Výskum únavy pri zápalových črevných ochoreniach

Anjali Mone. Komal Lakhani. Arun Swaminath

A. Nocerino A. Nguyen A. MoneK. LakhaniA. Swaminath

M. Agrawal

ABSTRAKT

Únavaje zaťažujúci, multidimenzionálny a multifaktoriálny symptóm, ktorý je spojený so širokou škálou chronických ochorení, konkrétne sa vyskytuje u takmer 50 percent pacientov so zápalovým ochorením čriev (IBD). Hoci je bežný, vzhľadom na jeho subjektívnu povahu, lekári tento vysiľujúci symptóm často podceňujú a nedostatočne ho liečia. Existuje viacero etiológií, ktoré môžu prispieť k únave u pacientov s IBD, vrátane aktivity ochorenia, anémie, liekov, psychosomatických symptómov a zmien osi čreva a mozgu. Thezvládanie únavypri IBD môže byť náročné, pretože je často mnohostranné. V tomto prehľade sumarizujeme dostupné nástroje na diagnostiku a meranie únavy, diskutujeme o etiológiách a dávame odporúčania na ich zvládanie. Identifikujeme medzery vo vedomostiach o spracovaní a liečbe únavy a navrhujeme algoritmus, ktorý pomôže lekárom pri hodnotení a zvládaní únavy v tejto jedinečnej populácii. Budúci výskum je však potrebný na riešenie niekoľkých oblastí deficitu vedomostí a zlepšenie zvládania únavy pri IBD.

Kľúčové slová:anémia; Crohnova choroba; Aktivita choroby; únava; Zápalové ochorenie čriev; Ulcerózna kolitída

ÚVOD

Únavaimplikuje nedostatok energie alebo vyčerpanie neúmerné fyzickej námahe, s obmedzením denných aktivít a ktoré nie je zmiernené odpočinkom [1]. Únava je spojená s mnohými chronickými zápalovými stavmi, ako je zápalové ochorenie čriev (IBD), reumatoidná artritída a roztrúsená skleróza, a vedie k nepriaznivému vplyvu na kvalitu života (QoL). Hoci je únava v populácii IBD bežná, často nie je dostatočne rozpoznaná a neliečená, čo má škodlivý vplyv na kvalitu života pacientov. Poskytovatelia zdravotnej starostlivosti vyjadrili frustráciu pri riešení tejto sťažnosti z dôvodu vnímanej medzery vo vedomostiach, aby ju mohli efektívne riešiť [2]. Únava je u pacientov s IBD dvakrát častejšia ako u zdravých kontrol [3]. Vyskytuje sa až u 50 percent pacientov s IBD pri diagnóze a je častejšia pri Crohnovej chorobe (CD) (48 – 62 percent) ako pri ulceróznej kolitíde (UC) (42 – 47 percent) [4]. Viaceré štúdie ukázali, že únava je spojená so závažnosťou ochorenia [5, 6]. Jedna prierezová štúdia s jedným centrom ukázala, že únava má inverzný vzťah s klinickou a endoskopickou remisiou a že hlboká remisia má nižšiu mieru sťažností na únavu v porovnaní len s klinickou remisiou [7]. V ďalšej prierezovej štúdii s 247 pacientmi s IBD bol nedostatok energie najviac zaťažujúcim príznakom, viac ako gastrointestinálne ťažkosti, ako je hnačka [8].Únavasa vyskytuje u pacientov s IBD všetkých vekových skupín a oboch pohlaví, hoci niektoré štúdie naznačujú väčšiu záťaž u žien [9]. Súvisí to aj s nedostatočným vzdelaním nad rámec základnej školy, rozvrhom práce na čiastočný úväzok a ďalšími komorbidnými stavmi [10]. Rizikovými faktormi sú okrem IBD aj psychické ťažkosti, poruchy spánku a anémia [5, 6]. Ako sa očakávalo, únava je spojená so škodlivým vplyvom na kvalitu života a fungovanie bez ohľadu na aktivitu ochorenia [11–13]. V prospektívnej štúdii so 440 pacientmi bol pokles produktivity práce, tj prezentácia, pozorovaný u 62,9 percenta pacientov s IBD a 27,3 percenta kontrolnej skupiny (p=0 0,004). U pacientov s IBD boli tiež vyššie nepriame náklady na zdravotnú starostlivosť ako u kontrol (17 766 USD ročne oproti 9 179 USD ročne, p \ 0,03) [14]. Ďalšia štúdia potvrdila túto súvislosť medzi únavou a prezentáciou a celkovým zhoršením aktivity u pacientov s IBD, reumatoidnou artritídou a roztrúsenou sklerózou po kontrole sociodemografických faktorov, kognitívnych porúch a invalidity [15]. Tento prehľad sumarizuje súčasnú literatúru o únave pri IBD so zameraním na hlavné etiológie únavy pri IBD, konkrétne zápal, anémiu, nedostatok mikroživín, lieky, os črevo-mozog a psychické poruchy (tabuľka 1). Navrhujeme systematický prístup k hodnoteniu azvládanie únavyu pacientov s IBD. Tento článok je založený na predtým vykonaných štúdiách a neobsahuje žiadne štúdie s ľudskými účastníkmi alebo zvieratami, ktoré vykonal niektorý z autorov.

