Skúmanie prísľubu biomarkerov pre akútne poškodenie obličiekⅢ

3. Prelomové objavy v oblasti biomarkerov: skúmanie klinických aplikácií

Biomarkery AKI si postupne nachádzajú svoje miesto v presných klinických aplikáciách, aby pomohli lekárom identifikovať špecifické rizikové skupiny, usmerňovať liečbu a predpovedať prognózu a progresiu do CKD. Hoci ešte neboli zahrnuté do definície AKI, v súčasnosti je dostupných niekoľko metód detekcie a v rôznych oblastiach sa dosiahol významný pokrok. V tejto časti skúmame, ako môže implementácia biomarkerov posunúť klinickú prax smerom k personalizovanejšiemu prístupu. Biomarkery majú potenciál identifikovať pacientov skôr, ako dôjde k akejkoľvek strate funkcie, čím sa otvárajú dvere preventívnej a prispôsobenej liečbe AKI. Rizikové modely môžu tiež zohrávať dôležitú úlohu pri predpovedaní nemocničných a dlhodobých komplikácií a úmrtnosti, usmerňovať vývoj krátkodobých personalizovaných plánov sledovania po prepustení z nemocnice a prispievať k dlhodobému manažmentu rizík. Tu uvádzame komplexný súhrn klinických aplikácií a prebiehajúcich randomizovaných klinických štúdií.

Kliknite na Cistanche pre ochorenie obličiek

3.1. Akútne poškodenie obličiek po operácii srdca

Výskyt AKI u kardiochirurgických hospitalizovaných pacientov je 14 % až 30 %, čím sa zhoršuje celková prognóza, zvyšuje sa riziko úmrtia, predlžuje sa dĺžka pobytu a zvyšuje sa zdravotná záťaž. Potreba včasnej detekcie poškodenia je preto kritická. Zvýšenie SCr alebo zníženie množstva moču naznačuje, že poranenie vstúpilo do pokročilého štádia. Translačný výskum v Biomarker Endpoint Consortium (TRIBE-AKI) má za cieľ preskúmať úlohu pooperačných biomarkerov pri predpovedaní krátkodobých výsledkov, ako je akútne poškodenie obličiek, potreba dialýzy a zvýšené riziko v kontexte srdcovej chirurgie. dĺžka pobytu v nemocnici a dlhodobé výsledky, ako je celková mortalita a progresia do CKD.

V roku 2013 bolo 1 199 pacientov zo 6 rôznych centier testovaných na 5 močových biomarkerov (NGAL, IL-18, KIM-1, L-FABP a albumín) do 3 dní po operácii srdca, s mediánom sledovania - do Čas je 3 roky. Zistilo sa, že tieto biomarkery sú nezávisle spojené s 2-3.{11}}násobne zvýšeným rizikom úmrtia u pacientov s klinickým AKI a boli merané na najvyššom percentile kombinácie. IL-18 a KIM-1 boli tiež nezávisle spojené s mortalitou u pacientov bez klinického AKI. Koncentrácie piatich močových biomarkerov boli tiež spojené s dlhším trvaním AKI, trvaním dlhším ako 7 dní a 5-násobným zvýšením 3-ročnej úmrtnosti. Je potrebné zdôrazniť, že hematúria, proteinúria, leukocytová esteráza a dusitany môžu ovplyvniť koncentráciu biomarkerov v moči pri testovaní pomocou testovacej tyčinky. Tento účinok bol evidentný v post hoc analýzach zahŕňajúcich štyri špecifické biomarkery (NGAL, IL-8, KIM-1 a L-FABP), kde uvedené faktory prispeli k falošne negatívnym výsledkom. V tomto prípade tieto biomarkery presne neodrážajú tubulárne poškodenie.

V tej istej kohorte sa meral NGAL v plazme predoperačne a 3 dni po operácii u 1191 pacientov podstupujúcich kardiochirurgický výkon, s mediánom sledovania 3 roky. Zistilo sa tiež, že predoperačné hladiny NGAL v plazme predpovedajú mortalitu 3 roky po srdcovej operácii, čo naznačuje prognostickú hodnotu. Súčasne pooperačný NGAL stráca túto koreláciu, keď koreluje s SCr, čo zdôrazňuje odlišnú patofyziológiu močového a plazmatického NGAL, ako bolo uvedené vyššie.

