Chronický zápal pri progresii chronického ochorenia obličiek: Úloha Nrf2
Mar 16, 2022
Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com
Peter Stenvinkel1, Glenn M. Chertow2, Prasad Devarajan3, Adeera Levin4, Sharon P. Andreoli5, Sripal Bangalore6a Bradley A. Warady7
1 Oddelenie renálnej medicíny M99, Karolinska University Hospital v Huddinge, Karolinska Institutet, Štokholm, Švédsko;
2Divízia nefrológie, Stanfordská univerzita, Stanford, Kalifornia, USA;
3Department of Pediatrics, University of Cincinnati, Cincinnati, Ohio, USA;
4Katedra medicíny, The University of British Columbia, Vancouver, Kanada;
5Katedra pediatrie, Lekárska fakulta Indiana University, Indiana University, Indianapolis, Indiana, USA;
6Divízia kardiológie, New York University, New York, New York, USA; a
7Divízia detskej nefrológie, Children's Mercy Kansas City, Kansas City, Missouri, USA
Napriek nedávnym pokrokom v riadení ochronické ochorenie obličiek(CKD), morbidita a mortalita u týchto pacientov zostávajú vysoké. Hoci tlakovo sprostredkované poranenie je dobre známym mechanizmom progresie ochorenia pri CKD, nové údaje naznačujú, že stredný fenotyp zahŕňajúci chronický zápal, oxidačný stres, hypoxiu, starnutie a mitochondriálnu dysfunkciu hrá kľúčovú úlohu v etiológii, progresii a patofyziológii CKD. Rôzne faktory podporujú chronický zápal pri CKD, vrátane oxidačného stresu a prijatia prozápalového fenotypu rezidentnými obličkovými bunkami. Regulácia prozápalových a protizápalových faktorov prostredníctvom NF-κB– a jadrového faktora, erytroidného 2 ako 2 (Nrf2)-sprostredkovaná génová transkripcia hrá rozhodujúcu úlohu v reakcii glomerulárnych a tubulárnych buniek na poškodenie obličiek. Chronický zápal prispieva k poklesu rýchlosti glomerulárnej filtrácie (GFR) pri CKD. Zatiaľ čo úloha chronického zápalu u diabetikaochorenie obličiek(DKD) bola dobre objasnená, neexistujú žiadne podstatné dôkazy naznačujúce, že nevyriešené zápalové procesy vedú k fibróze a konečnému štádiuochorenie obličiek(ESKD) pri niekoľkých ďalších ochoreniach, ako je Alportov syndróm, autozomálne dominantná polycystickáochorenie obličiek(ADPKD), IgA nefropatia (IgAN) a fokálna segmentálna glomeruloskleróza (FSGS). V tomto prehľade sa zameriavame na objasnenie mechanizmov chronického zápalu v patofyziológii a progresii ochorenia v celom spektreochorenia obličiek, so zameraním naNrf2.
KĽÚČOVÉ SLOVÁ:chronický zápal; chronické ochorenie obličiek; mitochondriálna dysfunkcia;Nrf2; oxidačný stres; rezidentné obličkové bunky
Liečba chronické ochorenie obličiek: extrakt z cistanche
Poškodenie sprostredkované tlakom je dobre známy mechanizmus štrukturálneho poškodenia pri CKD.1, 2, 3 Terapie, ktoré znižujú intraglomerulárny tlak (inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín alebo blokátory angiotenzínových receptorov) sa často používajú na liečbu CKD a majú konzistentné účinky o patogénnych mechanizmoch súvisiacich s krvným tlakom a proteinúriou. Napriek tomu sú účinky inhibítorov angiotenzín konvertujúceho enzýmu a blokátorov angiotenzínových receptorov na klinicky významné výsledky, vrátane spomalenia progresívnej straty funkcie obličiek a zníženia výskytu ESKD, miernejšie.4, 5, 6, 7, 8, 9 Na zoslabenie, zastavenie alebo zvrátenie progresie CKD sa nefrológovia budú musieť zamerať na iné patogenetické mechanizmy ako je zmenená glomerulárna hemodynamika.10,11
Úloha Nrf2 pre chronický zápal pri progresii chronického ochorenia obličiek
Chronický zápal a mitochondriálna dysfunkcia sú čoraz viac uznávané ako prispievajúce k fibróze obličiek a ESKD.12,13 Bez ohľadu na etiológiu CKD je pravdepodobné, že chronický zápal je prítomný ako príčina aj dôsledok glomerulárnej a tubulointersticiálnej patológie.12,14,15, 16, 17 V mnohých formách CKD je proteinúria dobre známym prediktorom progresie ochorenia18 a pacienti s asymptomatickou proteinúriou vykazujú zápal nízkeho stupňa spojený s endoteliálnou dysfunkciou.19 Zatiaľ čo proteinúria prispieva k patológii CKD indukciou nepriaznivých zmien v glomerulárnej funkcii ako je nedostatočná selektivita glomerulárnej bariéry, glomerulárna hypertrofia20 a priame poškodenie tubulárnych epitelových buniek, robí to aj podporou chronického zápalu.21,22
Výsledky z komplexnej analýzy mapových dráh génových súborov spojených s odhadovanou GFR u 157 európskych pacientov s 9 rôznymi typmi CKD ukázali, že zápal a metabolizmus boli 2 hlavnými cestami v patológii vedúcej k progresii CKD (obrázok 1).23 Rovnovážny stav Profily expresie mRNA naprieč viacerými etiológiami CKD odhalili up-reguláciu prozápalových génov, vrátane izoforiem ľudského leukocytového antigénu, Toll-like receptorov 1 a 3 a NF-κB1.23 Táto analýza odhalila génové a proteínové interakcie a definovala známe a nové mechanizmy, ktoré vedú k biologickému poškodeniu vo viacerýchochorenia obličiekvrátane choroby tenkej bazálnej membrány, FSGS, membranóznej nefropatie, choroby s minimálnymi zmenami, diabetickej nefropatie, hypertenznej nefropatie, IgAN a lupusovej nefritídy. v tomto prehľade slúžil ako uzol medzi 2 zhlukmi zápalových a metabolických dráh aktivovaných naprieč viacerými etiológiami CKD, čo naznačuje spoločný mechanizmus regulácie zápalu a metabolizmu.23 Cieľom tohto komplexného prehľadu je diskutovať o úlohe zápalu aNrf2pri progresii CKD rôznej etiológie.
Obrázok 1. Zápal a metabolizmus pri progresii CKD.23 Zápal a metabolizmus sú 2 hlavné cesty vedúce k progresii CKD, pričomNrf2slúžiace ako rozbočovač. Reprodukované so súhlasom American Society of Nephrology, z: Integrative biology identifikuje zdieľané transkripčné siete v CKD, Martini S et al., Vol 25, Issue 11, Copyright 2014; povolenie poskytnuté prostredníctvom Copyright Clearance Center, Inc. CKD,chronické ochorenie obličiek.