Tabuľka 1: Etiológie únavy

HODNOTENIE ÚNAVY

Kedyúnavaje zhubný symptóm, pacient to zvyčajne oznámi lekárovi. Môže sa však začať skoro a zostať nerozpoznaná. Hoci chýbajú údaje, dôležitým počiatočným krokom pri hodnotení by bolo rutinné skríningové vyšetrenie na únavu jednoduchou otázkou pacienta, či sa cíti alebo nedávno cítil unavený. Pre pacientov s IBD je k dispozícii niekoľko škál vyvinutých na hodnotenie únavy pri chronických ochoreniach, ako je zhrnuté na obr.1. Multidimenzionálny inventár únavy (MFI), 20-položkový dotazník, meria únavu v piatich dimenziách, menovite všeobecná, fyzická, motivačná, aktivita a duševná [16]. PFI-20 je obzvlášťužitočné, pretože sa môže použiť na posúdenie citlivosti na zmenu po terapeutických zásahoch. Táto stupnica, hoci sa často používa na meranie únavy pri IBD, nebola pri IBD potvrdená [2]. Podobne aj škála multidimenzionálneho hodnotenia únavy (MAF), vyvinutá na štúdium pacientov s reumatoidnou artritídou, obsahuje 16 položiek na meranie únavy v štyroch dimenziách, a to závažnosť, úzkosť, stupeň zasahovania do aktivít každodenného života a načasovanie únavy [17]. Funkčné hodnotenie terapie chronickej choroby – únava (FACIT-F) je 13-otázka podškála meracieho systému funkčného hodnotenia terapie chronických chorôb (FACIT), ktorá sa zameriava na celkovú únavu, ale nezohľadňuje fyzickú mentálne a aktivity ako PFI. FACIT-F je však validovaný na meranie únavy pri chronických ochoreniach vrátane IBD s dobrou vnútornou konzistenciou, reprodukovateľnosťou a citlivosťou [18]. V dotazníku Fatigue Questionnaire (FQ) sa pacienti hodnotia medzi {{0}} a 3; 0 a 3 označujúce lepšie ako zvyčajne a oveľa horšie ako zvyčajne, v uvedenom poradí, pre každú z 11 položiek týkajúcich sa fyzickej a duševnej únavy [19]. Škála sebahodnotenia pacienta IBD-Fatigue (IBD-F) hodnotí frekvenciu a závažnosť únavy, ako aj skúsenosti pacienta. Táto váha má dobrú spoľahlivosť [2] ako aj koreláciu so stupnicami MFI a MAF [20]. Neexistuje konsenzus, v ktorej škále je najlepšie použiť meranie únavy v populácii IBD [21]. Z uvedených škál je IBD-F jedinou škálou špecifickou pre pacientov s IBD. Štúdie ukázali, že IBD-F koreluje s nástrojmi MFI a MAF. Pacienti s IBD uprednostňujú používanie stupnice IBD-F [2]. Nedostatok jednotných mier pri únave vo výskume IBD obmedzuje našu schopnosť porovnávať a zovšeobecňovať. Okrem toho existujú otázky týkajúce sa únavy medzi meranými doménami hodnotenými nástrojmi na hodnotenie kvality života, ako je dotazník IBD (IBDQ) [22] a Štúdia lekárskych výsledkov 36-položka Short-Form Health Survey (SF-36) [23]. Tieto nástroje na výsledky hlásené pacientmi (PRO) boli súčasťou usmernenia FDA pre priemysel týkajúce sa odporúčaných meraní výsledkov v klinických štúdiách IBD od roku 2016 [24]. Podobne aj EuroQol-5D (EQ-5D) je 5-položkový nástroj na určenie kvality života a je overený na použitie pri IBD [25]. Otázky o únave však tvoria iba 1 z 32 otázok v IBDQ a 4 z 36 otázok v SF-36 [23]. Pretože štúdie uvádzajú celkové zlepšenie skóre alebo výsledkov zoznamov domén (tj vitality) a nie konkrétne únavy, je ťažké dospieť k záverom týkajúcim sa vyriešenia symptómov únavy na základe publikovaných údajov. Tieto nástroje sa používajú predovšetkým v klinických výskumných štúdiách na hodnotenie kvality života a nie sú bežné v bežnej klinickej praxi.

ObrValidované dotazníky na hodnotenie únavy pri IBD

ÚNAVA PRI IBD: ETIOLÓGIE A MANAŽMENT

Prozápalový stav

Je dobre známe, že únava sa vyskytuje pri chronických zápalových ochoreniach, ako je roztrúsená skleróza (MS) a systémový lupus erythematosus (SLE). Podobne sa vyskytuje aj u pacientov s rakovinou [26, 27]. Predpokladá sa, že únava je sprostredkovaná zápalovými cytokínmi [28] a aktivovaným Th1-imunitným systémom [29], predovšetkým prostredníctvom osi mozog-črevo. Os mozog-črevo je obojsmerná dráha medzi centrálnym a enterickým nervovým systémom, sprostredkovaná osou HPA. Prozápalové cytokíny v reakcii na environmentálny alebo klinický stres aktivujú os HPA prostredníctvom sekrécií faktora uvoľňujúceho kortikotropín (CRF) z hypotalamu. CRF potom stimuluje adrenokortikotropný hormón (ACTH) z hypofýzy, ktorý potom stimuluje uvoľňovanie kortizolu, stresového hormónu, z nadobličiek [30]. Kortizol má systémové účinky a môže ovplyvniť mozog, čo vedie k únave [30].

Viaceré štúdie ukázali, že únava je spojená s klinicky aktívnym IBD. V jednocentrovej prierezovej štúdii sa zistilo, že 48,7 percenta zo 187 pacientov s IBD trpelo únavou. Po úprave na vek a pohlavie bola únava nepriamo spojená s klinickou a endoskopickou, ale nie histologickou remisiou [7]. Vo väčšej štúdii o kohorte zápalového ochorenia čriev v juhovýchodnom Nórsku (IBSEN) zo 440 pacientov s IBD, ktorí mali toto ochorenie aspoň 20 roky a dokončili FQ, s klinicky aktívnym ochorením mali vyššie skóre únavy ako pacienti s neaktívnym ochorením (UC 17,1 oproti 12,4, p \ 0,001 a CD 17,5 oproti 13,3, p \ 0,001) [6]. V štúdii pacientov s IBD v klinickej remisii bol počet pamäťových T buniek a neutrofilov významne vyšší (p=0,005 a 0,033), zatiaľ čo počet monocytov bol nižší (p=0). 0,011) u osôb s únavou (n=55) v porovnaní s osobami bez únavy (n=29), merané pomocou stupnice únavy CIS. Okrem toho hladiny zápalových cytokínov, ako je tumor nekrotizujúci faktor alfa (TNFa), interferón-c (IFNc), interleukín-12 (IL-12) a IL-10, boli významne vyššie a IL-6 nižšie, čo naznačuje rozdiely v imunologickej aktivite medzi týmito dvoma skupinami [29]. Okrem toho dlhodobé údaje za 2 roky z kohorty Mani Toba IBD (n=312) odhalili, že únava bola silne spojená so zápalom [5]. V štúdii 67 detí s IBD mali deti s najnižším kvartilom skóre inzulínu podobný rastový faktor I (IGF-1) z kvartilu významne väčšiu únavu (p=0,02), ako aj vyššie hladiny IL-10, IL- 17A, IL-6 a IFNc [31], ktoré implikujú zápalové dráhy v patogenéze únavy. Tieto štúdie však neurčili endoskopickú alebo biochemickú remisiu, čo sťažuje presné určenie základnej zápalovej záťaže súvisiacej s IBD. V jednej štúdii (n=288), v ktorej sa únava hodnotila počas aktívneho ochorenia a počas hlbokej remisie, nemali pacienti v hlbokej remisii žiadny významný rozdiel v imunitných markeroch, tj kalprotektín, C-reaktívny proteín (CRP), IL -17A, IL-6, IL-1b, IL-10, IL- 8, TNFa, IL-13, IFN, IL{{ 59}} a IL-12 medzi tými, ktorí sú unavení a tými, ktorí nemajú únavu [9]. Pri pokojovom ochorení teda zápal nemusí mať významnú úlohu v patogenéze únavy. Avšak aktívne IBD so zvýšenými cytokínmi, ako sú TNFa a IFNc, ako aj zvýšeným fekálnym kalprotektínom, koreluje so závažnosťou únavy [5, 6, 9, 29, 32–34].