Následne asociácia skúmala perioperačné hladiny MCP{0}} v plazme u 972 pacientov podstupujúcich kardiochirurgický zákrok. Pacienti s vyššími predoperačnými hladinami MCP-1 majú vyššie riziko vzniku AKI, dlhšie trvanie AKI a vyššiu mortalitu v nemocnici. V tomto prípade môžu predoperačné hladiny predpovedať, ktorí pacienti sú ohrození rozvojom AKI, a tak viesť lekárov k stratifikácii vysokorizikových pacientov, ktorí vyžadujú skoršie preventívne opatrenia a intervencie. Do zoznamu biomarkerov, o ktorých sa zistilo, že sú spojené s vyšším rizikom pooperačnej AKI, ako aj progresiou CKD a celkovou mortalitou, bol pridaný aj predoperačný urinárny 1-M.

V tej istej kohorte TRIBE-AKI malo 1 444 dospelých, ktorí podstúpili operáciu srdca, plazmatické VEGF a PGF a antiangiogénny marker VEGFR1 namerané pred operáciou a do 6 hodín po operácii. Hodnotenie ukázalo, že vyššie proangiogénne markery po operácii boli spojené s nižším výskytom a trvaním AKI a zníženou 1-ročnou mortalitou. Naopak, zvýšené hladiny VEGFR1 po operácii sú spojené so zvýšeným rizikom AKI. Je pozoruhodné, že kombinované markery súvisiace s angiogenézou, vrátane kombinácie troch z týchto biomarkerov, prekročili silu jednotlivých výsledkov. Tieto zistenia nemožno extrapolovať na pacientov s chronickým ochorením obličiek (CKD), kde sú vyššie hladiny VEGF a PGF spojené s nepriaznivými výsledkami pri diabetickej nefropatii a kardiovaskulárnych príhodách. Tento rozdiel odráža rôzne fyziologické reakcie na angiogenézu pri akútnom poškodení a výsledná opravná reakcia v porovnaní s CKD často vedie k fibróze.

3.2. Výskyt kardiorenálneho syndrómu a hepatorenálneho syndrómu počas akútnej hospitalizácie

Identifikácia príčiny AKI je významnou výzvou u pacientov s cirhózou, ktorí majú často viaceré komorbidity a sú náchylní na infekčné komplikácie a potenciálne nežiaduce účinky liečby, ako sú diuretiká. Príčiny AKI zahŕňajú prerenálnu azotémiu, akútne tubulárne poškodenie (ATI) a hepatorenálny syndróm (HRS). Rýchla a presná diagnóza je rozhodujúca, pretože AKI významne zvyšuje riziko úmrtia u týchto pacientov a prístupy k liečbe sa líšia.

Hoci liečebné usmernenia odporúčajú dva po sebe nasledujúce dni intravenózneho testovania albumínu počínajúc dennou dávkou 1 g/kg telesnej hmotnosti na obnovenie účinného objemu arteriálnej krvi u pacientov s cirhózou s AKI, podávanie veľkého množstva albumínu nemusí byť vždy prospešné a môže vyvolať pľúcny edém. Okrem toho sa súčasné definície hepatorenálneho syndrómu čiastočne opierajú o plazmatický kreatinín, ktorého interpretácia pri cirhóze je obmedzená poškodením pečene a zníženým príjmom svalovej hmoty a bielkovín. Okrem toho vylučovanie sodíka močom je v tomto stave neúčinné.

Na terapeutickej úrovni v štúdii CONFIRM pacienti s hepatorenálnym syndrómom s vyššími hladinami kreatinínu menej reagovali na vazokonstriktory, ako je terlipresín, čo zdôrazňuje potrebu včasného začatia tejto liečby.