Chronický zápal v progresii CKD
Chronický zápal a oxidačný stres
Pretrvávajúci zápal nízkeho stupňa24 a oxidačný stres (tj zvýšenie reaktívnych foriem kyslíka [ROS])25 sú partnermi v kriminalite a spoločnými znakmi uremického fenotypu, ktorý podporuje predčasné starnutie26 a fibrózu obličiek.27,28 Zápal a oxidačný stres sa podieľajú na pozitívna spätná väzba, v ktorej každá zosilňuje druhú.29 Oxidačný stres vyvoláva zápal aktiváciou NF-κB s následnou produkciou cytokínov (napr. interleukín [IL]-1 , IL-1, nádorová nekróza faktor [TNF], IL-6)30, 31, 32 spojený s progresívnym poklesom odhadovanej GFR.33 Údaje odvodené z kohortovej štúdie chronickej renálnej insuficiencie odhalili, že cirkulujúci IL-6 a TNF receptor 2 sú spojené s incidentom CKD34 a že TNF receptor 2 je nezávisle spojený s rýchlejšou stratou funkcie obličiek pri CKD.35
Rezidentné obličkové bunky pri chronickom zápale
K progresii CKD dochádza hlavne pri fibróze obličiek, čo je proces, pri ktorom sú aktivované myofibroblasty hlavnými bunkami produkujúcimi kolagén.36, 37, 38 Kolagén, predovšetkým fibrilárne kolagény I a III, je hlavným prispievateľom k bunkovej strate vyvolanej fibrózou pri CKD.39 Spomedzi mnohých prístupov, ktoré redukujú experimentálnu fibrózu, ako je zacielenie na transkripčné faktory, signalizačné a vývojové dráhy a epigenetické modulátory, ako sú mikroRNA, sa protizápalovým prístupom nedávno venovala pozornosť.11 Ako už bolo uvedené, chronický zápal je úzko spojený s ako iniciácia, tak aj progresia CKD.40, 41, 42, 43 Na rozdiel od akútneho zápalu, ktorý je prirodzenou imunitnou odpoveďou na poškodenie obličiek44,45, ktorý hrá úlohu pri oprave obličkového tkaniva po vystavení škodlivým stimulom, chronický zápal je maladaptívna reakcia ktorá je výsledkom pretrvávajúcej stimulácie prozápalových signálnych dráh.2,3,17,44,46,47
Hoci akútny zápal je poznačený infiltráciou bielych krviniek48, chronický zápal je charakterizovaný aktiváciou rezidentných obličkových buniek, ktoré vykazujú prozápalový fenotyp.49, 50, 51, 52, 53 Aktivácia rezidentných obličkových buniek, vrátane mezangiálnych buniek, endotelových buniek tubulárnych epitelových buniek a podocytov vedie k produkcii prozápalových chemokínov zodpovedných za udržiavanie cyklu chronického zápalu, ktorý nakoniec vedie k fibróze obličiek a strate funkcie obličiek (obrázok 2).50,53,54
Obrázok 2. Aktivácia rezidentných obličkových buniek prispieva k chronickému zápalu pri CKD.53 Rezidentné obličkové bunky proliferujú a produkujú prozápalové chemokíny zodpovedné za udržiavanie cyklu chronického zápalu vedúceho k fibróze obličiek. Upravené na základe povolenia od Springer Nature. Nat Rev Immunol. Imunitný systém aochorenie obličiek: základné pojmy a klinické dôsledky. Kurts C a kol. Copyright 2013. IFN-ɑ, interferón alfa; IL-6, interleukín 6; TNF, tumor necrosis factor.
Zvýšené hladiny zápalových cytokínov a ukladanie extracelulárnej matrice (ECM) spôsobuje tubulointersticiálnu fibrózu, mezangiálnu expanziu a následný pokles GFR.55 Pri aktivácii mezangiálne bunky uvoľňujú chemokíny a cytokíny, ktoré pôsobia lokálne na mezangiálne bunky, iné rezidentné glomerulárne bunky, a leukocyty. V prítomnosti chronickej aktivácie mezangiálnych buniek spôsobuje expanzia ECM v intersticiálnom priestore intersticiálnu fibrózu, ktorá vedie ku glomeruloskleróze.50 V klasickom modeli CKD s 5/6 nefrektómiou sa aktivuje NF-κB a aktivuje sa transformujúci rastový faktor beta (TGF- ). up-regulated.56 NF-κB je regulátor prozápalových génov, ktorý riadi a produkuje stovky zápalových cytokínov a mediátorov.36,57,58 Aktivácia TGF- spôsobuje progresívnu fibrózu.2 Podocyty exprimujú TGF- po nástupe proteinúrie,59 ktorý následne podporuje transformáciu epitelových a mezangiálnych buniek na fibroblasty a myofibroblasty.2 TGF- tiež spôsobuje, že podocyty produkujú ECM proteíny, ktoré sa hromadia v tubulointerstíciu.59 TGF- je syntetizovaný tubulárnymi epitelovými bunkami a myofibroblastmi v rôznych štádiách procesu obličiek. fibróza.60
Prozápalové mediátory pri CKD
Glomerulárne poškodenie je výsledkom zlyhania eradikácie škodlivých prozápalových stimulov v glomerulárnych bunkách alebo genetických mutácií vedúcich k prozápalovému stavu.36,44,50 Medzi faktory, ktoré môžu prispieť k prozápalovej odpovedi tubulárnych buniek, patrí uvoľňovanie cytokínov, únik albumínu a komplementových proteínov, hypoxia vyplývajúca z endotelovej dysfunkcie a priameho poškodenia v dôsledku imunologických, infekčných, toxických, metabolických alebo ischemických inzultov.17 Navyše starnutie tubulárnych buniek a podocytov podporuje sekréčný fenotyp spojený so starnutím so zvýšenou lokálnou sekréciou zápalových proteínov, ktorá spája stratu obličiek. funkcie k zápalu tkaniva.61 Hypoxia/ischémia obličiek prispieva k progresiiochorenie obličiekzápalom aj oxidačným stresom.62 KeďžeNrf2nedostatok zvyšuje náchylnosť na poškodenie obličiek vyvolané ischémiou-reperfúziou,63 up-reguláciuNrf2môže chrániť zraniteľné obličky pred opakovanými epizódami ischémie počas nežiaducich klinických príhod.