Zápal je spojený s väčším katabolickým stavom a zvýšeným výdajom pokojovej energie, čo by mohlo prispieť k únave. V štúdii so 75 dospelými pacientmi s CD mali pacienti s aktívnym ochorením vyšší pokojový energetický výdaj (REE) ako pacienti v remisii (28,8 ± 5,4 oproti 25,9 ± 4,3 kcal/kg, p \ 0,001) [35 ]. Okrem toho prozápalové cytokíny môžu viesť k anorexii a zníženiu kalorického príjmu [36], dysregulácii osi HPA [37] a podporovať symptómy úzkosti a depresie prostredníctvom osi čreva a mozgu u citlivých osôb [38], čo by mohlo vnímať ako únavu.

Zatiaľ čo väčšina štúdií uvádza súvislosť medzi zápalom a únavou, medzi publikovanými štúdiami existuje heterogenita. V štúdii Villoria et al. medzi 202 pacientmi s IBD v klinickej remisii nebola žiadna korelácia medzi hladinami CRP, IL-5, IL-8 a IL-12 a únavou skóre, hoci únava prevládala v 54 percentách kohorty. V tejto štúdii však nebol poskytnutý endoskopický zápal a kalprotektín. Priemerné CRP vo všetkých troch skupinách (žiadna, mierna a ťažká únava) bolo v norme a so širokou štandardnou odchýlkou ​​[39]. Druhá prospektívna štúdia s 544 pacientmi s IBD zistila, že únava bola spojená s úzkosťou, depresiou a poruchami spánku, ale nesúvisela s aktivitou ochorenia. Táto štúdia však definovala aktívne ochorenie pri CD ako skóre Harvey-Brad Shaw indexu vyššie ako 4 body. Tento bodovací systém je založený na faktoroch vrátane bolesti brucha, hmoty brucha a komplikácií, ako je artralgia. Neberie do úvahy objektívne merania aktívnych ochorení, ako je CRP, fekálny kalprotektín, endoskopické markery, zápalu [40].

Kontrola zápalu

Liečba IBD a kontrola zápalu sú konzistentne spojené so zlepšením únavy. V post hoc analýzach rôznych randomizovaných štúdií je liečba CD infliximabom, adalimumabom, certolizumabom alebo ustekinumabom v porovnaní s placebom spojená so zlepšením únavy, merané pomocou IBDQ, SF-36, EQ-5D a FACIT [41–44] a podobne u pacientov s UC po liečbe infliximabom, adalimumabom, golimumabom, vedolizumabom alebo tofacitinibom [45–49]. Zlepšenie únavy sa pozorovalo aj u pacientov s UC, ktorí boli liečení nebiologickými terapiami, ako sú imunomodulátory a 5-aminosalicyláty (ASA) [50]. Hojenie slizníc je spojené so zlepšením únavy [51]. Preto pacienti s pretrvávajúcimi symptómami únavy v klinickej remisii, ale nie endoskopickej remisii, môžu tiež profitovať z liečby titrovanej na tento cieľ. V poslednej dobe sa užívanie Cannabis sativa medzi pacientmi s IBD stalo rozšírenejším aj vďaka celoštátnej legalizácii alebo dekriminalizácii [52]. Existuje najmenej 70 známych kanabinoidov, ktoré sú aktívnymi zložkami rastliny a pôsobia na endokanabinoidný systém (ECS) [53]. ECS má úlohu v celom gastrointestinálnom trakte, reguluje príjem potravy, nauzeu a vracanie, sekréciu žalúdka, motilitu, zápal čriev a bunkovú proliferáciu [54]. Kanabis zlepšil symptómy súvisiace s IBD, ako je bolesť brucha, hnačka a anorexia [55, 56]. Jedna štúdia hodnotiaca kanabidiol v symptomatickej liečbe UC zistila, že častým vedľajším účinkom bola únava [57]. Žiadne štúdie nehodnotili účinok kanabisu alebo derivátov kanabisu na únavu u pacientov s IBD.

Anémia

Anémia sa vyskytuje až u 20 percent ambulantných pacientov a až u 68 percent hospitalizovaných pacientov s IBD [34, 58] a je dôležitou príčinou únavy. Anémia z nedostatku železa (IDA) je najčastejšou anémiou pri IBD a môže byť spôsobená chronickým gastrointestinálnym krvácaním a zníženým príjmom výživy [59]. Prebiehajúci zápal, slizničné vredy a sliznične krehké pseudopolypy môžu viesť k IDA. Nedostatok železa bez zjavnej anémie nebol spojený s únavou v skupine 280 pacientov z Manitoby [60]. Nedostatok vitamínu B12 a folátu môže byť tiež spojený so slabosťou a únavou [59]. Deficit folátov a následná makrocytická anémia sa môže vyskytnúť v súvislosti s užívaním metotrexátu (MTX) alebo malabsorpciou [61]. Nedostatok B12 a následná makrocytárna anémia sa môže vyskytnúť u pacientov s ileitídou, resekciou ilea [62] alebo bakteriálnym nadmerným rastom tenkého čreva (SIBO) [63]. Anémia chronického zápalu sa môže vyskytnúť u pacientov s prebiehajúcim zápalom a zhoršenou absorpciou a metabolizmom železa. Hemolýza sa môže vyskytnúť ako zriedkavá komplikácia IBD, ako aj v spojení s terapiami IBD, ako sú sulfasalazín a 5-aminosalicyláty [64, 65]. Okrem toho anémia ako súčasť supresie kostnej drene súvisí s užívaním azatioprínu (AZA) a 6-merkaptopurínu (6-MP), najmä u pacientov s deficitom tiopurín S-metyltransferázy (TPMT) alebo strednou úrovňou [66].

