Fukoxantín inhibuje zápalovú reakciu spôsobenú žiarením

Kontakt: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com

Časť Ⅱ: Fucoxantín mení dráhu apelínu{0}/APJ v určitých orgánoch ožiarených myší

Nermeen M. El Bakary, Noura Magdy Thabet a kol.

DISKUSIA

Ťažiskom súčasnej štúdie boloFukoxantín(FX), vďaka svojim bioaktívnym vlastnostiam; skúmali sme jeho pôsobenie proti zmenám v dráhe apelínu-13/APJ vyvolaných expozíciou RAD, ktoré by mohli ovplyvniť alebo byť ovplyvnenézápalovéreakcie a zmeny redoxného stavu.

Údaje zo súčasnej štúdie ukázali, že vystavenie myší IR viedlo k pozoruhodnej indukcii oxidačnej záťaže v tkanivách pečene, obličiek, pľúc a sleziny, čo sa prejavuje výraznou reguláciou biomarkeru hypoxie, HIF{{1 }}a, zvýšenie MDA (koncový produkt peroxidácie lipidov) a zníženie antioxidačných markerov (GSH-PX a GSH). Tieto údaje súviseli so značným zvýšením pro-zápalovémolekuly (MCP-1 a IL-6) vo vyšetrovaných tkanivách orgánov, down-regulácia v slezine -7nAchR a porucha systémovéhozápalovémediátorov (TNF-, IL-1, CRP a IL-10). Tieto zistenia podporilo histopatologické vyšetrenie, zatiaľ čo zmeny v architektúre tkanív, ktoré reagovali na oxidačné poškodenia azápalsú zrejmé.

Tieto výsledky možno pripísať rozvoju oxidačného stresu, stavu, ktorý vzniká v dôsledku hojnej tvorby ROS alebo nesprávnej funkcie antioxidačného obranného systému. Yahyapour et al [1] uviedli, že zápal a oxidačné poškodenie silne súvisia s expozíciou IR. Chatterjee[9] odhalil, že progresívna chronickázápala oxidačný stres sa podieľajú na rôznych patologických procesoch a môžu viesť k nebezpečným ochoreniam.Žiarenie- vyvolané poškodenie pľúc prostredníctvom post-žiareniahypoxia je kauzálny faktor sprostredkujúci kontinuálnu tvorbu ROS, prudký nárast migrácie leukocytov, vaskulárnu permeabilitu, stimuláciu tvorby kolagénu a upreguláciu uvoľňovaniazápalovécytokíny rôznymi bunkami, ako sú endotelové bunky, alveolárne makrofágy, pneumocyty a fibroblasty [29]. Údaje zo súčasnej štúdie môžu naznačovať prípad hypoxie. Zvýšenie HIF-1 v orgánových tkanivách ožiarených myší by mohlo znamenať výskyt hypoxie požiareniaexpozície, ktorá by sa mohla podieľať na vzniku oxidačného stresu azápal. Štúdia Azaba et al [30] špecifikovala, že vystavenie y-žiareniu spôsobuje prehnanú tvorbu ROS a nasmeruje ožiarené bunky do stavu oxidačného stresu, ktorý sa podieľa na rôznych procesoch prirodzeného a patologického pôvodu. Táto nadprodukcia ROS je sprevádzaná znížením bunkových antioxidačných aktivít a peroxidáciou lipidov, indexmi oxidácie proteínov azápalovémarkery v pečeni ožiarených potkanov. V štúdii Moustafu a Thabeta [31] ožarovanie potkanov lúčmi y (6 Gy) zvýšilo hladinu MDA a znížilo antioxidačné enzýmy |superoxiddismutáza (SOD) a katalázu (CAT)] a nakoniec spôsobilo poškodenie pečeňového tkaniva. . Tiež vystavenie mozgového tkaniva 5 Gy y-žiareniazvýšená MDA, IL-1 a IL-6 spojená so zrušenou aktivitou antioxidačného enzýmu (glutatión-S-transferáza), ktorá viedla k poraneniu mozgu [32].

