Ako sa vyhnúť vyvolaniu akútneho poškodenia obličiek: Expozícia Thomsen-Friedenreichovho antigénu na renálnych tubuloch pacienta s infekciou kapnocytofágom
Dec 06, 2021
Takahiro Uchida, Takashi Oda, Dan Inoue, Shuhei Komatsu, Tadasu Kojima, Tomohiro Tomiyasu, Noriko Yoshikawa a Muneharu Yamada
Abstrakt:obličkové infekcies baktériami produkujúcimi neuraminidázu môže viesť kakútne poškodenie obličiek(AKI). Tu uvádzame 74-ročnú ženu, u ktorej sa vyvinulo AKI v priebehuCapnocytophagainfekcia, baktéria produkujúca neuraminidázu. Renálna biopsia ukázala tubulointersticiálne poškodenie sprevádzané špecifickou väzbou fluorescenčne konjugovaného arašidového lektínu na tubulárne epitelové bunky, čo naznačuje expozíciu Thomsen-Friedenreichovho antigénu (T-antigén) na tubuloch. Aj keď sa AKI často pozoruje u pacientov infikovanýchCapnocytophaga, je málo známe o jeho etiológii a súvisiacej patológii. Tento prípad naznačuje, že tubulointersticiálne poškodenie spôsobené produkciou neuraminidázy a výsledná expozícia T-antigénu je mechanizmomCapnocytophagainfekciou vyvolaný AKI.
Kľúčové slová:Akútne poškodenie obličiek, Capnocytophaga, Thomsen-Friedenreichov antigén, trombotická mikroangiopatia,funkcie obličiek
Pre viac informácií kontaktujte:joanna.jia@wecistanche.com
Úvod
Capnocytophagasp. je gramnegatívna tyčinkovitá baktéria nachádzajúca sa v normálnej ústnej flóre psov a mačiek a je často izolovaná od pacientov, u ktorých sa rozvinú infekcie po uhryznutí alebo poškriabaní takýmito zvieratami (1). Infekcie spôsobené touto baktériou sa často prejavujú ako život ohrozujúca sepsa s hypotenziou (septický šok) a/alebo septickou diseminovanou intravaskulárnou koaguláciou (DIC), pričom úmrtnosť takýchto pacientov je údajne vysoká (2).
Akútne poškodenie obličiek(AKI) je tiež často vidieť v priebehuCapnocytophagainfekcia a niekedy si vyžaduje renálnu substitučnú terapiu. Hypotenzia a DIC sa považujú za hlavné príčinyCapnocytophagainfekciou indukovaná AKI (2), ale v niektorých správach bol opísaný výskyt trombotickej mikroangiopatie (TMA) alebo akútnej tubulárnej nekrózy (3, 4). Málo sa však vie o mechanizmoch alebo patológii, ktoré sú s tým spojenéCapnocytophagainfekciou vyvolaný AKI.
Existujú rôzne príčiny TMA, vrátane bakteriálnych infekcií. Escherichia coli produkujúca Shiga toxín je najznámejšou príčinou TMA s hnačkou. U infikovaných pacientov sa často vyvinie AKI a u takýchto pacientov je diagnostikovaný hemolyticko-uremický syndróm. Naproti tomu infekcie baktériami produkujúcimi neuraminidázu môžu tiež spôsobiť TMA (a iné formy poškodenia obličiek) bez hnačky, pri ktorej sa považuje za dôležitú úlohu expozícia Thomsen-Friedenreichovmu antigénu (T-antigén) (5).
Tu uvádzame pacienta s AKI spôsobenou ainfekcia obličieksCapnocytophaga, čo je baktéria produkujúca neuraminidázu. Tento pacient sa prejavil septickým šokom a DIC; renálna biopsia však ukázala tubulointersticiálne poškodenie so špecifickou väzbou arašidového lektínu konjugovaného s fluoresceín izotiokyanátom (FITC) na tubulárny epitel, čo naznačuje, že expozícia T-antigénu sa podieľala na priebehu AKI.
Správa o prípade
{{0}}ročná žena, ktorá sa liečila na diabetes mellitus, mala horúčku, nevoľnosť a hnačku a bola prevezená do našej nemocnice. Jej východisková funkcia obličiek bola normálna, tj proteinúria nebola zaznamenaná a hladina kreatinínu v sére bola 0,54 mg/dl. Pri prijatí mala krvný tlak 76/40 mmHg a telesnú teplotu 34,5 stupňa. Tri dni pred prijatím ju pes pohrýzol do prsta.