Aktivácia tubulárnych buniek podporuje ďalšie poškodenie prostredníctvom získavania a aktivácie intersticiálnych leukocytov, sekrécie profibrotických rastových faktorov (napr. rastového faktora odvodeného z krvných doštičiek, rastového faktora spojivového tkaniva a TGF-) a stimulácie akumulácie a aktivácie myofibroblastov, čo vedie k ukladaniu intersticiálneho kolagénu a fibróza.17,64 Mnohopočetné zápalové mediátory zapojené do zložitých procesov chronického zápalu, remodelácie, fibrózy a straty funkcie obličiek sú zhrnuté na obrázku 3.36 Genetické a epigenetické faktory sú silnými determinantmi zápalu pri CKD.23,65 Jedna rozsiahla analýza naznačili, že genotyp koreluje s prítomnosťou zápalu u pacientov s CKD, ako je definované cirkulujúcimi hladinami vysoko citlivého CRP, zatiaľ čo fenotypové znaky menej efektívne odlišujú pacientov so zápalom od pacientov bez zápalu.66
Obrázok 3. Mediátory chronickýchochorenie obličiek.36 Rôzne zápalové mediátory sa podieľajú na zložitých procesoch vedúcich k strate funkcie obličiek. Upravené s povolením od Elsevier. Pôvodne publikované v Eur J Pharmacol. Vol 820. Lv W a kol. Zápal a renálna fibróza: nedávny vývoj kľúčových signálnych molekúl ako potenciálnych terapeutických cieľov. Strany 65 až 76. Copyright 2018, Elsevier. ECM, extracelulárna matrica; EMT, epiteliálno-mezenchymálna transdiferenciácia; GFR, rýchlosť glomerulárnej filtrácie; ROS, reaktívne formy kyslíka; TNF, tumor necrosis factor; TGF-, transformujúci rastový faktor beta; TWEAK, slabý induktor apoptózy podobný TNF.
Prozápalová úloha NF-KB pri CKD
Pri CKD prispieva aktivácia enzýmov generujúcich ROS (napr. nikotínamid adenín dinukleotid fosfát oxidáza a xantín oxidáza) k zvýšenému oxidačnému stresu v obličkách.67 Oxidačný stres spúšťa aktiváciu NF-κB, čím sa zvyšuje zápalová odpoveď. NF-κB organizuje a stimuluje produkciu rôznych zápalových cytokínov a mediátorov.2,36,57,58 Cytokíny produkované z mnohých rezidentných obličkových buniek získavajú makrofágy do poškodeného tkaniva, čo vedie k zvýšenej produkcii prozápalových faktorov a progresívnej glomeruloskleróze.2 ,3
Protizápalová úloha Nrf2 pri CKD
Nrf2predstavuje kritický bunkový faktor, ktorý sa vyvinul ako ochrana pred oxidačným stresom, keď organizmy pred stovkami miliónov rokov začali objavovať svet nad oceánmi a boli vystavené kyslíku.68, 69, 70, 71 Člen transkripčnej rodiny bZIP faktory – konkrétne v podrodine CNC – Nrf2 má 7 štrukturálnych domén (Neh1 až Neh7) s rôznymi funkciami. Nrf2 heterodimerizuje s sMaf proteínmi K, G a F v jadre, čo uľahčuje rozpoznanie zosilňovacej sekvencie známej ako prvok antioxidačnej odozvy, ktorý sa nachádza v regulačných oblastiach viac ako 250 génov.3,70,72, 73, 74
Úloha Nrf2 pri regulácii zápalu
Nrf2 ochraňuje obličkové bunky a iné tkanivá reguláciou radu génov a následne zoslabuje produkciu prozápalových cytokínov.15 Molekuly s hladinami, ktoré zvyšuje Nrf2, zahŕňajú katalázu, superoxiddismutázu, glutatiónperoxidázu, hemoxygenázu-1, redukovaný nikotínamid adeníndinukleotidfosfát chinónoxidoreduktáza a glutamát-cysteínligáza.15 Na udržanie vnútrobunkovej koncentrácie Nrf2 na nízkej úrovni je potrebná rovnováha medzi syntézou proteínov a proteazomálnou degradáciou.74 Cytosolický inhibítor Keap1 sa viaže naNrf2v cytoplazme.67,71,75
Za normálnych podmienok Keap1 mieriNrf2na degradáciu systémom ubikvitín-proteazóm (doplnkový obrázok S1).55,76 V podmienkach oxidačného stresu elektrofily a ROS menia konformáciu Keap1 vytváraním priamych aduktov so špecifickými cysteínovými zvyškami senzora.55,76 Takéto modifikácie menia interakciu medzi Keap1 a Nrf2, čo vedie k zníženej degradácii Nrf2 v bunkách vystavených oxidačnému stresu. Nrf2 sa potom translokuje do jadra, kde aktivuje transkripciu svojich cieľových génov.
Nrf2 tiež priamo potláča expresiu prozápalových cieľových génov NF-KB väzbou na ich promótory a inhibíciou transkripcie.77 Podstatné presluchy medzi dráhami Nrf2 a NF-KB riadi expresiu viacerých downstream cieľových génov.78 Keap{{6 }}Nrf2systém hrá kľúčovú úlohu vo fáze riešenia zápalu tým, že pôsobí proti oxidačnému poškodeniu a prostredníctvom inhibície prozápalovej NF-κB signalizácie.72,79,80
Dôkazy zo živočíšnej ríše naznačujú, že antioxidačné obranné mechanizmy založené na Nrf{0}} sa vyvinuli na ochranu druhov počas extrémnych podmienok.68 Inhibícia aktivity Nrf2 podporuje stresom vyvolaný predčasný starnúci fenotyp81 a expresia Nrf2 u myší so starnutím klesá.82 Na základe nedávne zistenia, ktoré ukazujú, že down-regulácia aktivity Nrf2 podporovala oxidačný stres a urýchľovala starnutie buniek, bolo navrhnuté, že lieky zamerané naNrf2signalizácia by mohla potlačiť patológie spojené so starnutím buniek.83 Keďže aktivita zNrf2je znížená pri Hutchinson-Gilfordovom progériovom syndróme, zriedkavom syndróme predčasného starnutia,84 a štúdia Nrf2 knockout myší stresovaných cestovaním do vesmíru ukázala zvýšenú tvorbu metabolitov spojených s vekom,85 Nrf2 môže hrať ochrannú úlohu v procesoch starnutia. Pretrvávajúci zápal nízkeho stupňa (tj „zápal“) a znížená expresia Nrf2 sú výraznými znakmi CKD a iných chorôb súvisiacich so životným štýlom spojených s predčasným starnutím.68 Fibróza obličiek a epitelovo-mezenchymálny prechod – proces, v ktorom epitelové bunky prechádzajú fenotypovou premenou, ktorá generuje fibroblasty a myofibroblasty produkujúce matricu – prispievajú k starnutiu v obličkách86 a môžu odrážať proces predčasného starnutia obmedzený na obličkové tkanivo.11 Keďže iné orgány podstupujú procesy predčasného starnutia u zapálených uremické prostredie, progresiaochorenie obličiekv dôsledku fibrózy a zápalu sa často spája s paralelným vývojom uremického fenotypu charakterizovaného vaskulárnou kalcifikáciou, sarkopéniou, osteoporózou atď. (doplnkový obrázok S2).87