Manažment anémie

Rutinné meranie celkového počtu krviniek (CBC), feritínu a CRP sa odporúča každé 3 mesiace u pacientov s aktívnym ochorením a každých 6–12 mesiacov u pacientov v remisii. Meranie kyseliny listovej a vitamínu B12 sa odporúča každoročne alebo v kontexte makrocytózy podľa European Crohn's and Colitis Organization [67]. Odporúča sa tiež hodnotenie aktivity TPMT pred a rutinné meranie počtu buniek počas imunomodulačnej liečby [68]. Základné vyšetrenie anémie zahŕňa indexy červených krviniek, počet retikulocytov, sérový feritín, saturáciu transferínu a meranie CRP [67]. Ďalšie vyšetrenie sa vo všeobecnosti vykonáva po konzultácii s hematológom, ak existujú nejasnosti týkajúce sa etiológie anémie. Na zlepšenie výsledkov IBD sa odporúča včasná a agresívna liečba nedostatku železa parenterálnym alebo perorálnym železom. Prvý sa odporúča u pacientov s aktívnym IBD, aby sa maximalizovala systémová biologická dostupnosť a zabránilo sa riziku gastrointestinálnej toxicity pri perorálnom podávaní železa [69]. V štúdii s 543 pacientmi sa zistilo, že spomedzi rôznych dostupných parenterálnych prípravkov železa je najúčinnejšia a najbezpečnejšia železitá karboxymaltóza s mierou odpovede 79 percent a s mierou nežiaducich udalostí 12.0 percent , a jeden závažný nežiaduci účinok (pľúcna embólia) [70]. Perorálne železo je preferované u motivovaných pacientov s neaktívnym ochorením. Prístup „treat-to-target“ môže byť užitočný na dlhodobú liečbu nedostatku železa, čo znamená, že liečba železom by mala pokračovať s cieľom normalizácie vopred stanovených markerov, ako je feritín a saturácia železom [71]. Vitamín B12 a folát by sa mali dopĺňať, ak sú zásoby nižšie. Suplementácia folátom 1 mg/deň je odporúčaná dávka. Folát sa odporúča aj u pacientov užívajúcich metotrexát alebo sulfasalazín a bežnú zložku prenatálnych vitamínov, hoci dávka je nižšia pri 400 lg/deň [72, 73]. Odporúčaná dávka B12 pri nedostatku je viac ako 1000 lg denne perorálne [72]. Avšak optimálnou metódou na suplementáciu vitamínu B12 sú parenterálne injekcie u tých, ktorým bolo resekované viac ako 60 cm ilea alebo majú zápal ilea súvisiaci s CD, ktorý má za následok narušenie ileálnej absorpcie B12; Na profylaxiu sa odporúča B12 1000 lg IM mesačne [74].

Iné nedostatky mikroživín

Nedostatok makro- a mikronutrientov sa môže vyskytnúť u pacientov s IBD v dôsledku niekoľkých faktorov vrátane malabsorpcie, hnačky, vlastných diétnych obmedzení alebo katabolického stavu a môže viesť k únave [75]. Reštriktívne diéty prinášajú riziko nutričných deficitov [76], napr. bezlepkové potraviny môžu mať nedostatok vápnika, železa, niacínu a tiamínu, pokiaľ nie sú obohatené [77]. Pacienti s IBD majú neadekvátny príjem vápnika, folátu a potravín obsahujúcich železo [78]. Deficity vitamínu B6, vitamínu B12, folátu, feritínu a zinku sú všetky spojené so zvýšenou aktivitou ochorenia, zatiaľ čo nedostatky vitamínu D sa našli u pacientov s aktívnou chorobou aj u pacientov v klinickej remisii [32, 78]. Ukázalo sa však, že nedostatok vitamínu D nemá žiadnu významnú súvislosť s IBD u pacientov s únavou [79]. Testovanie a nahradenie nedostatočnej živiny a zabezpečenie nutrične plnohodnotnej stravy, zvyčajne v spolupráci so skúseným dietológom, by mohlo zlepšiť symptómy, hoci údaje sú obmedzené [32].

Súbežné lieky

Menej často môže byť únava priamym nežiaducim účinkom súvisiacim s liečbou, napr. v dôsledku AZA, 6-MP alebo MTX, a nie ako sekundárny mechanizmus útlmu kostnej drene [32]. V sérii prípadov piatich pacientov s IBD bolo prerušenie {{3}MP spojené so zlepšením únavy [80]. Okrem toho vedolizumab a infliximab zahŕňajú únavu ako potenciálny vedľajší účinok, ktorý sa vyskytuje u 6 percent a 9 percent pacientov. Zatiaľ čo steroidy rýchlo kontrolujú zápal a sú spojené so zvýšením energie a dokonca aj nespavosťou, dlhodobé užívanie môže spôsobiť myopatiu a únavu. Naopak, adrenálna insuficiencia, ktorá sa prejavuje silnou únavou, sa môže vyskytnúť pri rýchlom znižovaní hladiny steroidov [81] a vyžaduje potvrdenie skorým ranným meraním kortizolu a ACTH. Minderhoud a kol. v skupine 80 dobre popísaných pacientov s IBD nezistili žiadny vzťah únavy ku klinicky zistiteľnej adrenálnej insuficiencii [82]. Na objasnenie toho, či v tejto populácii existuje korelácia medzi únavou a nedostatočnosťou nadobličiek, si bude vyžadovať štúdie s vyšším výkonom, čo naznačuje, že tento spôsob skúmania by sa mal obmedziť na osoby s vysokou dávkou a predĺženou expozíciou steroidom. Iné lieky, ako sú antidepresíva a narkotiká, častejšie predpisované pacientom s IBD ako všeobecná populácia, môžu byť spojené s letargiou a somnolenciou [83]. V skutočnosti bolo užívanie narkotík spojené s výrazne vyššou únavou u pacientov s IBD [84]. Užívanie kanabisu, najmä u mladých pacientov s IBD, je spojené s depresívnymi symptómami [85], ako aj s motivačným syndrómom, ktorý možno interpretovať ako únavu.