Zo všetkých týchto dôvodov je naliehavá potreba identifikovať platné biomarkery, ktoré pomôžu rozlíšiť diagnózu hepatorenálneho syndrómu, tubulárneho poranenia alebo prerenálnej azotémie. Skorý výskum biomarkerov sa zameral na ich použitie ako nástrojov na identifikáciu pacientov s renálnym tubulárnym poškodením, a preto by mali byť vylúčení z vazokompresnej terapie. Lekári môžu spresniť svoju diagnózu začlenením biomarkerov v kombinácii s klinickým úsudkom a inými argumentmi. Jedna štúdia kombinujúca uNGAL, IL{0}}, L-FABP a albumín, ktorá definovala špecifické medzné hodnoty pre každý biomarker, ukázala, že podiel pacientov so všetkými biomarkermi nad medznými hodnotami, u ktorých sa vyvinul ATN, bol 91 %; Počet pacientov bez akýchkoľvek pozitívnych markerov bol 7 %. Neskôr sa zameranie presunulo viac na schopnosť identifikovať pacientov s HRS, ktorí by mali prospech zo špecifických terapií, a dokonca predpovedať, ktorí pacienti by mohli z takýchto terapií ďalej profitovať. V tejto súvislosti štúdia zahŕňala 162 pacientov s cirhózou a akútnym poškodením obličiek a sledovala ich až do smrti, transplantácie pečene alebo 90 dní po zaradení; 39,5 % pacientov malo hepatorenálny syndróm. Je potrebné poznamenať, že uNGAL sa meral výlučne u pacientov s diagnózou podľa kritérií The International Club of Ascites, ktorí sa nezlepšili po 48 hodinách počiatočnej liečby. Hoci hladiny uNGAL boli vyššie u pacientov so závažnejším AKI, hladiny uNGAL zostali významne zvýšené u pacientov s ATN v porovnaní s pacientmi s HRS bez ohľadu na štádium AKI. Hladina uNGAL 220 ng/ml bola optimálnym prahom so senzitivitou 89 % a špecificitou 78 %. Zaujímavejšie je, že v podskupine pacientov, u ktorých sa vyvinula HRS, pacienti, ktorí mali úplnú odpoveď na liečbu terlipresínom a albumínom, mali nižšie hladiny uNGAL v porovnaní s pacientmi, ktorí mali čiastočnú alebo žiadnu odpoveď. Okrem toho bol uNGAL nezávislým prediktorom nemocničnej a 90-dňovej úmrtnosti.

IL-18 bol tiež študovaný v tomto kontexte, ale zistilo sa, že je menej presný pri predpovedaní ATN. HRS je však spojená s vyššou nemocničnou mortalitou. Použitie týchto biomarkerov môže tiež poskytnúť ďalší argument pri rozhodovaní medzi samotnou kombináciou obličiek a pečene alebo transplantáciou pečene.

Kardiorenálny syndróm je ďalším klinickým stavom, pri ktorom nie je rozhodovanie také jednoduché a kardiológom a nefrológom často chýbajú konkrétne argumenty na vyváženie potreby diuretík proti zvýšenému kreatinínu. Súčasné liečebné postupy zahŕňajú diuretiká na obnovenie účinného renálneho perfúzneho tlaku a zvýšenie hemokoncentrácie, ktoré sú spojené so zníženou mortalitou a rehospitalizáciou srdcového zlyhania, a to aj pri zhoršení renálnych funkcií počas hospitalizácie. Keďže samotné klinické parametre nemusia stačiť na identifikáciu odpovede na liečbu, biomarkery by mohli slúžiť ako ďalší faktor v tomto prostredí a riešiť heterogenitu patofyziologických mechanizmov kardiorenálneho syndrómu. Zistilo sa, že NGAL a IL-18 v moči sú nezávisle spojené s progresiou AKI u pacientov s akútnym dekompenzovaným srdcovým zlyhaním. Pridanie týchto biomarkerov spolu s angiotenzinogénom v moči do klinických modelov zlepšilo stratifikáciu rizika a identifikovalo nepriaznivé ochorenie obličiek Populácie s najvyšším rizikom výsledkov. Zistilo sa, že východiskové hladiny L-FABP v moči u hospitalizovaných pacientov s akútnym dekompenzovaným srdcovým zlyhaním sú tiež nezávislým prediktorom vývoja AKI u týchto pacientov. Parikh et al navrhli paradigmu, v ktorej nízke hladiny močového NGAL, N-acetyl-BD-glukozidázy a KIM-1 podporujú pokračovanie diuretickej liečby napriek zvýšenému SCr. Hoci sa v tomto kontexte študovalo veľa biomarkerov a ukázalo sa, že dobre korelujú s rizikom hospitalizácie srdcového zlyhania, AKI a smrti, nie je potrebné porovnávať tieto biomarkery a odvodzovať priame výsledky na podporu ich používania v rutine Veľa práce ešte zostáva treba urobiť o jeho aplikácii v klinickom rozhodovaní.

