Endocytóza vyvolaná excitotoxicitou ako potenciálny cieľ neuroprotekcie proti mozgovej príhode, časť 1

Znížená signalizácia prežitia neurónov a poškodenie mozgu: Mŕtvica je hlavnou príčinou smrti na celom svete, hlavnou príčinou invalidity dospelých a druhou demenciou. Napriek sociálnemu a ekonomickému významu tejto poruchy a po intenzívnom výskume sa na kliniku zatiaľ nedostali žiadne účinné lieky.

Demencia je progresívne neurodegeneratívne ochorenie, ktoré má za následok postupný pokles kognitívnych funkcií a schopnosti vykonávať každodenné činnosti v dôsledku poškodenia mozgu. Medzi jeho klinické prejavy patria najmä symptómy ako strata pamäti, zhoršená schopnosť myslenia a zmeny správania.

Existuje mnoho faktorov súvisiacich so stratou pamäti, jedným z najčastejších príznakov pacientov s demenciou: znížená „plasticita“, zlyhanie integrácie, interferencia vedúca k zabúdaniu pamäte atď. To však neznamená, že ľudia s demenciou stratia všetku pamäť. Naopak, uchovanie pamäti závisí od pamäťových stôp, ktoré sa raz vryli do mozgu. Hoci je demencia ťažko liečiteľná, včasná diagnostika môže pomôcť kontrolovať progresiu ochorenia a vyriešiť symptómy. Udržiavanie pozitívneho postoja k životu a vytváranie zmysluplného a príjemného prostredia alebo aktivít pre pacientov s demenciou do určitej miery ochráni a zlepší pamäť. Napríklad rôzne aktivity, ako je čítanie, tvorba umenia, socializácia a cestovanie, môžu pacientom poskytnúť lepší duševný stav a zároveň zlepšiť ich schopnosti.

Najdôležitejšie je, že by sme sa k ľuďom s demenciou mali správať s rovnakou úctou a starostlivosťou, akú by sme robili s akoukoľvek inou chorobou. Dobrý psychický stav môže účinne zmierniť príznaky a následky, ktoré sa časom postupne zhoršujú, a pomôcť rodine pacienta lepšie čeliť chorobe a vysporiadať sa s ňou.

Aj keď demencia do určitej miery ovplyvňuje pacientovu pamäť, neznamená to, že stratil úplne všetko. Pozitívny prístup k životu, správne liečebné metódy, dobrá psychologická konzultácia a kamarátstvo, to všetko môže pomôcť pacientom zlepšiť pamäť a zmierniť ich stav. Je vidieť, že potrebujeme zlepšiť pamäť a Cistanche deserticola môže výrazne zlepšiť pamäť, pretože Cistanche deserticola je tradičný čínsky liečivý materiál, ktorý má mnoho jedinečných účinkov, jedným z nich je zlepšenie pamäte. Účinnosť Cistanche deserticola pochádza z mnohých aktívnych zložiek, ktoré obsahuje, vrátane kyseliny trieslovej, polysacharidov, flavonoidových glykozidov atď. Tieto zložky môžu podporovať zdravie mozgu rôznymi spôsobmi.

Kliknite na spoznajte 10 spôsobov, ako zlepšiť pamäť

Blood reperfusion with the thrombolytic agent tissue plasminogen activator remains the only pharmacologic treatment currently available for ischemic stroke, the major type of brain infarction (>85 % z celkového počtu prípadov).

Poškodenie v tejto situácii vzniká trombotickým alebo embolickým uzáverom mozgovej tepny, čo spôsobuje zníženie prietoku krvi do určitej oblasti mozgového parenchýmu, pričom neuróny sú obzvlášť citlivé na zníženie prísunu glukózy a kyslíka.

Je preto prioritou vyvinúť neuroprotektívne stratégie na ochranu neurónov pred ischemickým poškodením a týmto spôsobom znížiť poškodenie mozgu a invaliditu pacienta. Sľubným prístupom je záchrana oblasti polostínu obklopujúceho infarkt, oblasti funkčne tichého, ale štrukturálne neporušeného.