Zmierenie liekov

Zmenený črevný mikrobióm a jeho vplyv na os čreva a mozgu

IBD je spojená s dysbiózou a znížením diverzity črevného mikrobiómu v porovnaní so zdravými kontrolami. U pacientov s IBD je medzi mnohými ďalšími zmenami v diverzite a/b funkčne znížené zloženie bakteroidov a Faecalibacterium prausnitzii a zvýšený výskyt enteroagregatívnej Escherichia coli (EAEC). Zvýšená črevná permeabilita spôsobená zápalom umožňuje obsahu, ako sú baktérie a bakteriálne metabolity, prechádzať cez epitelové bariéry do systémového obehu [86]. Tieto môžu pôsobiť na stimuláciu imunitného systému hostiteľa, čo vedie k systémovému zápalu. Zápalové cytokíny zvyšujú priepustnosť osi krv – mozog, čo môže hrať úlohu pri zvýšenom vnímaní príznakov únavy. Dôkazy na podporu tejto hypotézy pochádzajú zo štúdií vykonaných na pacientoch s chronickým únavovým syndrómom (CFS). Pacienti s CFS majú zníženú bakteriálnu diverzitu stolice, podobne ako pacienti s IBD [87]. Nedávno Borren a kol. koreloval so zníženým výskytom Faecalibacterium spp. pacientom s IBD s vysokou únavou a predpokladali, že to ovplyvňuje obojsmerný tok signálov medzi črevom a centrálnym nervovým systémom, čo vedie k únave [87]. Je zaujímavé, že nedávny systematický prehľad ukázal, že existujú konzistentné zmeny v mikrobióme pacientov, ktorí reagovali na biologické látky vrátane infliximabu, adalimumabu, vedolizumabu a ustekinumabu. Došlo k poklesu abundancie Escherichia a Enterococcus spp. a nárast rodov druhov produkujúcich mastné kyseliny s krátkym reťazcom [88]. Naše súčasné stratégie mikrobiálnej manipulácie zahŕňajú antimikrobiálne látky, fekálnu bakterioterapiu a probiotiká. Antimikrobiálne látky majú otázky týkajúce sa ich bezpečnosti, špecifickosti a trvanlivosti [89]. Systematický prehľad randomizovaných kontrolných štúdií probiotík našiel podporu iba pre jednu formuláciu (VSL#3) v úzkej indikácii prevencie relapsu UC. Pôvodne študovaná formulácia však už neexistuje pod týmto obchodným názvom, ale bola premenovaná na Visibiome [90]. V tomto bode existujú mikrobiálne zmeny spojené s aktivitou choroby a únavou, ale v súčasnosti neexistuje žiadna úzko cielená stratégia na manipuláciu mikrobiómu na zvládnutie únavy.

Porucha spánku a únava

Poruchy spánku sa považujú za príčinu zhoršenia symptómov vrátane bolesti a únavy pri chronických zápalových ochoreniach. Nekvalitný spánok sa stal predmetom záujmu výskumu, pretože sa predpokladá, že ide o environmentálny faktor, ktorý je úzko spojený so zhoršovaním symptómov IBD, konkrétne s únavou [91, 92]. Ukázalo sa, že významná únava silne koreluje so zlou kvalitou spánku a ospalosťou počas dňa [93]. Populačné štúdie kvality spánku odhadujú, že 32 percent dospelých hlási zlý spánok. Nedostatok spánku je u pacientov s IBD ešte častejším problémom s mnohými autormi vrátane Graffa et al. čo naznačuje, že miera problematického spánku u jedincov s aktívnym aj neaktívnym IBD je vyššia ako 50 percent [5, 32, 84, 93–96].

Pacienti s IBD hlásia nedostatočný spánok

Prieskumné štúdie potvrdzujú prítomnosť obáv zo spánku u pacientov s IBD. Väčšina týchto štúdií využívala overené dotazníky na hodnotenie subjektívnej kvality spánku vrátane Pittsburghského indexu kvality spánku (PQSI), informačného systému merania výsledkov hlásených pacientmi (PROMIS), modifikovanej škály vplyvu únavy (MFIS) alebo Epworthovej škály ospalosti ( ESS). Údaje z týchto štúdií boli konzistentné a pacienti s IBD, bez ohľadu na to, či bola choroba pokojná alebo aktívna, hlásili horší spánok ako zdravá kontrola [5, 91, 97–104]. Subjektívne hodnotenia spánku naznačujú, že medzi IBD a spánkom existuje silná súvislosť. Pacienti s IBD hlásia horší spánok ako zdravé kontroly a subjekty s aktívnym IBD hlásia horší spánok ako osoby v remisii. Okrem toho majú pacienti s IBD horšie skóre kvality života. V prípadovej kontrolnej štúdii Ranjbaran et al. zistili, že subjekty s IBD identifikovali predĺženú latenciu spánku, zvýšenú fragmentáciu, používanie pomôcok na spanie a zníženú energiu ako faktory spojené s celkovo horším spánkom [91]. Ďalšia prospektívna kohortová štúdia potvrdila vyššie využitie liekov na spanie u pacientov s IBD [100]. Faktory obmedzujúce regeneračný spánok identifikované subjektmi štúdie v týchto prieskumoch zahŕňajú bolesť z prebiehajúceho aktívneho ochorenia a nočné symptómy. Ďalšie faktory spojené so zlým spánkom u pacientov s IBD zahŕňajú užívanie steroidov, narkotík, anti-TNF terapiu, fajčenie, ženské pohlavie a depresiu [102, 105, 106]. Pacienti s IBD sú náchylní na narastajúcu epidémiu obezity a sú tiež vystavení riziku obštrukčného spánkového apnoe (OSA) [107]. Je zaujímavé, že polysomnografická štúdia Keefera a kol. zistili, že 13 percent pacientov s IBD malo OSA [108]. Prevalencia OSA sa odhaduje na približne 20 percent v celkovej populácii [109].

Polysomnografické štúdie

V súčasnosti existujú obmedzené údaje o spánku u pacientov s IBD prostredníctvom objektívnych parametrov. V literatúre sú dve štúdie využívajúce polysomnografiu a dve štúdie využívajúce aktigrafiu zápästia. Aktigrafia zahŕňa zber údajov zo senzora, ktorý sa nosí na nedominantnom zápästí počas spánku. Počítačové algoritmy pomáhajú analyzovať charakteristiky spánku [110]. Hoci polysomnografia zostáva zlatým štandardom pre štúdie spánku, aktigrafia zápästia má určité výhody, pretože ju možno vykonať v domácom prostredí pacienta, je nákladovo efektívna, neinvazívna a menej zaťažujúca, takže údaje možno zbierať počas dlhšieho časového obdobia [110] ]. Keefer a kolegovia boli prví, ktorí vykonali malú prospektívnu štúdiu využívajúcu subjektívne (PSQI) aj objektívne (PSG) merania porúch spánku u zdravých dospelých kontrol, pacientov s IBS a pacientov s IBD [108]. Pri porovnaní PSQI s PSG, samohlásené hodiny spánku významne korelovali s celkovým časom spánku PSG. Subjekty s IBD mali horšiu kvalitu spánku podľa prieskumu PQSI, ako aj polysomnografie v porovnaní so zdravými kontrolami. Je však zaujímavé, že pacienti s IBD nezdá sa, že by skórovali odlišne od pacientov s IBS v objektívnych alebo subjektívnych parametroch spánku. Je zaujímavé, že všetci títo pacienti mali pokojnú chorobu, čo naznačuje, že za horší spánok môže byť zodpovedný nejaký iný faktor.