Je pozoruhodné, že -6 produkovaný ako odpoveď na poškodenie pečene a obličiek je signálom v prípade poškodenia tkaniva[33-35]. IL 6 produkovaný ako odpoveď na poškodenie obličiek priamo spôsobujezápala poranenie pľúcneho tkaniva35], čo je v súlade s výsledkami uvedenými v tejto štúdii. IL-6 však aktivuje splenocyty na produkciu IL-10 prostredníctvom -7nAchR, ktorý je potrebný na zmiernenie poškodenia tkaniva, ako sa uvádza v štúdii Kinseyho [35]. y-ožarovaniemikroprostredie by mohlo riadiť pretrvávajúcu aktiváciu IL. 6 v tkanivách a systémových pro-zápalovémediátorov (TNF- a IL-1), ktoré sú skôr škodlivé ako prospešné, čo sa prejavuje znížením hladín -7nAchR a L{4}} v slezine, ako sa pozorovalo v tejto štúdii. Na podporu tohto názoru Linard a kol. [36] uviedol, že po celotelovom y-ožarovaniepotkanov pri 10 Gy, kaskádyzápalovéreakcie boli vyvolané prostredníctvom zvýšených koncentrácií IL-6 a IL.8 spojených s poklesom hladiny IL-10. Okrem toho Galal et al [37] uviedli, že 7 Gy z y-žiareniazvýšil biomarkery hepatotoxicity a znížil ROS-detoxikačné enzýmy v pečeni a slezine spojené s down-reguláciou -7nAchR v slezine. Zníženie regulácie -7nAchR v slezine v skupine RAD môže súvisieť ku kumulatívnemu pro-zápalovéa zmenšenýprotizápalovéuvoľňovanie cytokínov cestou NF-KB [38]. Ďalej Wang a kol. [39] odhalili, že vystavenie endotelových buniek ľudskej pupočníkovej žily y-žiarenianarúša bunkové spojenia prostredníctvom aktiváciezápalovéNF-kB signálna dráha prejavujúca sa zvýšením oxidačného a nitrozatívneho stresu a zvýšením cytokínov IL-6 a TNF-.

Naproti tomu podanie niekoľkých dávok FX (Fukoxantín) pred r-žiareniaexpozícia v FX (fukoxantín)plus skupina RAD znížila poruchy v oxidačnom/antioxidačnom obrannom systéme a pro-/protizápalovýy rovnováhu, ako sa pozorovalo v tejto štúdii. Tento výsledok môže byť spôsobený antioxidačnou kapacitou FX (fukoxantín). Rodrigues a kol.40| oznámil, že FX (fukoxantín), morský karotenoid, má silnú schopnosť zachytávať voľné radikály, čo vysvetľuje jeho antioxidačné schopnosti. Tieto schopnosti možno pripísať jeho charakteristickej alenickej väzbe a 5,{2}}monoepoxidu, ktoré sú rozhodujúce pre zachytávanie voľných radikálov a ochranu buniek pred poškodením spôsobeným H2O2 a UV-B [41]. FX (fukoxantín)preukázali zlepšenie v modeli traumatického poranenia mozgu znížením obsahu MDA a obnovením aktivity GSH-PX [15]. Svoje cytoprotektívne účinky by mohol uplatniť proti oxidačnému poškodeniu H2O2 v bunkách L02 (normálna ľudská hepatálna bunková línia) prostredníctvom fosfatidylinozitolovej 3-kinázy závislej indukcie Nrf-2 (faktor súvisiaci s erytroidným jadrom{{9 }}) signalizácia, ktorá sa prejavuje zníženým únikom LDH a intracelulárnych ROS so zvýšeným intracelulárnym GSH 42|. FX (fukoxantín)je zodpovedný za zmeny bunkového redoxného tónu azápalktoré boli pozorované v pečeni ožiarených potkanov pri 8 Gy frakcionovaných (2 Gy × 4; 2 Gy každé 3 dni) lúčov Y prostredníctvom regulácie hladín TNF-, produkcie MDA a zachovania koncentrácie GSH |43]. Tiež FX (fukoxantín)obnovuje redukovaný antioxidačný systém (GSH, GSH-PX, SOD a CAT) a inhibuje vysokú úroveň tvorbyzápalovémolekuly IL{0}} a TNF-, ktoré sú spojené s obezitou [44]. Okrem toho Grasa-Lopezet al|45|ukázal, že FX (fukoxantín)má progresívny účinok prostredníctvom zvyšovaniaprotizápalovécytokín adiponektín a zníženie prozápalových cytokínov leptín a CRP. Protizápalový účinok FX (fukoxantín)možno pripísať inhibícii indukcie NF-kB a potlačeniu fosforylácie mitogénom aktivovanej proteínkinázy (MAPK), čo vedie k zníženiu hladiny pro-zápalovémediátory zahŕňajúce NO, prostaglandín E2, IL-1, TNF- a IL-6v bunkách myších makrofágov stimulovaných lipopolysacharidmi[14].