Neuróny v penumbre však môžu prejsť procesom oneskorenej smrti, známym ako excitotoxicita, spôsobená nadmernou stimuláciou excitačných glutamátových receptorov typu N-metylD-aspartát (NMDAR).

Kritická úloha, ktorú tieto receptory zohrávajú v synaptickej plasticite, učení a pamäti, spolu s duálnymi funkciami prežitia a smrti neurónov (Hardingham a kol., 2002), je základom predchádzajúceho zlyhania blokády NMDAR ako terapeutického cieľa pri mŕtvici.

Napriek tomu je nekompetitívny antagonista NMDAR memantín s nízkou afinitou stále schopný zlepšiť kognitívne funkcie a poruchy správania pri stredne ťažkej až ťažkej Alzheimerovej chorobe, neurodegeneratívnej poruche, ktorá je tiež spojená s excitotoxicitou.

V každom prípade, pri liečbe mŕtvice, v súčasnosti skúmame alternatívne stratégie, ako je inhibícia neurotoxických proteínov, ktoré pôsobia po prúde nadmerne aktivované NMDAR alebo sú zamerané na zlepšenie dráh prežitia neurónov.

Čo sa týka toho posledného, ​​niekoľko laboratórií sa rozhodlo analyzovať podporu dráh prežitia závislých od neurotrofínu liečbou neurotrofickým faktorom odvodeným od mozgu (BDNF) ako možnou stratégiou neuroprotekcie pri mŕtvici, ale aj iných akútnych alebo chronických poruchách centrálneho nervového systému. Potenciálnou nevýhodou tohto prístupu je však to, že signalizácia sprostredkovaná BDNF je dramaticky potlačená excitotoxicitou, procesom nielen centrálnym pri mŕtvici, ale, ako už bolo spomenuté, aj spojeným s mnohými ďalšími neurologickými poruchami (Tejedaand Diaz-Guerra, 2017).

V modeloch vzoriek mŕtvice a ľudí excitotoxicita indukuje transkripčné a proteolytické mechanizmy silne spojené s neurodegeneráciou, ktoré menia expresiu dvoch hlavných mozgových izoforiem receptora BDNF, kinázy B súvisiacej s tropomyozínom (TrkB): katalyticky aktívny receptor s plnou dĺžkou (TrkB-FL) a a skrátený receptor bez tyrozínkinázovej domény (TrkB-T1) (Vidaurre et al., 2012; Tejeda et al., 2016).

Nedávna práca od mygroup však ukázala, že je možné interferovať s degradáciou TrkB-FL pri mŕtvici a týmto spôsobom znížiť smrť neurónov a poškodenie mozgu (Tejeda et al., 2019). Je zaujímavé, že tieto výsledky sa dosiahli predovšetkým prevenciou endocytózy TrkB-FL, ktorá je silne indukovaná excitotoxicitou a predchádza spracovaniu receptora (obrázok 1).

V tejto perspektíve budeme diskutovať o možnostiach využitia modulácie endocytózy vyvolanej excitotoxicitou a následnej ochrany proteínov prežitia membrány ako neuroprotektívnej terapeutickej stratégie pre akútne mozgové príhody (mŕtvica, epilepsia alebo trauma) a chronické poruchy spojené s excitotoxicitou (napr. Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, Huntingtonova choroba).

Dvojitá úloha endocytózy pri prežití a smrti neurónov: Endocytóza je všadeprítomný fyziologický proces, ktorý sprostredkováva príjem živín, internalizáciu receptora a signalizáciu a nevyhnutné udalosti pre rast a prežitie buniek.

V neurónoch je endocytóza potrebná v synaptickej štrbine po uvoľnení neurotransmitera na recykláciu membrán a povrchových proteínov. Medzitým v postsynaptických membránach glutamínergných neurónov je endocytóza ústredná pre redukciu dlhodobej depresie povrchových glutamátových receptorov, väčšinou -amino{{2 skupina kyseliny }}hydroxy-5-metyl4-izoxazolpropiónovej.