Bar-Gil Shitrit a kol. tiež zistili podobné rozdiely medzi pacientmi s IBD s neaktívnym ochorením a zdravými kontrolami v polysomnografickej štúdii [111]. Vykonali nočnú polysomnografiu u 36 pacientov s neaktívnym IBD a 27 zdravých kontrol. Výsledky ukázali nižšie percento spánku s rýchlym pohybom očí (REM) u subjektov s IBD v porovnaní so zdravými kontrolami a viac udalostí desaturácie kyslíkom, ktoré nesúvisia s OSA. Nedávno sa uskutočnila malá štúdia, ktorá používala Fitbit Charge HR, komerčne dostupný monitor spánku [106]. Zistilo sa, že údaje zo štúdií aktigrafie zápästia u pacientov s IBD a polysomnografických štúdií u pacientov s IBD majú dlhšiu spánkovú latenciu a nižšiu efektivitu spánku [97]. Okrem toho pacienti s IBD mali väčší počet nočných prebudení [95]. V štúdii s použitím Fitbit charge HR Sofia a spol. zistili, že fragmentácia spánku bola spojená so zvýšenými šancami na klinicky aktívne ochorenie [104].

Veda za IBD a poruchami spánku

Spánok a zložitý vzťah medzi spánkom a IBD sú pálčivou oblasťou záujmu výskumu, pretože sa v súčasnosti považujú za dôležitý environmentálny faktor, ktorý môže prispieť k vzplanutiu chorôb. Existujú dobré dôkazy o súvislosti medzi nedostatkom spánku a aktiváciou imunitného systému a schopnosťou vyvolať imunitnú odpoveď [112]. V metaanalýze experimentálnych štúdií deprivácie spánku boli poruchy spánku spojené so zvýšením CRP a IL-6 [113]. Najväčšie štúdie, ktoré ukazujú vzťah medzi zmeneným spánkovým režimom a zápalovými poruchami, sú u pracovníkov na zmeny. V jednej štúdii mali elektrikári (OR 1,7) a pracovníci potravinárskeho a nápojového priemyslu (OR 1,6) štatisticky významný zvýšený sklon k rozvoju UC a CD, o čom sa predpokladalo, že súvisí s nepravidelným časom a prerušovaným spánkom [114]. Pacienti s IBD so zlým spánkom majú zvýšenú mieru relapsu ochorenia a nižšie skóre kvality spánku predpovedá subklinický histologický zápal a relaps ochorenia po 6 mesiacoch [101]. V inej štúdii mali pacienti s CD v remisii dvojnásobne zvýšené riziko recidívy ochorenia po 6 mesiacoch; toto sa však nepozorovalo u pacientov s UC [102]. Anan Radhakrishnan a kol. tiež zistili vyšší výskyt UC u jedincov s menej ako 6 hodinami spánku alebo viac ako 9 hodinami spánku [105]. Existujú základné vedecké údaje, ktoré podporujú pozorovaný vzťah medzi nedostatkom spánku a zvýšenými zápalovými stavmi. V experimentálnych modeloch hlodavcov s kolitídou a spánkovou depriváciou zhoršila spánková deprivácia stupeň kolitídy vyvolanej dextránsulfátom (DSS) u zvierat [92]. Okrem toho sa na zvieracích a ľudských modeloch pozorovalo zvýšenie spánkových prozápalových markerov (IL-6, TNFa a CRP) v reakcii na spánkovú depriváciu [113, 115–118]. Je zaujímavé, že podávanie IL-6 a TNFa zvieratám viedlo k potlačeniu REM [119]. U ľudí podávanie endotoxínov zvýšilo hladiny TNFa, IL-6 a non-REM spánok a bdelosť [120].

Toto je náš produkt proti únave! Pre viac informácií kliknite na obrázok!

Liečba porúch spánku

Zlá kvalita spánku a následná únava v populácii IBD majú dôsledky pre lekárov. Spánková deprivácia je modifikovateľný rizikový faktor, a preto musíme do starostlivosti o našich pacientov s IBD začleniť hodnotenie spánku rutinnejšie. Tu popisujeme stratégiu založenú na údajoch na riešenie tohto problému u našich pacientov. Prostredníctvom indukcie remisie môžu gastroenterológovia výrazne zlepšiť kvalitu spánku. Vzhľadom na vplyv zápalu na spánok je intuitívne, že znížením aktivity ochorenia možno dosiahnuť výrazné zlepšenie spánku. Pacienti liečení vedolizumabom a anti-TNF liekmi preukázali významné zlepšenie skóre prieskumu spánku so zníženou nočnou hnačkou a menšou bolesťou brucha [121]. Pre lekárov je tiež dôležité identifikovať iatrogénne rizikové faktory pre poruchy spánku a upraviť liečebné režimy. Medzi účinné intervencie patrí ukončenie užívania steroidov a narkotík. Okrem toho, vzhľadom na súvislosť medzi kvalitou spánku a psychiatrickými komorbiditami, existuje potreba skríningu týchto stavov a odoslania liečby [91].

Keď je kvalita spánku dôležitá, kognitívno-behaviorálna terapia (CBT) spánku sa ukázala ako účinná ako intervencia prvej línie a môže mať dôležitú úlohu v starostlivosti o pacientov s IBD [98]. Dôležitá je aj edukácia o vhodnej spánkovej hygiene [122]. Kanabis nedávno vyvolal veľký záujem ako možnosť kontroly symptómov IBD. Okrem toho mnoho pacientov s IBD používa kanabis ako doplnkovú terapiu na kontrolu symptómov [52]. Pacienti s IBD hlásia zlepšenie spánku pri užívaní kanabisu, hoci tento záver je založený na niekoľkých malých štúdiách. V štúdii mladých dospelých s IBD boli skóre aktivity chorôb u užívateľov kanabisu podobné ako u neužívateľov; pacienti s IBD však zaznamenali pozitívny vplyv na kvalitu spánku [123]. V ďalšej placebom kontrolovanej štúdii užívatelia kanabisu IBD zaznamenali významné zlepšenie spánku [56]. Melatonín, prirodzený hormón uvoľňovaný epifýzou v reakcii na tmu, ukazuje určitý prísľub. Zvieracie modely vykazujú určité zníženie zápalových markerov [124]. Potkany, ktoré mali indukovanú kolitídu, boli následne liečené melatonínom, vykazovali zlepšenie kolitídy [125, 126]. Vzhľadom na obmedzené údaje zo štúdií na ľuďoch to však našim pacientom bežne neodporúčame.