3.3 Diagnóza akútnej intersticiálnej nefritídy

Diagnóza akútnej intersticiálnej nefritídy (AIN) a odlíšenie od akútnej tubulárnej nekrózy a iných akútnych ochorení obličiek môže byť náročné. Keďže existujú účinné liečby, je rozhodujúce včasné stanovenie diagnózy AIN, čo si vyžaduje zastavenie kauzálneho faktora alebo liečbu základného ochorenia. Použitie biomarkerov by tiež prospelo tomuto nastaveniu a poskytlo alternatívu k renálnej biopsii v prípadoch, keď je diagnóza nejasná. Na identifikáciu potenciálnych biomarkerov štúdia zahŕňala 218 pacientov z dvoch rôznych centier, ktorí podstúpili biopsiu obličiek pre akútne poškodenie obličiek. Histologická diagnóza AIN sa nachádza v 15 % biopsií, čo odráža jej skutočný podiel ako príčiny akútneho poškodenia obličiek. Z 12 testovaných biomarkerov moču a 1 0 plazmy boli TNF- a IL-9 v moči nezávisle spojené s AIN a ich hladiny boli vyššie v biopsiách, ktoré vykazovali závažnejšie histologické lézie AIN (ako je mikrovaskulitída alebo lymfadenitída ). a eozinofilná infiltrácia) boli vyššie u pacientov. Je potrebné poznamenať, že boli vytvorené dva modely: jeden porovnával tieto biomarkery s úsudkom lekára a druhý ich porovnával s modelom pozostávajúcim z klinických premenných bežne spojených s AIN. Pridanie týchto biomarkerov k obom modelom výrazne zlepšilo ich schopnosť predpovedať diagnózu, zlepšilo sa AUC lekára z 0.62 na {{1{12}}}}.84 a klinický model z 0,69 na 0,84. Toto je príklad toho, ako možno biomarkery začleniť do klinických alebo iných biologických modelov, čím sa zvýši ich užitočnosť. Okrem toho bol CXCL9 nedávno identifikovaný ako biomarker pre AIN. V proteomickej analýze moču u 88 pacientov s AKI to bol najvyšší proteínový biomarker spomedzi 180 proteínov v moči spojených s AIN, z ktorých 35 % bolo potvrdených renálnou biopsiou. CXCL9 v moči tiež koreluje so závažnosťou histologických lézií. To je v súlade s tým, že CXCL9 je chemokín, ktorý väzbou na CXCR-3, ktorého expresia je indukovaná IFN- , vedie aktivované T lymfocyty do miest zápalu, najmä v oblasti renálnych tubulov. Pridanie CXCL9 k vyššie uvedenému modelu ešte viac zvyšuje výkon modelu. Nakoniec sa zistilo, že kombinácia CXCL9 s TNF- a IL-9 má najvyššiu diagnostickú presnosť. Tubulointersticiálna nefritída so syndrómom uveitídy je ďalším príkladom tubulointersticiálnej choroby, ktorá je dokonalým príkladom klinického prostredia, kde je biomarker zahrnutý do klasifikačných kritérií a môže dokonca pomôcť lekárom vyhnúť sa biopsii obličiek. Dôkaz tubulointersticiálnej nefritídy možno preukázať biopsiou obličiek so zvýšeným beta{26}}mikroglobulínom v moči, abnormálnou analýzou moču alebo zvýšeným sérovým kreatinínom.