Úloha Nrf2 pre chronický zápal pri progresii chronického ochorenia obličiek
Úloha Nrf2 pri ochorení obličiek
Výsledky z viacerých štúdií zdôrazňujú kritickú úlohu Nrf2 vochorenie obličiek.88, 89, 90, 91 Nedávny systematický prehľad 32 štúdií dospel k záveru, žeNrf2expresia bola dôsledne znížená v CKD, NQO1 a HO-1 vykazovala rôzne zmeny súvisiace so zápalom, komorbiditami a závažnosťou poškodenia obličiek.92 Jiang et al.69 ukázali, že vzorky biopsie obličiek od pacientov s DKD vykazovali vysoké hladiny glukózou indukované ROS v mezangiálnych bunkách, ako aj aktiváciaNrf2a downstream gény. Imunohistochémiou sa preukázalo, že zatiaľ čo Nrf2 bol exprimovaný v nízkych hladinách v normálnych glomerulách, bol upregulovaný v glomerulách od pacientov s DKD.69 Na rozdiel od toho, analýza 20 pacientov na hemodialýze, 20 ďalších pacientov s CKD nevyžadujúcim dialýzu a 11 zdravých jedincov, ktorí zahŕňali hodnotenie expresie Nrf2 a NF-KB pomocou polymerázovej reťazovej reakcie v reálnom čase, ukázali, že expresia génu Nrf2 bola znížená a expresia NF-KB sa zvýšila v mononukleárnych bunkách periférnej krvi od pacientov na hemodialýze v porovnaní s tými od zdravých jedincov. a pacientov s CKD nevyžadujúcim dialýzu.93
Experimenty na zvieratách tiež demonštrujú kľúčovú úlohu preNrf2pri kontrole uremického zápalu. Nrf2-knokautované myši, ktorým bol podávaný streptozotocín, majú vyššiu produkciu ROS a výraznejšie oxidačné poškodenie DNA a poškodenie obličiek v porovnaní s podobne liečenými zvieratami divokého typu.69 Zhoršená aktivácia Nrf2 bola tiež spojená s fibrózou obličiek a progresiou ochorenia na myšom modeli fokálna glomeruloskleróza.94 V súlade s tým, narušená signalizácia Nrf2 a aktivácia NF-κB podporujú zápal a oxidačný stres v modeli zvyškových obličiek u myši.15,95
Aktivácia Nrf2 tiež zabraňuje alebo zmierňuje fibrózu. Jednostranná ureterálna obštrukcia u myší vedie k down-regulácii Keap1, čo umožňuje rýchlu akumuláciu Nrf2 v jadre a indukciuNrf2-závislá génová expresia, ktorá zabraňuje tvorbe ROS. Dlhodobejšia obštrukcia však vedie k progresívnemu zníženiu jadrového Nrf2, ako aj k zníženým hladinám antioxidantov a zvýšenému oxidačnému stresu, zápalu, fibróze a tubulárnemu poškodeniu.96 Tieto štúdie odhaľujú potenciálnu variabilituNrf2expresia v CKD na základe progresie ochorenia, pretože Nrf2 môže byť up-regulovaný v skorých štádiách v dôsledku ROS, ale môže byť znížený, keď sa ochorenie zhoršuje a zápal sa zhoršuje.
Zistilo sa, že inhibítory sodno-glukózového kotransportéra 2 – nová trieda renoprotektorov – podporujú podstatné zníženie albuminúrie a znížené riziko progresie do ESKD u diabetického aj nediabetického CKD typu 2.97 Ako súčasť renoprotektívnych účinkov sodíka Zdá sa, že inhibítory glukózového kotransportéra 2 sú sprostredkované zlepšením renálnej hypoxie98 sprevádzanej zníženým zápalom99 a zlepšením expresie antioxidačnej obrany,100 je zaujímavé, že nedávno bolo publikované, že dapagliflozín obmedzuje apoptózu a aktivuje autofágiu čiastočne aktiváciouNrf2/HO-1 cesty.101
Mitochondriálna dysfunkcia a Nrf2 v progresii CKD
Hromadné dôkazy naznačujú, že mitochondriálna dysfunkcia podporuje rozvoj a progresiu CKD bez ohľadu na základnú príčinu.13 Mitochondrie sú zložité organely s rôznymi funkciami, vrátane tvorby adenozíntrifosfátu oxidačnou fosforyláciou.102
Nedávno sa naše chápanie úloh, ktoré zohrávajú mitochondrie, rozšírilo za hranice produkcie adenozíntrifosfátu a zahŕňalo uznanie ich funkcie ako organel, ktoré regulujú bunkové procesy, ako je proliferácia, diferenciácia a smrť.103 Mitochondrie fungujú ako centrálny uzol v bunke. snímanie zmien v bunkovom prostredí a rýchle presmerovanie metabolických medziproduktov tak, aby vhodne spĺňali požiadavky kladené na bunku.104 Teraz je zrejmé, že metabolické preprogramovanie hrá rozhodujúcu úlohu v zápalovej odpovedi.105 Stretnutie s patogénom spúšťa fenotypovú zmenu v makrofágoch, ktorá je charakterizované znížením rýchlosti oxidačnej fosforylácie a oxidácie mastných kyselín a výrazným zvýšením rýchlosti glykolýzy, syntézy lipidov a produkcie ROS. votrelcov, ako sú baktérie,103 ich nadprodukcia vedie k oxidačným stres, ktorý má za následok poškodenie tkaniva a dysfunkciu.30 Toto metabolické preprogramovanie má byť krátkodobé a obmedzené na miesto infekcie alebo poškodenia. Po odstránení stresu je dôležité, aby sa bunky vrátili do homeostázy – do rovnovážneho stavu, v ktorom sú vypnuté zápalové procesy, neutralizujú sa ROS a mitochondriálny metabolizmus sa vráti do normálneho stavu oxidatívnej fosforylácie.108 Pri CKD to však vypnutý“ zlyhá a poškodzujúce procesy sa udržia, čo v konečnom dôsledku vedie k poškodeniu tkaniva a strate funkcie obličiek.44,73
Nrf2je známe, že znižuje hladiny ROS a potláča zápal; nedávne štúdie však zistili, že tento transkripčný faktor reguluje aj bunkový a mitochondriálny metabolizmus.30,109, 110, 111, 112 Nrf2 riadi metabolické preprogramovanie reguláciou metabolizmu glukózy a lipidov, zvyšuje efektívnu produkciu adenozíntrifosfátu, podporuje mitofágiu a zvyšuje mitochondriálnu biogenézu.112,113 Potlačením zápalu, znížením hladín ROS a podporou štrukturálnej a funkčnej integrity mitochondrií Nrf2 zlepšuje schopnosť bunky zotaviť sa z bunkového stresu a obnovuje bunkovú homeostázu.109,112,113