Proteínová expresia apelín{0}}/APJ/NF-KB dráhy sa zvýšila v tkanivách pečene, obličiek, pľúc a sleziny skupiny ožiarených myší súčasne s rozvojom oxidačného stresu azápal, ako bolo pozorované v súčasnej štúdii. Zvýšenie pozorované v expresii apelínu-13, API a proteínu NF-K B možno pripísať účinku vysokozápalovémediátorov, ako je IL{0}} alebo rozvoj oxidačného stresu v dôsledku veľkého množstva MDA vytvoreného v reakcii na nadmerne generované ROS v tkanivách orgánov v dôsledkužiareniavystavenie. Han a kol. [46] ukázali, žezápal-indukovaný nárast expresie apelínovej mRNA bol sprostredkovaný prostredníctvom IL-6 a interferónu-y stimuláciou aktivity promótora apelínu, ktorá bola zasa sprostredkovaná prostredníctvom JAK/STAT dráhy. Helmi a kol. 47] opísali, že poškodenie srdca pozorované počas chronickej systémovej hypoxie je spôsobené zvýšením relatívnej expresie apelínovej mRNA, vysokými hladinami MDA a podstatným zvýšením tvorby ROS počas hypoxie. Up-reguláciazápalovémediátory a aktivácia NF-xB sú kľúčovými udalosťami v pozadí zápalového procesu. Xu a kol.[48] zistili, že transkripčný faktor NF-xB kontroloval vážne bunkové reakcie na stres a poškodenie prostredníctvom aktivácie cytokínov (ako sú TNF- a IL-1) a voľných kyslíkových radikálov. Väzba apelínu-13 na jeho receptor APJ môže vyvolať expresiu transkripčného faktora NF-KB, ktorý zintenzívňuje prejav chemotaktickej prozápalovej molekuly MCP-1 [49,50]a je spojený s down-reguláciou expresie -7nAchR proteínu [38].

Theprotizápalovéefekt FX (fukoxantín)proti y-žiarenia- indukované tkanivozápalmožno interpretovať vo svetle jeho schopnosti kontrolovať os apelín/APJ/NF-kB. Súčasné údaje poukázali na významné zlepšenie signálnej dráhy apelin/APJ/NF-kB u myší, ktoré dostali FX (fukoxantín)a potom boli vystavené y-žiarenia. Dalo by sa predpokladať, že riadenie tejto signálnej dráhy možno pripísať úlohe NF-KB ako regulátora apelínovej dráhy, ktorá je mechanicky spojená s inhibíciou apelínu.zápalovéup-regulácia mediátora a potlačenie aktivácie NF-kB v tkanivách trpiacichzápal. Kim a kol.|14]a Choi a kol.51|predpokladali, že FX (fukoxantín)je prospešná ako protizápalová terapia, pretože má inhibičný vplyv na aktiváciu NF-kB a fosforyláciu MAPK.