3.4 AKI súvisiace s kontrastnou látkou

Many studies have suggested the potential use of biomarkers, such as NGAL and IL-18, in predicting contrast agent-related AKI. However, most are single-center studies with low event rates. Identification of high-risk patients can guide nephrologists in endorsing the use of contrastive testing, especially in non-emergency settings. It can also help determine which patients require hospitalization and close follow-up. In this regard, a larger study based on the PRESERVE trial cohort was conducted, measuring a plasma biomarker in 916 patients and a urinary biomarker in 797 patients with chronic kidney disease at 19 different centers: MCP-1, KIM-1, NGAL, IL-18, UMOD, and YKL-40. These markers are measured 1 to 2 hours before imaging. Patients with higher pre-angioplasty plasma KIM-1, NGAL, and YKL-40 were at higher risk for major adverse renal events, such as the need for dialysis or a persistent decline in renal function (defined as an increase in serum creatinine >50%) a do 90 dní smrť (MAKE-D). IL-18, MCP-1 a YKL-40 korigovaný na kreatinín v moči boli tiež spojené s vyšším MAKE-D. Okrem toho, plazmatická hladina KIM-1 bola významne zvýšená u pacientov s AKI súvisiacou s kontrastnou látkou, definovaná ako zvýšenie sérového kreatinínu o 25 % alebo vyššie alebo rovné 0,5 mg/dl oproti východiskovej hodnote 3 do 5 dní po injekcii kontrastnej látky.

3.5 Biomarkery Aki po transplantácii obličky

Biomarkery zohrávajú úlohu aj v oblasti transplantácie obličiek, kde môžu pomôcť pri rozhodovaní o výbere darcu a monitorovaní transplantácie obličky. Majú tiež potenciál zlepšiť predikciu rizika prežitia štepu, ako sa ukázalo v nedávnej štúdii so 709 stabilnými príjemcami transplantácie obličky. Hladiny NGAL a kalprotektínu v moči a plazme sa merali najmenej 2 mesiace po operácii a sledovanie sa predĺžilo na 58 mesiacov. Štúdie ukázali, že plazmatický NGAL nezávisle predpovedá stratu obličkového aloštepu.

V prostredí po transplantácii je ďalším cenným nástrojom na hodnotenie transplantácií obličky bezbunková DNA od darcu (dd-cfDNA), pretože jej polčas uvoľnenia do krvi v prípade poškodenia štepu sa pohybuje od 30 do 120 minút. . Čo sa zdá byť klinicky relevantné, je jeho vysoká negatívna prediktívna hodnota, ktorá pomáha lekárom vyhnúť sa invazívnym biopsiám u vysokorizikových pacientov. V retrospektívnej observačnej štúdii s 317 príjemcami transplantátu obličky so zachovanou funkciou aloštepu boli pacienti s vysokou dd-cf DNA (väčšia alebo rovná 1 %) v porovnaní s pacientmi s nízkou dd-cf DNA (<0.5%) Rejection reactions are more likely to occur. Furthermore, elevated dd-cfDNA precedes other clinical manifestations of rejection and the detection of emerging donor-specific antibodies by several weeks, and dd-cfDNA is strongly associated with antibody- and T-cell-mediated rejection, but it is not completely Specific to transplant rejection, elevated dd-cfDNA has also been observed in conditions such as acute tubular necrosis, pyelonephritis, and BK virus nephropathy.

Okrem toho boli močové CXCL9 a CXCL10 integrované s eGFR, darcovskými špecifickými protilátkami a polyómovou virémiou do klinických modelov a zistili, že močové CXCL9 a CXCL10 môžu účinne predpovedať odmietnutie transplantátu. Táto integrácia viedla k významnému zníženiu počtu protokolovaných biopsií, najmä ak predpovedané riziko odmietnutia bolo menšie ako 10 %, pričom na 100 pacientov sa zabránilo 59 protokolárnym biopsiám. To, čo odlišuje tieto biomarkery od iných neinvazívnych markerov, ako sú markery bezbunkovej DNA alebo mRNA, je dostupnosť a jednoduchosť technológie merania. Na druhej strane nedávna metaanalýza ukázala, že štúdiám biomarkerov pri transplantácii obličky chýba validácia, prísny dizajn a porovnanie so štandardným monitorovaním štepu, čím sa zdôraznila potreba väčšieho úsilia v tejto oblasti.

Ako Cistanche lieči ochorenie obličiek?