Obličky sú vysoko metabolické orgány, ktoré vyžadujú veľké množstvo adenozíntrifosfátu, aby normálne fungovali.102 Obličky sú v dôsledku vysokej spotreby kyslíka náchylné na poškodenie spôsobené ROS, ktoré môže urýchliťobličkychorobaprogresie.13,114 Nadprodukcia ROS a defektná mitofágia spolu s aktiváciou apoptotických dráh, ktoré sú regulované mitochondriami, sú vzájomne prepojenými hnacími silami progresie CKD.13 Zdá sa, že mitochondriálna dysfunkcia v obličkových bunkách sa podieľa na rizikuochorenie obličiek. Vyšší počet kópií mitochondriálnej DNA, náhradný marker zlepšenia funkcie mitochondrií, sa spájal s nižším rizikom CKD, nezávisle od tradičných rizikových faktorov a zápalu.115 Naopak, znížená expresia peptidov odvodených z mitochondrií bola spojená so zápalom a zníženou vyjadrenieNrf2pri CKD.116 Okrem toho sa predpokladá, že mitochondriálna dysfunkcia hrá úlohu pri fibróze obličiek117 a progresii ochorenia obličiek.108 Celkovo tieto zistenia naznačujú, že tieto metabolické elektrárne môžu byť terapeutickým cieľom na zmiernenie progresie ochorenia obličiek.ochorenie obličiek118 Nedávna štúdia odhalila, že analóg bardoxolonmetylu, silný aktivátorNrf2poskytuje ochranu pred mitochondriálnym poškodením tubulov vyvolaným proteinúriou in vitro aj na zvieracom modeli zlepšením mitochondriálnej redoxnej rovnováhy a mitochondriálnej funkcie.21
Úloha Nrf2 pre chronický zápal pri progresii chronického ochorenia obličiek
Chronický zápal v celom spektre ochorení obličiek
Alportov syndróm
Chronický zápal pri Alportovom syndróme, podobne ako pri iných stavoch vedúcich k CKD, je výsledkom pretrvávajúcej aktivácie prozápalových signálnych dráh.2,3,17,44, 45, 46, 47 Zistilo sa, že aktivované makrofágy prispievajú k progresii ochorenia pri Alportovom syndróme.2 COL4A3 knockout myši vyvíja proteinúriu už vo veku 5,5 týždňa.119 Nadmerný proteín v glomerulárnom filtráte („patologická proteinúria“) aktivuje prozápalové a profibrotické signálne dráhy v proximálnych tubulárnych epiteliálnych bunkách2 a vedie k expresii génov kódujúcich chemotaktické molekuly. Tieto molekuly podporujú infiltráciu imunitných buniek, čo vedie k tubulárnej atrofii a tubulointersticiálnej fibróze.2 TGF- sa podieľa aj na procesoch glomerulopatie a fibrózy.2,59,120,121 Keďže u pacientov s Alportovým syndrómom dochádza k strate funkcie obličiek napriek užívaniu angiotenzín- inhibítory konvertujúceho enzýmu a blokátory angiotenzínových receptorov a existuje dokumentovaná zápalová zložka, účinkyNrf2stimulácia bardoxolonmetylom sa v súčasnosti skúma v randomizovanej kontrolovanej štúdii (CARDINAL).122
Autozomálne dominantné polycystické ochorenie obličiek
Zápal je evidentný skoro v priebehu ADPKD, keď pacienti majú normálnu alebo takmer normálnu funkciu obličiek. Výsledky z niekoľkých štúdií podporujú úlohu zápalu pri vývoji cysty ADPKD a progresii ochorenia. Zistilo sa, že tvorba cysty predchádza akumulácii intersticiálnych makrofágov, čo naznačuje, že tieto bunky migrujú do miest zápalu.123,124 Regulácia rastu cýst inhibičným faktorom migrácie makrofágov poskytuje ďalšiu podporu zápalu ako stimulačného faktora vo vývoji cysty a zapojenia makrofágov do ADPKD .125 Štúdie na zvieratách tiež podporujú významnú úlohu zápalu vo vývoji a progresii ADPKD. Napríklad vyčerpanie makrofágov v polycystíne 1, prechodnom receptorovom potenciálnom kanáli interagujúcom (Pkd) 1-cielenej PKD myši, vedie k menej závažnému cystickému fenotypu a lepšej funkcii obličiek.126 NF-κB bol zistený v jadrách bunky lemujúce cysty v myšom modeli PKD127 a zvýšené hladiny prozápalových cytokínov vrátane IL-1, TNF a IL-2 boli hlásené v ADPKD.128,129 Tieto pozorovania naznačujú, že chronický zápal môže nielen podporujú iniciáciu ochorenia a cystogenézu prostredníctvom svojich bunkových efektorov, ale zohrávajú úlohu aj pri expanzii cysty a progresii ochorenia.Nrf2zlepšuje oxidačný stres a cystogenézu v myšom modeli ADPKD.91
IgA nefropatia
Zápal v IgAN je výsledkom tvorby imunitného komplexu galaktózovo-deficientného IgA1 v glomerulárnom mezangiu.130 Tvorba imunokomplexu vzniká po viacerých sekvenčných imunopatogénnych „zásahoch“,131, 132, 133 vrátane indukcie lokálnych zápalových reakcií, ukladania IgA v glomeruloch, a aktivácia – a poškodenie – mezangiálnych buniek. Aktivované mezangiálne bunky vylučujú zložky ECM a uvoľňujú viaceré mediátory, ktoré prispievajú k poškodeniu obličiek, vrátane prozápalových a profibrotických cytokínov,134 ktoré stimulujú proliferáciu mezangiálnych buniek a nábor zápalových buniek do glomerulu.132 Zápalové mediátory tiež modifikujú génovú expresiu v podocytoch, čo vedie k poškodenie podocytov („glomerulopodocytic crosstalk“) a filtrácia imunitných komplexov IgA vrátane segmentálnej glomerulosklerózy.132,135,136,137,138 Štúdia na zvieratách naznačila, že stimuláciaNrf2dráha má potenciál modulovať zápal v IgAN. U myší s indukovaným zrýchleným a progresívnym IgAN bola stimuláciaNrf2dráha s antrochinolom inhibovala aktiváciu T buniek a zabránila aktivácii pyrínovej domény rodiny NLR obsahujúcej 3 zápaly. Tiež významne zlepšil proteinúriu, funkciu obličiek a histopatológiu u myší s akcelerovaným a progresívnym IgAN s diagnostikovaným ochorením.139
