu (UACR 10-30 mg/g) od pacientov s UACR<10 mg/g="" [7].="" alpha-1="" antitrypsin(a1at),="" kininogen-1="" (kng1),="" and="" vitamin="" d-binding="" protein="" (vtdb)="" were="" differentially="" present="" in="" urine="" and="" also="" differentially="" expressed="" in="" human="" kidneys="" and="" aorta="" samples,="" suggesting="" that="" early="" renal="" and="" vascular="" damage="" may="" be="" molecularly="" reflected="" in="" the="" urine="" of="" patients="" with="" normoalbuminuria.="" the="" unparalleled="" value="" of="" proteomics="" was="" also="" evidenced="" by="" the="" characterization="" and="" clinical="" development="" of="" ckd273,="" a="" ckd="" risk="" score="" based="" on="" the="" measurement="" of="" 273="" urinary="" peptides="" that="" independently="" predicted="" future="" development="" of="" microalbuminuria="" in="" type="" 2="" diabetic="" patients="" with="" normoalbuminuria="" as="" well="" as="" loss="" of="" gfr="" in="" patients="" with="" normoalbuminuria="" and="" egfr="" above="" 60="" ml/min/1.73="" m²,i.e.="" in="" patients="" not="" fulfilling="" current="" criteria="" to="" diagnose="" ckd="">

Koncentrácia metabolitov 3-ureidopropionátu, oxaloacetátu a guanidinoacetátu v moči sa znížila, zatiaľ čo malát sa zvýšil u pacientov s mikroalbuminúriou: a u pacientov s normoalbuminúriou v rozsahu vysokej normálnej albuminúrie v porovnaní s pacientmi s nižšou albuminúriou (UACR<10 mg/g)[10].="" nine="" metabolites="" previously="" associated="" with="" cardiorenal="" risk="" were="" also="" altered="" in="" the="" high-normal="" albuminuria="" range:="" 2-hydroxyphenyl="" acetic="" acid,="" glutamic="" acid,="" n-acetylneuraminic="" acid,="" pipecolic="" acid,="" pyruvic="" acid,="" and="" scylloinositol="" increased,="" and="" α-ketoglutaric="" acid,="" y-aminobutyric="" acid,="" and="" n-phenylalanine="" decreased="" [11].="" the="" presence="" of="" these="" metabolites="" in="" the="" urine="" together="" with="" increased="" levels="" of="" fatty="" acids="" and="" fatty="" acid-binding="" protein-1="" (fabp1),="" and="" alterations="" in="" clathrin-mediated="" endocytosis="" signaling,="" is="" consistent="" with="" defective="" tubular="" reabsorption="" and="" tubular="" damage="" caused="" by="" fatty="" acid="" overload,="" impaired="" mitochondrial="" β-oxidation,="" peroxisome="" proliferator-activated="" receptor="" (ppar)activation="" or="" tricarboxylic="" acid="" cycle="" dysregulation="" (figure="" 1).="" these="" findings="" fit="" well="" with="" evidence="" that="" proximal="" tubular="" injury="" induced="" by="" glucose="" overload,="" albumin,="" and="" its="" ligands,="" or="" other="" stressors,="" leads="" to="" ckd="" progression[12,13].="" in="" proteinuric="" conditions,="" albumin-bound="" fatty="" acids="" may="" contribute="" to="" proximal="" tubule="" fatty="" acid="" overload,="" favoring="" lipotoxicity,="" oxidative="" stress,="" and="" impaired="" proximal="" tubule="" function="" [14].="" in="" this="" line,="" increased="" urinary="" fatty="" acids="" were="" strongly="" correlated="" with="" tubulointerstitial="" injury="" and="" proteinuria="">

Albuminúria je markerom glomerulárnej dysfunkcie a zároveň prispieva k poškodeniu buniek proximálnych tubulov [16]. Avšak špecifické markery tubulárneho poškodenia (molekula poškodenia obličiek-1(KIM-1), lipokalín spojený s neutrofilnou želatinázou (NGAL), (FABP) a N-acetyl- -D-glukózaminidáza ( NAG)) nepridalo k stratifikácii rizika progresie CKD v porovnaní s informáciami poskytnutými UACR a eGFR u dospelých pacientov s eGFR 20-70 ml/min/1,73 m2² a UACR 53.0 mg/g 【 medzikvartilový rozsah (IQR)5.{14}}.1] [17]. To by naznačovalo, že samotný UACR už môže poskytnúť informácie o príspevku poškodenia tubulárnych buniek k progresii CKD, ktorý sa ďalej nezlepšuje hodnotením iných biomarkerov tubulárneho poškodenia. Avšak u detí s eGFR 30-90 ml/min/1,73 m² a UACR 57,8 mg/g （IQR 8.8-312）, močový EGF, KIM-1, monocytový chemoatraktant proteín-1 (MCP-1) a -1 mikroglobulín boli spojené s progresiou CKD po multivariabilnej úprave [18]. To naznačuje, že močové markery poškodenia tubulárnych buniek môžu pridať informácie k tým, ktoré poskytuje albuminúria v skoršom predikčnom okne (nižší vek a vyššia eGFR).

Záverom možno povedať, že v rámci klinického stavu normoalbuminúrie môže byť ďalšia stratifikácia rizika možná prostredníctvom použitia nových biomarkerov identifikovaných prostredníctvom systémových biologických prístupov. Tieto značky sú v súlade stubulárna bunkazranenia, zápaly, zmenené imunitné reakcie a oxidačný stres. Multicentrické veľké klinické kohorty by mali validovať tieto biomarkery a potom by mali nasledovať klinické štúdie, ktoré zahrnú normoalbuminurických pacientov so zachovanými obličkami, ale s vysokým rizikom kardiorenálneho rizika na základe nových biomarkerov a randomizujú ich na včasnú intervenciu alebo placebo. Iba takéto podrobné úsilie o klinický vývoj umožní včasnú identifikáciu a intervenciu potrebnú na zvrátenie rastúcej globálnej záťaže CKD as ňou spojených nepriaznivých kardiovaskulárnych výsledkov.