Cistancheje tradičný čínsky bylinný liek používaný po stáročia na liečbu rôznych zdravotných stavov, vrátaneobličkychoroba. Získava sa zo sušených stoniekCistanchedeserticola, rastlina pôvodom z púští Číny a Mongolska. Hlavnými aktívnymi zložkami cistanche súfenyletanoidglykozidy, echinakozid, aakteozid, o ktorých sa zistilo, že majú priaznivé účinky na zdravie obličiek.

Ochorenie obličiek, tiež známe ako ochorenie obličiek, sa týka stavu, pri ktorom obličky nefungujú správne. To môže mať za následok hromadenie odpadových produktov a toxínov v tele, čo vedie k rôznym symptómom a komplikáciám. Cistanche môže pomôcť pri liečbe ochorenia obličiek prostredníctvom niekoľkých mechanizmov.

Po prvé, bolo zistené, že cistanche má diuretické vlastnosti, čo znamená, že môže zvýšiť produkciu moču a pomôcť odstraňovať odpadové produkty z tela. To môže pomôcť zmierniť záťaž obličiek a zabrániť hromadeniu toxínov. Podporou diurézy môže cistanche tiež pomôcť znížiť vysoký krvný tlak, bežnú komplikáciu ochorenia obličiek.

Okrem toho bolo preukázané, že cistanche má antioxidačné účinky. Oxidačný stres, spôsobený nerovnováhou medzi produkciou voľných radikálov a antioxidačnou obranou organizmu, zohráva kľúčovú úlohu v progresii ochorenia obličiek. pomáhajú neutralizovať voľné radikály a znižovať oxidačný stres, čím chránia obličky pred poškodením. Fenyletanoidové glykozidy nachádzajúce sa v cistanche boli obzvlášť účinné pri zachytávaní voľných radikálov a inhibícii peroxidácie lipidov.

Okrem toho sa zistilo, že cistanche má protizápalové účinky. Zápal je ďalším kľúčovým faktorom vo vývoji a progresii ochorenia obličiek. Protizápalové vlastnosti Cistanche pomáhajú znižovať produkciu prozápalových cytokínov a inhibujú aktiváciu povinných dráh zápalu, čím zmierňujú zápal v obličkách.

Ďalej sa ukázalo, že cistanche má imunomodulačné účinky. Pri ochorení obličiek môže byť imunitný systém narušený, čo vedie k nadmernému zápalu a poškodeniu tkaniva. Cistanche pomáha regulovať imunitnú odpoveď moduláciou produkcie a aktivity imunitných buniek, ako sú T bunky a makrofágy. Táto imunitná regulácia pomáha znižovať zápal a predchádzať ďalšiemu poškodeniu obličiek.

Okrem toho sa zistilo, že cistanche zlepšuje funkciu obličiek tým, že podporuje regeneráciu obličkových trubíc s bunkami. Renálne tubulárne epitelové bunky hrajú kľúčovú úlohu pri filtrácii a reabsorpcii odpadových produktov a elektrolytov. Pri ochorení obličiek môžu byť tieto bunky poškodené, čo vedie k poškodeniu funkcie obličiek. Schopnosť Cistanche podporovať regeneráciu týchto buniek pomáha obnoviť správnu funkciu obličiek a zlepšiť celkové zdravie obličiek.

Okrem týchto priamych účinkov na obličky sa zistilo, že cistanche má priaznivé účinky aj na iné orgány a systémy v tele. Tento holistický prístup k zdraviu je obzvlášť dôležitý pri ochorení obličiek, pretože tento stav často postihuje viaceré orgány a systémy. Ukázalo sa, že che má ochranné účinky na pečeň, srdce a cievy, ktoré sú bežne postihnuté ochorením obličiek. Podporou zdravia týchto orgánov pomáha cistanche zlepšiť celkovú funkciu obličiek a predchádzať ďalším komplikáciám.

Na záver, cistanche je tradičný čínsky bylinný liek používaný po stáročia na liečbu ochorení obličiek. Jeho aktívne zložky majú diuretické, antioxidačné, protizápalové, imunomodulačné a regeneračné účinky, ktoré pomáhajú zlepšovať funkciu obličiek a chránia obličky pred ďalším poškodením. cistanche má priaznivé účinky na iné orgány a systémy, čo z neho robí holistický prístup k liečbe ochorení obličiek.