Úloha Nrf2 pre chronický zápal pri progresii chronického ochorenia obličiek
Diabetické CKD
Prozápalové signálne dráhy a ich následné produkty sa objavujú ako nové biomarkery v DKD a môžu byť sľubnými terapeutickými cieľmi u pacientov s týmto ochorením.140 DKD zahŕňa aktiváciu chronických zápalových dráh, ktoré prispievajú k progresii ochorenia141 a je spojená s viacerými typmi zápalových buniek, molekulami, a dráhy vrátane makrofágov, žírnych buniek a NF-κB sprostredkovanej transkripcie zápalových cytokínov vrátane IL-1, IL-6, IL-18 a TNF.141, 142, 143 , 144, 145 Podpis cirkulujúcich zápalových proteínov obohatených členmi superrodiny TNF receptorov predpovedal 10-ročné riziko ESKD pri cukrovke,146 čo naznačuje, že lieky zamerané na zápal by mohli pomôcť zastaviť progresiu DKD. Ultraštrukturálne zmeny v glomerulárnej bazálnej membráne sú výsledkom prítomnosti markerov akútnej fázy zápalu, ako je IL-6.147 Molekuly a dráhy indukované NF-κB majú za následok štrukturálne zmeny a funkčné abnormality charakteristické pre DKD a v konečnom dôsledku , zlyhanie obličiek u týchto pacientov.141 Úloha preNrf2v DKD sa zistilo v štúdii diabetických potkanov, ktorá odhalila, že zhoršená funkcia obličiek korelovala s oxidačným stresom a zníženou translokáciouNrf2do jadra.148 výsledky zo štúdie na myšiach s knockoutovaným Nrf2-streptozotocínom odhalili zníženú ochranu pred zápalom, zhoršenú funkciu obličiek, fibrózu a oxidačné poškodenie.149
Fokálna segmentová glomeruloskleróza
Hoci poškodenie a strata podocytov môžu byť primárnymi hnacími silami FSGS,150 sa tiež predpokladá, že zápal zohráva kľúčovú úlohu v progresii ochorenia.151,152 Zapojenie zápalu do etiológie FSGS bolo naznačené zistením vyššieho intersticiálneho zhluku diferenciácie {{ 3}}pozitívne T bunky a makrofágy v biopsiách obličiek od pacientov s FSGS.153 Oxidačný stres tiež prispieva k patogenéze FSGS.154 Poškodenie podocytov vedie k ďalšiemu poškodeniu sprostredkovanému uvoľňovaním cytokínov (napr. TGF-), čo vedie k nábor monocytov, makrofágov a T buniek a zvýšená expresia a sekrécia iných cytokínov (napr. IL-1 a TNF) a chemokínov.152 Základná funkcia obličiek u pacientov s FSGS nepriamo koreluje s rozsahom globálnej sklerózy a tubulointersticiálna fibróza vrátane vylučovania IL-12 močom, interferónu-, IL-4, IL{12}} a IL-13.155 Infiltrácia zápalových buniek pri FSGS vedie k hromadenie mezangiálny ECM, ktorý môže spôsobiť glomerulárny kolaps („kolapsujúci variant“).152 Poškodenie tubulárnych epitelových buniek vedie k transformácii na mezenchymálne bunky, čo vedie k ukladaniu kolagénovej matrice a tubulointersticiálnej fibróze.152,156 Toto prozápalové a profibrotické prostredie sa podieľa na progresii FSGS a môže spôsobiť glomerulárne zjazvenie a eventuálne ESKD.157 Úloha preNrf2v progresii FSGS bola zistená na modeli potkanov Imai, v ktorom narušená signalizácia Nrf2 v spojení s aktiváciou NF-κB podporovala zápal a oxidačný stres, pričom obe boli spojené s progresívnou glomerulosklerózou.158
Záver
Pribúdajúce dôkazy naznačujú významnú úlohu zápalu a metabolických dráh v progresii CKD viacerých etiológií.23 Analýza cez presluchy génových súborov spojených s odhadovanou GFR odhaľuje, že väčšina signálnych dráh CKD sa agreguje buď v zhlukoch súvisiacich so zápalom alebo metabolizmom. .23 Vzory expresie mRNA v ustálenom stave v celom spektre CKD sú v súlade s up-reguláciou zápalových génov.23Nrf2dráha slúži ako hub spájajúci metabolické a zápalové dráhy pri CKD.23 Potlačená expresia tohto cytoprotektívneho faktora je spojená s niekoľkými patogénnymi mechanizmami, o ktorých je známe, že podporujú fibrózu a progresiuochorenia obličiekako je starnutie, zápal, mitochondriálna dysfunkcia a tkanivová hypoxia; pretoNrf2aktivácia je atraktívnym cieľom na zastavenie progresie CKD.12,13,61,62 Zosilnenie účinku Nrf2 a jeho downstream mediátorov pri CKD má potenciál zmierniť, zastaviť alebo dokonca zvrátiť pokles funkcie obličiek.
Úloha Nrf2 pre chronický zápal pri progresii chronického ochorenia obličiek
Zverejnenie
PS: Vedecké poradné rady pre Reata Pharmaceuticals, Inc., AstraZeneca, Vifor Pharma a Baxter Healthcare. GMC: predstavenstvo spoločnosti Satellite Healthcare, Inc.; konzultant/poradca pre Akebia Therapeutics, Amgen, Ardelyx, Inc., AstraZeneca, Baxter Healthcare, CloudCath, Cricket Health, DiaMedica Therapeutics, Inc., Direct Corp, DxNow, Inc., Gilead Sciences, Inc., Miromatrix Medical, Inc., Outset Medical, Reata Pharmaceuticals, Inc., Sanifit a Vertex Pharmaceuticals Inc. PD: lekársky poradný výbor pre Reata Pharmaceuticals, Inc.; kancelária reproduktorov pre BioPorto Inc.; kľúčový líder pre Alnylam Pharmaceuticals a Dicerna Pharmaceuticals; spoluvynálezca predložených patentov na použitie NGAL ako biomarkera poškodenia obličiek; licenčné zmluvy s Abbott Diagnostics a BioPorto Inc. na vývoj NGAL ako biomarkera poškodenia obličiek. AL: poradný výbor pre Reata Pharmaceuticals, Inc.; granty od Otsuka America Pharmaceutical, Inc., AstraZeneca a Boehringer Ingelheim International GmbH. SPA: konzultant poradca pre Alexion Pharmaceuticals a Reata Pharmaceuticals, Inc. SB: poradný výbor pre Reata Pharmaceuticals, Inc. BAW: poradný výbor pre Reata Pharmaceuticals, Inc.; lekársky poradný výbor Nadácie Alportovho syndrómu; konzultant pre Bayer AG, Akebia Therapeutics, Relypsa, Inc., Amgen, FibroGen, Inc., a UpToDate, Inc.; podpora výskumu od National Institutes of Health a Baxter Healthcare.