V tejto štúdii bola zistená nerovnováha medzi MMP-2, MMP-9 a TIMP-1 v pečeni, obličkách, pľúcach a slezine myší vystavených y-ožarovaniev porovnaní s kontrolnými myšami. Toto bolo sprevádzané významným zvýšením aktivity LDH vo všetkých orgánoch, poruchou funkcie pečeňových enzýmov (ako je preukázané zvýšenou aktivitou AST a ALT) a funkciou obličiek (ako je preukázané zvýšenými hladinami močoviny a kreatinínu) a zmenami v štruktúre orgánov tkanivách, ktoré boli pozorované na mikrofotografiách tkanív skupiny RAD. Vyvolanie oxidačného stresu,zápala up-regulácia signálnej dráhy apelin/APJ/NF-kB po y-ožarovaniemôže prispieť k vyššie uvedeným následkom a následnému zlyhaniu orgánových funkcií u ožiarených myší. Yahyapour a kol. [1uviedol, že situácia oxidačnej deštrukcie, chronickázápala jeho následky, ktoré vznikli po IR, môžu prerušiť funkcie ožarovaných orgánov. Galis a Khatri52|súviseli s nerovnováhou medzi MMP a TIMP a podporou vaskulárnej remodelácie s indukciou oxidačného stresu a rozvojomzápalovéodozvy. Tiež Nguyen a kol.|53| pozorovali indukciu MMP-2 a MMP-9a zníženie TIMP-1 v reakcii na zvýšenú reguláciu NF-B v PMA (forbol 12-myristát {{7} acetát)-indukovaný ľudský fibrosarkóm. Okrem toho u pacientov s kolorektálnym karcinómom rozvoj oxidačného stresu zvyšuje peroxidáciu lipidov bunkovej membrány, čo vedie k zhoršeniu permeability membrány ak úniku LDH a malátdehydrogenázy (MDH) do obehu (54). Odtok cytosolického enzýmu LDH súvisí s bunkovou životaschopnosťou, a preto je vhodným meradlom deštrukcie membrány. Niekoľko štúdií potvrdilo, že LDH je markerom poškodenia orgánov a koreluje jeho nárast v tkanivách s oxidačným stresom azápalovépodmienky 55-58]. Zvýšenie LDH, ktoré sa zistilo vo všetkých orgánoch tejto štúdie, teda zdôrazňuje poškodenie týchto orgánov po vystavení y-žiareniu.

Z údajov odhalených v tejto štúdii, FX (fukoxantín)administrácia pred r-žiareniaexpozícia znižuje oxidačný stres a zároveň zabraňuje nerovnováhe MMP-2, MMP-9/TIMP-1 a zachováva bunkovú integritu, čo sa prejavuje zníženým únikom LDH z pečene, obličiek, pľúc a slezina ožiarených myší. Tieto zistenia možno pripísať antioxidantom aprotizápalovéakcie FX (fukoxantín), čo viedlo k regulácii signalizačnej osi apelin{0}}/API/NF-xB, ako sa predtým interpretovalo. FX (fukoxantín)podávanie znížilo bunkové aktivity MMP-2 a MMP{1}} súčasne so zvýšením tkanivových inhibítorov MMP, ako je TIMP-1v bunkách ľudského fibrosarkómu vyvolaného PMA prostredníctvom inhibície NF-kB, JNK a p38-MAPK[53]. Tiež predúprava FX (fukoxantín)viedlo k zníženiu úniku LDH, zníženiu intracelulárneho obsahu ROS a zvýšeniu intracelulárneho GSH [42]. Inhibícia LDH znížila nekrózu pečene, apoptózu a výskyt pro-zápalovémediátorov na myšom modeli s akútnym zlyhaním pečene [58], čo by mohlo vysvetliť zlepšenie pozorované v orgáne FX (fukoxantín)plus skupina RAD. Histopatologické vyšetrenie pečene, obličiek, pľúc a sleziny v súčasnom vyšetrovaní odhalilo, že FX (fukoxantín)má pozoruhodný rádioprotektívny potenciál, ako vyplýva z jeho zmiernenia škodlivých zmien indukovaných IR na biochemickom profile. Tieto údaje sú v súlade s údajmi Bharathriraja et al. [59], Zheng a kol. [60] a Wang et al [61], ktorí predpokladali cytoprotektívnu účinnosť FX (fukoxantín)proti rôznym škodlivým faktorom v rôznych orgánoch a tieto účinky pripisuje svojmu antioxidantu aprotizápalovévlastnosti. Je potrebné poznamenať, že súčasná štúdia vrhá svetlo na nový mechanizmus, ktorý by mohol prispieť k cytoprotektívnej účinnosti FX (fukoxantín)prostredníctvom zosúladenej regulácie slezinného cholinergikaprotizápalovénikotínový receptor (-7nAchR) a dráha apelínu-13/APJ v cieľových orgánoch.