ZÁVER

Stručne povedané, únava je bežným a nedostatočne rozpoznaným symptómom u pacientov s IBD, ktorý negatívne ovplyvňuje kvalitu života a môže byť klinicky náročnou sťažnosťou, ktorú treba plne riešiť. Zhrnuli sme údaje, aby sme ukázali jasnú koreláciu medzi únavou a aktivitou choroby a že prvým krokom v manažmente tejto sťažnosti je použitie lekárskej terapie na dosiahnutie hlbokej remisie. Okrem toho je zrejmé, že aj v populácii s dobre kontrolovanou aktivitou ochorenia zostáva únava častou sťažnosťou. Poskytli sme algoritmický prístup založený na klinických skúsenostiach (obr. 2) z jedného terciárneho referenčného centra na systematické spracovanie únavy a liečbu pacientov s IBD. Existuje mnoho rôznych hodnotiacich nástrojov na meranie únavy, ale väčšina škál bola vyvinutá u pacientov bez IBD. Definícia únavy sa na niektorých z týchto škál líši, niektoré ju označujú ako „nízka vitalita“, „nízkoenergetická“, a preto nie je jasné, či všetky tieto štúdie merajú rovnaký koncový bod. Pri absencii vysvetlenia napriek vyčerpávajúcemu vyhodnoteniu medzi pacientmi v hlbokej remisii sa domnievame, že únavu možno považovať za extra-intestinálny prejav IBD. V súčasnosti môže metodika podávania správ o výsledkoch hlásených pacientom (PRO) zakryť pretrvávanie únavy napriek celkovému zlepšeniu skóre pri špecifickej liečbe. Na štúdium vplyvu uvedených intervencií bude potrebná skupina pacientov s IBD v hlbokej remisii a so sťažnosťami na únavu, aby bolo možné poskytnúť dôslednú stratégiu na zvládanie únavy u pacientov s IBD.

LITERATÚRA

7. Lakhani KAM, Bhardwaj R, Swaminath A. Únava je nepriamo spojená s endoskopickou, ale nie histologickou remisiou u pacientov s IBD. Výročné vedecké stretnutie ACG a postgraduálny kurz. PO511. 27. októbra 2019.

8. Farrell D, McCarthy G, Savage E. Samostatne hlásené zaťaženie symptómov u jedincov so zápalovým ochorením čriev. J Crohnova kolitída. 2016;10(3):315–22.

9.Jonefjall B, Simren M, Lasson A, Ohman L, Strid H. Psychická tieseň, nedostatok železa, aktívne ochorenie a ženské pohlavie sú nezávislé rizikové faktory únavy u pacientov s ulceróznou kolitídou. United Eur Gastroenterol J. 2018;6(1):148–58.10. Bager P, Vestergaard C, Juul T, Dahlerup JF. Normatívne údaje založené na populácii pre stupnicu únavy zápalového ochorenia čriev - IBD-F. Scand J Gastroenterol. 2018;53(10–11):1274–9.

11.Jelsness-Jørgensen LP, Bernklev T, Henriksen M, Torp R, Moum BA. Chronická únava je spojená so zhoršenou kvalitou života súvisiacou so zdravím pri zápalovom ochorení čriev. Aliment Pharmacol Ther. 2011;33(1):106–14.

12.Romberg-Camps MJ, Bol Y, Dagnelie PC a kol. Únava a kvalita života súvisiaca so zdravím pri zápalovom ochorení čriev: výsledky z populačnej štúdie v Holandsku: kohorta IBD-South Limburg. Inflflamm Bowel Dis. 2010;16(12):2137–47.

13. Cohen BL, Zoe¨ga H, Shah SA, a kol. Únava je vo veľkej miere spojená so zlou kvalitou života súvisiacou so zdravím, invaliditou a depresiou u novodiagnostikovaných pacientov so zápalovým ochorením čriev, nezávisle od aktivity ochorenia. Aliment Pharmacol Ther. 2014;39(8):811–22.

14. Zand A, van Deen WK, Inserra EK, a kol. Súčasnosť pri zápalových ochoreniach čriev: skrytý problém s významným ekonomickým dosahom. Inflflamm Bowel Dis. 2015;21(7):1623–30.

15.Enns MW, Bernstein CN, Kroeker K, a kol. Spojenie únavy, bolesti, depresie a úzkosti s poruchou práce a aktivity pri imunitne sprostredkovaných zápalových ochoreniach. PLoS One. 2018;13(6):e0198975.

16. Smets EM, Garssen B, Bonke B, De Haes JC. Psychometrické vlastnosti viacrozmerného inventára únavy (MFI) nástroja na hodnotenie únavy. J Psychosom Res. 1995;39(3):315–25.

17.Belza BL, Henke CJ, Yelin EH, Epstein WV, Gilliss CL. Koreluje únavu u starších dospelých s reumatoidnou artritídou. Nurs Res. 1993;42(2):93–9.

18.Tinsley A, Macklin EA, Korzenik JR, Sands BE. Validácia funkčného hodnotenia únavy pri liečbe chronických chorôb (FACIT-F) u pacientov so zápalovým ochorením čriev. Aliment Pharmacol Ther. 2011;34(11–12):1328–36.

19.Chalder T, Berelowitz G, Pawlikowska T, a kol. Vývoj stupnice únavy. J Psychosom Res. 1993;37(2):147–53.

20.Norton C, Czuber-Dochan W, Bassett P a kol. Hodnotenie únavy pri zápalovom ochorení čriev: porovnanie troch únavových škál. Aliment Pharmacol Ther. 2015;42(2):203–11.

21.van Langenberg DR, Gibson PR. Systematický prehľad: únava pri zápalovom ochorení čriev. Aliment Pharmacol Ther. 2010;32(2):131–43.

22. Irvine EJ, Feagan B, Rochon J a kol. Kvalita života: platné a spoľahlivé meradlo terapeutickej účinnosti pri liečbe zápalového ochorenia čriev. Canadian Crohn's Relapse Prevention Trial Study Group. Gastroenterológia. 1994;106(2):287–96.

23. Ware J, Kosinski M, Bjorner J, Turner-Bowker D, Gandek B, Maruish M. Development. Používateľská príručka pre prieskum zdravia SF-36v2. Lincoln (RI): QualityMetric Incorporated; 2007.

24.Americké ministerstvo zdravotníctva a sociálnych služieb Centrum pre správu potravín a liečiv pre hodnotenie a výskum liekov (CDER). Ulcerózna kolitída: usmernenie ku koncovým bodom klinickej štúdie pre priemysel. 2016Aug.https://www.fda.gov/regulatoryinformation/searchfda-guidance-documents/ulcerative-colitis-clinical trial-endpoints-guidance-industry. Prístupné 12. augusta 2019.

25. Konig HH, Ulshofer A, Gregor M, a kol. Validácia dotazníka EuroQol u pacientov so zápalovým ochorením čriev. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2002;14(11):1205–15.

26. Papanicolaou DA, Amsterdam JD, Levine S, a kol. Neuroendokrinné aspekty syndrómu chronickej únavy. NeuroImmunomodulácia. 2004;11(2):65–74.