Výsledky jej laboratórnych testov sú zhrnuté v tabuľke. Krvný rozbor ukázal hemolytickú reakciu. Vyskytla sa výrazná trombocytopénia (počet krvných doštičiek: 1,3 × 104 /μl) sprevádzaná abnormalitami systému zrážania krvi, čo naznačuje DIC. Mala tiež ťažké AKI (sérový kreatinín: 3,34 mg/dl; dusík močoviny v krvi: 45,5 mg/dl) a poškodenie pečene. Bolo zaznamenané podstatné zvýšenie C-reaktívneho proteínu a prokalcitonínu, zatiaľ čo hladiny imunoglobulínov (Ig) a komplementov boli normálne. Jej titer antinukleárnych protilátok bol len mierne zvýšený. Analýzu moču nebolo možné vykonať, pretože bola anurická. Kultivácia stolice odhalila iba normálnu flóru.
Klinický priebeh pacientky je znázornený na obr. 1. Diagnostikovali jej septický šok a DIC a okamžite začala antibiotickú liečbu meropenémom a klindamycínom, ako aj podávanie vazopresorov, trombomodulínu alfa a transfúziu trombocytov. Na tvári a prstoch sa jej však vyvinula purpura fulminans a vykazovala ďalšiu progresiu AKI. Renálna substitučná liečba (pôvodne kontinuálna hemodiafiltrácia nasledovaná intermitentnou hemodialýzou) sa teda vykonávala od 2. dňa hospitalizácie. O niekoľko dní neskôr,Capnocytophagasp. bola izolovaná z jej krvnej kultúry a antibiotiká boli zmenené na ampicilín/sulbaktám.
Jej celkový stav sa následne zlepšil a renálna substitučná liečba bola ukončená 12 dní po začatí; jej renálna dysfunkcia (sérový kreatinín, 1,1 mg/dl; odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie, 37,9 ml/min/1,73 m 2 ) a masívna proteinúria (2-3 gramov za deň) však pokračovali. Hoci sa schistocyty v krvnom nátere nezistili, pri rutinnom vyšetrení krvi boli opakovane pozorované hemolytické reakcie. Analýza moču ukázala len malú izomorfnú hematúriu (1-4 červené krvinky/vysokovýkonné pole), ale skrytá krv v moči bola pozitívna, čo naznačuje možnosť falošne pozitívneho výsledku.
Svetelná mikroskopická analýza rezov z renálnej biopsie vykonanej perkutánne asi 2 mesiace po nástupe ochorenia ukázala 15 glomerulov bez známok diabetickej nefropatie. Štyri glomeruly boli globálne sklerotické a jeden zo zostávajúcich glomerulov bol segmentálne sklerotický. Okrem toho bolo pozorované značné tubulointersticiálne poškodenie (obr. 2A) a ukladanie hemosiderínu bolo pozorované v niektorých tubulárnych epitelových bunkách (obr. 2B). Nesklerotické glomeruly nevykazovali proliferatívne zmeny alebo zhrubnutie stien glomerulárnych kapilár (obr. 2C). V peritubulárnych kapilárach nebola pozorovaná ani kapilaritída, ani tromby (obr. 2D). Imunofarbenie nepreukázalo žiadne ukladanie Ig alebo komplementu v glomeruloch a elektrónová mikroskopia neukázala žiadne elektrónovo husté depozity alebo známky TMA, ako je opuch glomerulárneho endotelu, rozšírenie subendotelového priestoru alebo dvojité obrysy glomerulárnej bazálnej membrány (obr. 2E). Naproti tomu fokálna depozícia IgM bola pozorovaná na tubulárnych epitelových bunkách (obr. 3A). Okrem toho sa zistilo, že arašidový lektín konjugovaný s FITC sa špecificky viaže na tubulárne epitelové bunky (obr. 3B, C), zatiaľ čo arašidový lektín konjugovaný s FITC sa neviaže na tubulárne epitelové bunky normálneho kontrolného obličkového tkaniva (obr. 3D).
Vzhľadom na vyššie uvedené zistenia bola stanovená patologická diagnóza akútneho tubulárneho poškodenia s expozíciou T-antigénu. Pacient bol potom konzervatívne liečený blokátorom receptora angiotenzínu II. Dva roky po biopsii obličky bola jej hladina kreatinínu v sére 1,32 mg/dl (odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie, 30,4 ml/min/1,73 m2) a rýchlosť vylučovania bielkovín bola 0,5 g/deň, pričom žiadne abnormality sedimentu pri vyšetrení moču.
Diskusia
U pacientov s infekciou Capnocytophaga sa často vyvinie AKI, ale súvisiaci mechanizmus a patológia neboli dobre preskúmané. Vyskytol sa predchádzajúci prípad AKI spôsobenýCapnocytophagabakteriémia, pri ktorej sa pozorovala me-anxiolýza, ako aj tubulárna nekróza (4). Tento prípad bol komplikovaný septickým šokom a DIC, ktoré mohli ovplyvniť renálnu patológiu; avšak podľa našich vedomostí ide o prvý prípad pacienta s tubulointersticiálnym poškodením sprevádzaným expozíciou T-antigénu na obličkovom tkanive.