NMDAR tiež podlieha internalizácii v reakcii na väzbu ligandu, dozrievanie synapsie alebo dlhodobú depresiu. Zatiaľ čo C-koncové sekvencie podjednotiek GluN2A/B smerujú endocytózou NMDAR na recyklačné endozómy, konzervované motívy v blízkosti juxtamembránovej oblasti GluN1 a GluN2A/B poháňajú receptory k lateendozómom a degradácii (Scott et al., 2004).

Najmä obchodovanie s izoformou TrkB je podobne veľmi dôležité pre signalizáciu neurotrofínu vo fyziologických podmienkach. Po naviazaní BDNF sa obe izoformy rýchlo a efektívne internalizujú spôsobom závislým od klatrínu a tvoria signálne endozómy.

Avšak zatiaľ čo TrkB-T1 sa štandardným mechanizmom prevažne recykluje späť na bunkový povrch, recyklácia TrkB-FL je menej účinná, spolieha sa na aktivitu jeho tyrozínkinázy a je regulovaná väzbou proteínu Hrs (substrát tyrozínkinázy regulovaný rastovým faktorom hepatocytov) na juxtamembránová oblasť receptora umiestnená medzi transmembránovou a tyrozinekinázovou doménou (Huang et al., 2009).

Okrem toho hrá endocytóza evolučne zachovanú funkciu pri deštrukcii buniek nekrózou, čo je forma smrti centrálnej pre mozgovú príhodu a iné ochorenia postihujúce centrálny nervový systém (Troulinaki a Tavernarakis, 2012).

Prechodná upregulácia endocytickej Perspektíva Margarita Díaz-Guerra* aktivity bola pozorovaná skoro po indukcii bunkovej smrti, čo súvisí so zmenami v homeostáze vápnika prebiehajúcimi počas neurodegenerácie.

NMDAR sú účinné kalciové kanály a ich nadmerná aktivácia, okrem iných mechanizmov, výrazne mení vnútrobunkovú reguláciu tohto iónu. V súlade s tým je endocytóza zosilnená inexcitotoxicitou mechanizmom sprostredkovaným klatrínom/dynamínom, ktorý predchádza smrti neurónov in vitro alebo v modeloch ischémie, kde sú stresované, ale životaschopné neuróny ischemická oblasť bola opísaná ako vysoko endocytická (Vaslin a kol., 2009).

Bol opísaný aj presluch medzi endocytózou a aktiváciou proteázykalpaínu Ca2+. Po nadmernej stimulácii NMDAR spúšťa štiepenie rôznych substrátov kalpainom viaceré mechanizmy neurotoxicity, najmä zvýšenie preťaženia vápnikom, narušenie bunkovej štruktúry a podpora signalizácie bunkovej smrti degradáciou antiapoptotických proteínov alebo proteínov zapojených do neuroprotektívnej signalizácie, ako je TrkB-FL (Vidaurre a spol. 2012).

V súčasnosti sa diskutuje o subcelulárnej lokalizácii aktivácie calpainu. Aktivácia je uprednostňovaná v blízkosti plazmy a endozomálnych membrán, ale môže sa vyskytnúť aj v mikrodoménach s vysokým lokálnym [Ca{0}}], ako aj v iných bunkových kompartmentoch (mitochondrie, jadro alebo golgimembrány).

Je pozoruhodné, že niekoľko zložiek vezikúl potiahnutých klatrínom, vrátane a 2-podjednotiek adaptorového proteínového komplexu2 (AP-2), sú substráty calpainu a vedú k hydrolýze v experimentálnej ischémii a mozgu pacientov s Alzheimerovou chorobou ( Rudinskiyet al., 2009). Predpokladá sa, že štiepenie týchto AP-2 proteínov je mechanizmom na zníženie klatrínom potiahnutých vezikúl a strednej endocytózy v neskorých štádiách smrti nekrotických buniek.

For more information:1950477648nn@gmail.com