Ako uvádza Mun a kol.[62], existuje niekoľko rádioprotektorov, ktoré boli skúmané s rôznymi mechanizmami ochranných účinkov, ako sú: bergenín (Caesalpinia digyna), ktorý aktivuje dráhy MAPK a ERK na moduláciužiareniaúčinok poškodenia; N-acetyl tryptofán glukopyranozid (Bacillus subtilis), ktorý prekonáva poškodenie spôsobené žiarením obnovením cytoprotektívnych cytokínov a antioxidačných enzýmov; zymosan A (Saccharomyces cerevisiae), ktorý chráni protižiarenia- indukované poškodenie DNA zvýšením hladín cytokínov a psoralénu v (Psoralea cory li folia), ktorý inhibuje radiáciou indukovanú signálnu dráhu PI3K-IKK-IcB, COX-2 a expresiu pro-zápalovécytokíny. Ukázalo sa, že N-acetylcysteín a resveratrol znižujú poškodenie DNA prostredníctvom indukcie prirodzených antioxidantov (GSH, SOD a CAT); vitamín C v polyeglukozidovom a kvercetínovom-3-O-ramnozide-7-O.glukozide preukázal ochranu protižiareniaprostredníctvom zníženia peroxidácie lipidov, ako je uvedené v Smith et al 63]. Oh, et al|64|uviedli, že prírodné produkty z rias, ako napr.fukoxantín, astaxantín a extrakty z rias majú rádioprotektívne účinky vrátane zachytávania radikálov a antioxidačných vlastností. Nové zistenia súčasnej štúdie však vrhajú svetlo na nový mechanizmus FX (fukoxantín)ako rádioprotektor proti y-žiarenia- indukované poškodenie v skúmaných orgánoch prostredníctvom zosúladenej regulácie apelínovej/APJ/NF-kB signálnej dráhy a slezinovej -7nAchR, primárneho cholinergného receptoraprotizápalovécestu, pretože má antioxidačné aprotizápalovéúčinky, ktoré viedli k modulácii markerov štrukturálneho poškodenia (MMP-2, MMP-9, TIMP-1 a LDH) a funkcie orgánov.