U pacientov infikovaných baktériami produkujúcimi neuraminidázu sa môže vyvinúť TMA. V tomto prípade sa uvažuje, že T-antigén, ktorý je za normálnych podmienok skrytý kyselinou neuramínovou, je vystavený aktivite neuraminidázy. Vopred vytvorené IgM protilátky infikovaného hostiteľa sa potom naviažu na exponovaný T-antigén na povrchu červených krviniek, krvných doštičiek a endotelových buniek, čím sa spustí kaskáda udalostí vedúcich k TMA (5). Infekcia Streptococcus pneumoniae je dobre známou príčinou takejto TMA, ktorá je údajne často spojená so sepsou/bakteriémiou (6). Existuje však niekoľko patogénov, ktoré majú aktivitu neuraminidázy a zaujímavé je,Capnocytophagasp. je jedným z takýchto typov baktérií (7, 8).
S. pyogenes je ďalšia baktéria produkujúca neuraminidázu, ktorá môže spôsobiť TMA podobnými mechanizmami (9). Nedávno sme sa skutočne stretli so zaujímavým prípadom pacienta s infekciou S. pyogenes, u ktorého súbeh TMA s pozitívnym tubulárnym FITC-konjugovaným arašidovým lektínom a post-streptokoková akútna glomerulonefritída s pozitívnym glomerulárnym farbením plazmínového receptora spojeného s nefritídou, nefritogénnym bol pozorovaný streptokokový proteín a súvisiaca aktivita plazmínu (10) (rukopis sa pripravuje). TMA vyvolaná expozíciou T-antigénu sa teda môže vyskytovať spolu s inými formami poškodenia obličiek.
Ukázalo sa, že arašidový lektín má vysokú afinitu k T antigénu, takže expozícia T-antigénov môže byť hodnotená s použitím značeného arašidového lektínu ako sondy. Použitím biotínom značeného arašidového lektínu a FITC-konjugovaného streptavidínu ako sond Shimizu et al. preukázali expozíciu T-antigénu v glomerulách, ako aj tubuloch pacienta s hemolyticko-uremickým syndrómom spojeným so S. pyogenes (9). Na rozdiel od toho, použitím arašidového lektínu značeného FITC ako sondy, Alon et al. preukázali prítomnosť expozície T-antigénu iba v tubulárnom epiteli pacienta s hemolyticko-uremickým syndrómom spojeným so S. pneumoniae, podobne ako nálezy u súčasného pacienta (11). Náš pacient nevykazoval typické patologické nálezy TMA; pozorovalo sa však zvýšenie hladiny laktátdehydrogenázy spolu s opakovanými hemolytickými reakciami pri vyšetrení krvi a možný falošne pozitívny výsledok okultnej krvi v moči, ktoré všetky poukazovali na TMA. Okrem toho sa pozorovalo aj ukladanie hemosiderínu v tubulárnych epiteliálnych bunkách, čo je možný znak hemolýzy. Schistocyty sa v krvnom nátere pacienta nezistili, ale to môže byť spôsobené nízkou citlivosťou tohto testu. Je teda možné, že lézie TMA boli skutočne prítomné, ale neboli detegované perkutánnou ihlovou biopsiou. Je tiež možné, že načasovanie, v ktorom bola vykonaná renálna biopsia, ovplyvnilo renálnu histológiu, pretože biopsia súčasného pacienta nebola vykonaná vo včasnom klinickom priebehu.
Ďalšou dôležitou otázkou je možnosť liečby. Aj keď sme na začiatku diagnostikovali u pacienta septický šok a DIC, možnosť trombotickej trombocytopenickej purpury nebolo možné úplne vylúčiť. Keďže však bola sekundárna TMA vyvolaná infekciou pravdepodobnejšia, plazmaferézu sme nevykonali. Namiesto toho sme považovali transfúziu krvných doštičiek za nevyhnutnú, pretože pacient pri prijatí vykazoval závažnú trombocytopéniu (1, 3 × 104 / μl), zatiaľ čo sme museli vykonať invazívne postupy, ako je zavedenie centrálneho venózneho katétra. Pri liečbe pacientov sInfekcia kapnokyanofágom, môže byť priaznivejšie zvoliť na transfúziu umyté krvné produkty, pretože transfúzia krvných produktov obsahujúcich plazmu môže byť škodlivá z dôvodu prítomnosti darcovských IgM protilátok proti T-antigénu. V budúcnosti budú potrebné ďalšie štúdie takýchto prípadov na preskúmanie bezpečnejšej a efektívnejšej liečby.