Poďakovanie
Táto práca získala podporu od spoločnosti Reata Pharmaceuticals, Inc.
Autorské príspevky
PS, GMC a BAW navrhli rukopis. PD, AL, SPA a SP poskytli redakčné informácie.
Doplnkový materiál
Doplnkový súbor (PDF).
Obrázok S1. Molekulárny mechanizmus Keap1-Nrf2systém počas reakcie na oxidačný stres76 Za normálnych podmienok sa Nrf2 po zachytení homodimérmi Keap1 degraduje a inaktivuje. V podmienkach oxidačného stresu je interakcia medzi Keap1 a Nrf2 inaktivovaná, čo vedie k zníženiuNrf2degradácia. Jadrová translokácia stabilizovaného Nrf2 umožňuje transkripčnú aktiváciu cieľových génov Nrf2. Cys, cysteínové zvyšky; Keap1, kelch-podobný ECH-asociovaný proteín-1; Nrf2, jadrový faktor, erytroidný 2 ako 2; Ub, degradácia závislá od ubikvitínu-proteazómu. Reprodukované so súhlasom Nezu M et al. Zacielenie na systém KEAP{10}NRF2, aby ste tomu zabrániliochorenie obličiekprogresie. Am J Nephrol. 2017;45(6):473-483. Copyright © 2017 Karger Publishers, Bazilej, Švajčiarsko.
Obrázok S2. Progresiaochorenie obličiekako súčasť procesov predčasného starnutia pri CKD.87 Toxické uremické prostredie podporuje zápal a potláča expresiuNrf2, fenomén spojený s oxidačným stresom, mitochondriálnou dysfunkciou, tkanivovou hypoxiou a starnutím. Dôkazy naznačujú, že tieto znaky sú hlavnými hnacími silami fenotypu predčasného starnutia pri CKD, vrátane skorého vaskulárneho starnutia (vaskulárna kalcifikácia), sarkopénie, osteoporózy, srdcového zlyhania, depresie a kognitívnej dysfunkcie. Okrem toho, rovnaké vlastnosti môžu viesť k predčasnému starnutiu obličiek fibrózou a zápalom obličiek. Okrem hemodynamických a metabolických faktorov môžu progresiu ochorenia obličiek riadiť zápal a fibróza, čím sa vytvára začarovaný kruh. Nefrológovia môžu do tohto scenára zasahovať použitím zavedených, nových a predpokladaných budúcich liečebných stratégií, ako sú ACEi/ARB, SGLT2i, agonista Nrf2 a inhibítory MR. inhibítor enzýmu konvertujúceho angiotenzín/blokátor receptora angiotenzínu (ACEi/ARB); CKD, chronickýochorenie obličiek; MR, mineralokortikoidný receptor;Nrf2, jadrový faktor, erytroidný 2 ako 2; inhibítor sodno-glukózového transportného proteínu 2 (SGLT2i).
Referencie
1. Helal I, Fick-Brosnahan GM, Reed-Gitomer B, Schrier RW. Glomerulárna hyperfifiltrácia: definície, mechanizmy a klinické dôsledky. Nat Rev Nephrol. 2012;8:293–300.
2. Noone D, Licht C. Aktualizácia o patomechanizmoch a budúcich terapiách Alportovho syndrómu. Pediatr Nephrol. 2013;28:1025–1036.
3. Savige J. Alportov syndróm: jeho účinky na glomerulárnu fifiltračnú bariéru a dôsledky pre budúcu liečbu. J Physiol. 2014;592:4013–4023.
4. Wright JT Jr., Bakris G., Greene T. a kol. Vplyv triedy liekov znižujúcich krvný tlak a antihypertenzív na progresiu hypertenzieochorenie obličiek: výsledky štúdie AASK. JAMA. 2002;288:2421–2431.
5. SPRINT Research Group, Wright JT Jr., Williamson JD, et al. Randomizovaná štúdia intenzívnej versus štandardnej kontroly krvného tlaku. N Engl J Med. 2015;373:2103–2116.
6. Hebert LA, Kusek JW, Greene T, a kol. Účinky kontroly krvného tlaku na progresívne ochorenie obličiek u čiernych a bielych. Modifikácia stravy v študijnej skupine renálnych chorôb. Hypertenzia. 1997;30:428–435.
7. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, a kol. Účinky losartanu na renálne a kardiovaskulárne výsledky u pacientov s diabetom 2. typu a nefropatiou. N Engl J Med. 2001;345:861–869.
8. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR a kol. Renoprotektívny účinok antagonistu angiotenzínového receptora irbesartanu u pacientov s nefropatiou spôsobenou diabetom 2. N Engl J Med. 2001;345:851–860.
9. Zheng CM, Wang JY, Chen TT, a kol. Inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín alebo blokátor receptora angiotenzínu v monoterapii spomaľujú zhoršovanie funkcie obličiek u Taiwancovchronické ochorenie obličiekpopulácia. Sci Rep. 2019;9:2694.
10. Johnson RJ, Rodriguez-Iturbe B. Prehodnotenie progresie CKD ako procesu prerušovanej rovnováhy. Nat Rev Nephrol. 2018;14:411–412.
11. Ruiz-Ortega M., Rayego-Mateos S., Lamas S. a kol. Zameranie na progresiuchronické ochorenie obličiek. Nat Rev Nephrol. 2020;16:269–288.
12. Akchurin OM, Kaskel F. Aktualizácia zápalu pri chronickom ochorení obličiek. Blood Purif. 2015;39:84–92.
13. Wei PZ, Szeto CC. Mitochondriálna dysfunkcia u diabetikaochorenie obličiek. Clin Chim Acta. 2019;496:108–116. 14. Imig JD, Ryan MJ. Imunitná a zápalová úloha pri ochorení obličiek. Compr Physiol. 2013;3:957–976.
15. Kim HJ, Vaziri ND. Príspevok postihnutýchNrf2-Zachovajte 1 cestu k oxidačnému stresu a zápalu pri chronickom zlyhaní obličiek. Am J Physiol Ren Physiol. 2010;298:F662–F671.
16. Impellizzeri D, Esposito E, Attley J, Cuzzocrea S. Zacielenie na zápal: nové terapeutické prístupy v r.chronické ochorenie obličiek(CKD). Pharmacol Res. 2014;81:91–102.
17. Meng XM, Nikolic-Paterson DJ, Lan HY. Zápalové procesy pri fibróze obličiek. Nat Rev Nephrol. 2014;10:493–503.
18. Ying T, Clayton P, Naresh C, Chadban S. Prediktívna hodnota spotu versus 24-hodinové merania proteinúrie pre smrť, konečné štádiumochorenie obličiekalebo progresie chronického ochorenia obličiek. BMC Nephrol. 2018;19:55.
19. Paisley KE, Beaman M, Tooke JE, a kol. Endoteliálna dysfunkcia a zápal pri asymptomatickej proteinúrii. Kidney Int. 2003;63:624–633.