27.Bower JE, Ganz PA, Aziz N, Fahey JL. Únava a prozápalová cytokínová aktivita u pacientov, ktorí prežili rakovinu prsníka. Psychosom Med. 2002;64(4):604–11.

28. Patarca R. Cytokíny a chronický únavový syndróm. Ann NY Acad Sci. 2001;933:185–200.

29. Vogelaar L, de Haar C, Aerts BR a kol. Únava u pacientov so zápalovým ochorením čriev je spojená s výraznými rozdielmi v imunitných parametroch. Clin Exp Gastroenterol. 2017;10:83–90.

30. Carabotti M, Scirocco A, Maselli MA, Severi C. Os črevo-mozog: interakcie medzi enterickou mikrobiotou, centrálnym a enterickým nervovým systémom. Ann Gastroenterol. 2015;28(2):203–9.

80.Lee TW, Iser JH, Sparrow MP, Newnham ED, Headon BJ, Gibson PR. Tiopuríny, predtým nepoznaná príčina únavy u pacientov so zápalovým ochorením čriev. J Crohnova kolitída. 2009;3(3):196–9.

81. Ibrahim A, Dahlqvist P, Olsson T a kol. Klinický priebeh po liečbe glukokortikoidmi u pacientov so zápalovým ochorením čriev je spojený so supresiou osi hypotalamus-hypofýza-nadobličky: retrospektívna observačná štúdia. Therap Adv Gastroenterol. 2017;10(11):829–36.

82. Minderhoud IM, Oldenburg B, van Dam PS, van Berge Henegouwen GP. Vysoká prevalencia únavy pri kľudovom zápalovom ochorení čriev nesúvisí s adrenokortikálnou insuficienciou. Am J Gastroenterol. 2003;98(5):1088–93.

83.Docherty MJ, Jones RCW, Wallace MS. Zvládnutie bolesti pri zápalovom ochorení čriev. Gastroenterol Hepatol. 2011;7(9):592–601.

84.Hashash JG, Ramos-Rivers C, Youk A, a kol. Kvalita spánku a koexistujúca psychopatológia majú významný vplyv na únavovú záťaž u pacientov so zápalovým ochorením čriev. J Clin Gastroenterol. 2018;52(5):423–30.

85.Leadbeater BJ, Ames ME, Linden-Carmichael AN. Účinky frekvencie a porúch užívania kanabisu v závislosti od veku na symptómy psychózy, depresie a úzkosti u dospievajúcich a dospelých. Závislosť. 2019;114(2):278–93.

86.Clapp M, Aurora N, Herrera L, Bhatia M, Wilen E, Wakefield S. Vplyv črevnej mikrobioty na duševné zdravie: os črevo-mozog. Clin Pract. 2017;7(4):987.

87. Borren NZ, van der Woude CJ, Ananthakrishnan AN. Únava pri IBD: epidemiológia, patofyziológia a manažment. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019;16(4):247–59.

88. Estevinho MM, Rocha C, Correia L, a kol. Vlastnosti fekálnych a hrubých mikrobiómov sa spájajú s odpoveďami na biologické terapie zápalových ochorení čriev: systematický prehľad. Clin Gastroen terol Hepatol. 2019. https://doi.org/10.1016/j.cgh. 2019.08.063.

89.Longman RS, Swaminath A. Mikrobiálna manipulácia ako primárna liečba Crohnovej choroby. World J Gastroenterol. 2013;19(10):1513–6.

90. Spoločenstvo P&T. ExeGi vyhráva súdne rozhodnutie proti VSL#3 *, trvalý príkaz blokuje falošnú reklamu lekárom, spotrebiteľom. júna 2019

91.Ranjbaran Z, Keefer L, Stepanski E, Farhadi A, Keshavarzian A. Význam abnormalít spánku pre chronické zápalové stavy. Inflflamm Res. 2007;56(2):51–7.

92. Tang Y, Preuss F, Turek FW, Jakate S, Keshavarzian A. Deprivácia spánku zhoršuje zápal a oneskoruje zotavenie v myšom modeli kolitídy. Sleep Med. 2009;10(6):597–603.

93.Graff LA, Vincent N, Walker JR a kol. Populačná štúdia o únave a ťažkostiach so spánkom pri zápalovom ochorení čriev. Inflflamm Bowel Dis. 2011;17(9):1882–9.

94. Chrobak AA, Nowakowski J, Zwolinska-Wcislo M, et al. Asociácie medzi chronotypom, poruchami spánku a sezónnosťou s únavou a symptómami zápalového ochorenia čriev. Chronobiol Int. 2018;35(8):1142–52.

95. van Langenberg DR, Papandony MC, Gibson PR. Spánok a fyzická aktivita meraná akcelerometriou pri Crohnovej chorobe. Potrava Phar macol Ther. 2015;41(10):991–1004.

96.Swanson GR, Burgess HJ, Keshavarzian A. Poruchy spánku a zápalové ochorenie čriev: potenciálny spúšťač pre vzplanutie choroby? Exp Rev Clin Immunol. 2011;7(1):29–36.

97.Burgess HJ, Swanson GR, Keshavarzian A. Endogénne profily melatonínu pri asymptomatickom zápalovom ochorení čriev. Scand J Gastroenterol. 2010;45(6):759–61.

98. Graff LA, Walker JR, Russell AS, Bissonnette R, Bernstein CN. Únava a kvalita spánku u pacientov s imunitne sprostredkovaným zápalovým ochorením. J Rheumatol Supp. 2011;88:36–42.

99. Zimmerman J. Extraintestinálne symptómy pri syndróme dráždivého čreva a zápalových črevných ochoreniach: povaha, závažnosť a vzťah k gastrointestinálnym symptómom. Dig Dis Sci. 2003;48(4): 743–9.

100.Gingold-Belfer R, Peled N, Levy S, a kol. Zhoršená kvalita spánku pri Crohnovej chorobe závisí od aktivity ochorenia. Dig Dis Sci. 2014;59(1):146–51.

101. Ali T, Madhoun MF, Orr WC, Rubin DT. Hodnotenie vzťahu medzi kvalitou spánku a aktivitou ochorenia u pacientov so zápalovým ochorením čriev. Inflflamm Bowel Dis. 2013;19(11):2440–3.

102.Ananthakrishnan AN, Long MD, Martin CF, Sandler RS, Kappelman MD. Poruchy spánku a riziko aktívneho ochorenia u pacientov s Crohnovou chorobou a ulceróznou kolitídou. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013;11(8):965–71.

103.Wilson RG, Stevens BW, Guo AY a kol. Vysoký C-re aktívny proteín je spojený so zlou kvalitou spánku nezávisle od nočných symptómov u pacientov so zápalovým ochorením čriev. Dig Dis Sci.2015;60(7):2136–43.