Za zmienku stojí niekoľko obmedzení spojených s touto štúdiou. Nezískali sme kľúčové laboratórne údaje vo fáze akútneho ochorenia, ako je aktivita podobná dezintegrínu a metaloproteináze s motívom 13 trombospondínu typu 1 (ADAMTS13), hladina IgG spojená s krvnými doštičkami, hladina haptoglobínu a výsledky Coombsovho testu. Treba tiež zdôrazniť, že pre nedostatok týchto údajov sa nám nepodarilo stanoviť definitívnu diagnózu TMA. Tieto faktory sme však merali približne tri roky po nástupe ochorenia a nedošlo k poklesu aktivity ADAMTS13 a hladina IgG spojeného s krvnými doštičkami bola v referenčnom rozsahu. Zatiaľ čo Coombsov test bol pozitívny, pacient v tom čase nebol anemický. Coombsov test je často pozitívny u pacientov s TMA vyvolanou infekciou S. pneumoniae (9). Preto sme usúdili, že Coombsov test sa mohol stať pozitívnym v súvislosti s infekciou kapnocytofágom a Coombsov test pacienta je odvtedy neustále pozitívny. Je známe, že hemolýza sa vyskytuje v súvislosti s DIC a existuje možnosť, že naša pacientka mala TMA s DIC a jej poškodenie obličiek mohlo byť jednoducho spôsobené ATN vyvolanou sepsou.
Na záver sme sa stretli s pacientom, u ktorého sa vyvinula AKI v priebehuCapnocytophagainfekcia, pri ktorej biopsia obličiek ukázala tubulointersticiálne poškodenie sprevádzané expozíciou T-antigénu. Tento prípad naznačuje, že tubulointersticiálne poškodenie spôsobené produkciou neuraminidázy a výsledná expozícia T-antigénu je mechanizmomCapnocytophagainfekciou vyvolaný AKI.
Autori uvádzajú, že nemajú žiadny konflikt záujmov (COI).
Poďakovanie
Ďakujeme pani Sachiko Iwama za jej odbornú technickú pomoc pri histologických analýzach.
Referencie
1. Tani N, Nakamura K, Sumida K, Suzuki M, Imaoka K, Shimono N. Imunokompetentný prípadCapnocytophagacanimorsus infekcia komplikovaná sekundárnou trombotickou mikroangiopatiou a diseminovanou intravaskulárnou koaguláciou. Intern Med 58: 3479- 3482, 2019.
2. Mulder AH, Gerlag PG, Verhoef LH, van den Wall Bake AW. Hemolyticko-uremický syndróm pokapnocytofágacanimorsus (DF-2) septikémia. Clin Nephrol 55: 167-170, 2001.
3. Finn M, Dale B, Isles C. Pozor na psa! Syndróm podobný trombotickej trombocytopenickej purpure spojený so septikémiou Capnocytophaga canimorsus. Transplantácia nefrolových čísel 11: 1839-1840, 1996.
4. Tobe TJ, Franssen CF, Zijlstra JG, de Jong PE, Stegeman CA. Hemolyticko-uremický syndróm spôsobenýCapnocytophagabakteriémia canimorsus po uhryznutí psom. Am J Kidney Dis 33: e5, 1999.
5. von Vigier RO, Seibel K, Bianchetti MG. Pozitívny Coombsov test pri hemolyticko-uremickom syndróme spojenom s pneumokokmi. Prehľad literatúry. Nephron 82: 183-184, 1999.
6. Veesenmeyer AF, Edmonson MB. Trendy hospitalizácie v USA pre hemolyticko-uremický syndróm súvisiaci so Streptococcus pneumonia. Pediatr Infect Dis J 32: 731-735, 2013.
7. Moncla BJ, Braham P, Hillier SL. Aktivita sialidázy (neuraminidázy) medzi gramnegatívnymi anaeróbnymi a kapnofilnými baktériami. J Clin Microbiol 28: 422-425, 1990.
8. Mally M, Shin H, Paroz C, Landmann R, Cornelis GR.Capnocytophagacanimorsus: ľudský patogén živiaci sa povrchom epitelových buniek a fagocytov. PLoS Pathog 4: e1000164, 2008.
9. Shimizu M, Yokoyama T, Sakashita N, a kol. Expozícia antigénu Thomsen-Friedenreich ako príčina hemolyticko-uremického syndrómu spojeného so Streptococcus pyogenes. Clin Nephrol 78: 328-331, 2012.
10. Uchida T, Oda T. Glomerulárna depozícia plazmatického receptora spojeného s nefritídou (NAPlr) a súvisiacej aktivity plazmínu: Kľúčové diagnostické biomarkery glomerunefritídy súvisiacej s bakteriálnou infekciou. Int J Mol Sci 21: 2595, 2020.
11. Alon U, Adler SP, Chan JC. Hemolyticko-uremický syndróm spojený so Streptococcus pneumonia. Správa o prípade a prehľad literatúry. Am J Dis Child 138: 496-499, 1984.