Súhrnne to naznačujú výsledky súčasnej štúdiežiareniaexpozíciou indukovaná aktivácia apelín{1}}/APJ signalizácie, ktorá by sa dala pripísať indukcii oxidačného stresu (ako sa v tejto štúdii prejavilo zvýšením HIF{2}} a MDA a znížením GSH a GSH- PX), ako ajzápal(prejavuje sa zvýšením MCP-1, I-6 a NF-KB a znížením IL-10 a -7nAchR). Ďalej zvýšenie oxidačného stresu azápalovémediátorov viedlo k štrukturálnemu poškodeniu vo vyšetrovaných orgánoch (ako sa prejavilo zvýšením MMP-2, MMP-9 a LDH a poklesom TIMP-1 potvrdeným histopatologickým vyšetrením). Na druhej strane sa zdá, že zaznamenaná aktivácia apelínovej signalizácie v ožiarenej skupine sa podieľa na náraste pozorovanom pri oxidačnom strese azápal. Mohli by sme navrhnúť, že systémové podávanie FX (fukoxantín)má značné priaznivé účinky proti oxidačnému poškodeniu azápalovépostavenie. Regulácia apelínu-13/API/NF. kB signalizačná os môže predstavovať základný kameň ochranných mechanizmov FX (fukoxantín)protižiareniariziká, ktoré vedú k poškodeniu buniek a kolapsu funkcií orgánov. Ako odporúčanie. FX (fukoxantín)môžu byť použité ako potenciálny rádioprotektor v prípadochžiareniavystavenie.

LITERATÚRA

1. Yahyapour R, Amini P, Rezapour S a kolŽiarenie-indukovaný zápala autoimunitné ochorenia. Mil Med Res 2018;5:9-17.

2. Di Maggio FM, Minafra L, Forte GI a kol. Portrét zzápalovéodpoveď na ionizáciužiarenialiečbe. J Inflamm (Londýn) 2015;12:14.

3. Reisz JA, Bansal N, Qian J a kol. Účinky ionizáciežiareniao biologických molekulách – mechanizmoch poškodenia a nových metódach detekcie.Antioxidový redoxný signál 2014;21:260-92. 4. Mishra KN, Moftah BA, Alsbeih GA. Hodnotenie mechanizmov

rádioprotekcia a terapeutické prístupyžiareniaprotiopatrenia.Biomed Pharmacother 2018;106:610-7.

5. Huang Z, Wu L, Chen LApelin/APJ systém: nový potenciálny terapeutický cieľ pre ochorenie obličiek. J Cell Physiol 2018;233:3892-900.

6. Lw SY, Cui B, ChenWDet al Apelin/APJ systém: kľúčový terapeutický cieľ pre ochorenie pečene. Oncotarget 2017;8;112145-51.

7. Zhou Q, Cao J, Chen L. Apelin/APJ systém: nový terapeutický cieľ súvisiaci s oxidačným stresomzápalovéchoroby (prehľad). Int J Mol Med 2016;37:1159-69.

8. Lil, LiF, LiF et al. NOX4-odvodené reaktívne formy kyslíka poháňajú Apelinom-13-indukovanú proliferáciu buniek hladkého svalstva ciev prostredníctvom ERKpathway.Int J Pept Res Ther 2011;17:{{5} }.

9. Chatterjee S. Oxidačný stres,zápal, and disease.In: Dziubla T, Butterfield DA(eds).O.oxidačný stres a biomateriály. New York: Academic Press, 2016, 35-58.

10. Ren C, Tong YL, Li JC a kol. Ochranný účinok aktivácie alfa 7 nikotínového acetylcholínového receptora na kritické ochorenie a jeho mechanizmus.Int J Biol Sa 2017;13:46-56.

11. ViedtC, Dechend R, FeiJet al. MCP-1 vyvolávazápalovéaktivácia ľudských tubulárnych epitelových buniek: účasť transkripčných faktorov, jadrového faktora-kappa B a aktivačného proteínu-1. J Am Soc Nephrol 2002;13:1534-47.

12. Raffetto JD, Khalil RA. Matrixové metaloproteinázy a ich inhibítory pri vaskulárnej prestavbe a vaskulárnom ochorení Biochem Pharmacol 2008;75:346-59.

13. Jain AK, Singh D, Dubey K a kol. Modely a metódy toxicity in vitro. In: Dhawan A, Kwon S(eds).In Vito Toxicology. Cambridge, MA: AcademicPress, 2018, 45-65.

14. Kim KN, Heo SJ, Yoon WJ.Fukoxantíninhibujezápalovéodozvy potlačením aktivácie NF-KB a MAPK