20. Cravedi P, Remuzzi G. Patofyziológia proteinúrie a jej hodnota ako výsledná miera vchronické ochorenie obličiek. Br J Clin Pharmacol. 2013;76:516–523.
21. Nagasu H, Sogawa Y, Kidokoro K, a kol. Metylový analóg bardoxolonu zmierňuje tubulárne poškodenie vyvolané proteinúriou moduláciou mitochondriálnej funkcie. FASEB J. 2019;33: 12253–12263.
22. Gorriz JL, Martinez-Castelao A. Proteinúria: detekcia a úloha v natívnej progresii renálneho ochorenia. Transplant Rev (Orlando). 2012;26:3–13.
23. Martini S, Nair V, Keller BJ, a kol. Integratívna biológia identifikuje zdieľané transkripčné siete v CKD. J Am Soc Nephrol. 2014;25:2559–2572.
24. Cobo G, Lindholm B, Stenvinkel P. Chronický zápal v konečnom štádiu ochorenia obličiek a dialýza. Transplantácia nefrolového číselníka. 2018;33(dodatok 3):iii35–iii40.
25. Himmelfarb J, Stenvinkel P, Ikizler TA, Hakim RM. Slon v urémii: oxidačný stres ako jednotný koncept kardiovaskulárnych ochorení pri urémii. Kidney Int. 2002;62: 1524–1538.
26. Kooman JP, Dekker MJ, Usvyat LA a kol. Zápal a predčasné starnutie v pokročilom štádiuchronické ochorenie obličiek. Am J Physiol Ren Physiol. 2017;313:F938–F950.
27. Nlandu Khodo S, Dizin E, Sossauer G, a kol. NADPH-oxidáza 4 chráni pred fibrózou obličiek počas chronického poškodenia obličiek. J Am Soc Nephrol. 2012;23:1967–1976.
28. Therrien FJ, Agharazii M, Lebel M, Larivière R. Neutralizácia tumor nekrotizujúceho faktora-alfa znižuje renálnu fibrózu a hypertenziu u potkanov s renálnym zlyhaním. Am J Nephrol. 2012;36:151–161.
29. Zhang K. Integrácia ER stresu, oxidačného stresu a zápalovej reakcie v zdraví a chorobe. Int J Clin Exp Med. 2010;3:33–40.
30. Ruiz S, Pergola PE, Zager RA, Vaziri ND. Zameranie na transkripčný faktorNrf2na zmiernenie oxidačného stresu a zápaluchronické ochorenie obličiek. Kidney Int. 2013;83: 1029–1041.
31. Grande MT, Pérez-Barriocanal F, López-Novoa JM. Úloha zápalu pri tubulo-intersticiálnom poškodení spojenom s obštrukčnou nefropatiou. J Inflflamm (Londýn). 2010;7:19.
32. Queisser N, Schupp N. Aldosterón, oxidačný stres a aktivácia NF-kB pri kardiovaskulárnych a renálnych ochoreniach súvisiacich s hypertenziou. Free Radic Biol Med. 2012;53:314–327.
33. Amdur RL, Feldman HI, Gupta J, et al. Zápal a progresia CKD: štúdia CRIC. Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11:1546–1556.
34. Shankar A, Sun L, Klein BE, a kol. Markery zápalu predpovedajú dlhodobé riziko vznikuchronické ochorenie obličiek: populačná kohortová štúdia. Kidney Int. 2011;80: 1231–1238.
35. Tonelli M., Sacks F., Pfeffer M. a kol. Biomarkery zápalu a progresie chronického ochorenia obličiek. Kidney Int. 2005;68:237–245.
36. Lv W, Booz GW, Wang Y a kol. Zápal a renálna fibróza: nedávny vývoj kľúčových signálnych molekúl ako potenciálnych terapeutických cieľov. Eur J Pharmacol. 2018;820:65–76.
37. Khwaja A, El Kossi M, Floege J, El Nahas M. Vedenie CKD: pohľad do budúcnosti. Kidney Int. 2007;72: 1316–1323.
38. Liu Y. Renálna fibróza: nové pohľady na patogenézu a terapeutiká. Kidney Int. 2006;69:213–217.
39. Eddy AA. Prehľad bunkovej a molekulárnej podstaty fibrózy obličiek. Kidney Int Suppl (2011). 2014;4:2–8.
40. Nangaku M. Chronická hypoxia a tubulointersticiálne poškodenie: konečná spoločná cesta ku konečnému štádiu zlyhania obličiek. J Am Soc Nephrol. 2006;17:17–25.
41. Mimura I, Nangaku M. Dusivá oblička: tubulointersticiálna hypoxia v konečnom štádiu renálneho ochorenia. Nat Rev Nephrol. 2010;6:667–678.
42. Yamaguchi J, Tanaka T, Nangaku M. Nedávne pokroky v chápaníchronické ochorenie obličiek. F1000Res. 2015;4. F1000 Fakulta Rev-1212.
43. Oberg BP, McMenamin E, Lucas FL a kol. Zvýšená prevalencia oxidačného stresu a zápalu u pacientov so stredne ťažkým až ťažkým chronickým ochorením obličiek. Kidney Int. 2004;65:1009–1016.
44. Tecklenborg J., Clayton D., Siebert S., Coley SM. Úloha imunitného systému vochorenie obličiek. Clin Exp Immunol. 2018;192:142–150.
45. Mullins LJ, Conway BR, Menzies RI, a kol. Patofyziológia a liečba obličkových chorôb: príspevky potkanov. Dis Model Mech. 2016;9:1419–1433.
46. Schlondorff DO. Prehľad faktorov prispievajúcich k patofyziológii progresívneho renálneho ochorenia. Kidney Int. 2008;74:860–866.
47. Falke LL, Gholizadeh S, Goldschmeding R, a kol. Rôzne pôvody myofifibroblastov - dôsledky pre fibrózu obličiek. Nat Rev Nephrol. 2015;11:233–244.
48. Lee SA, Noel S, Sadasivam M, a kol. Úloha imunitných buniek pri akútnom poškodení a oprave obličiek. Nephron. 2017;137:282–286.
49. Kwok SK, Tsokos GC. Nové poznatky o úlohe obličkových rezidentných buniek v patogenéze lupusovej nefritídy. Kórejský J Intern Med. 2018;33:284–289.
50. Kitching AR, Hutton HL. Hráči: bunky zapojené do glomerulárnej choroby. Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11: 1664–1674.
51. Jourde-Chiche N, Fakhouri F, Dou L, et al. Štruktúra a funkcia endotelu pri zdraví a chorobe obličiek. Nat Rev Nephrol. 2019;15:87–108.
52. Gómez-Guerrero C, Hernández-Vargas P, López-Franco O, a kol. Mesangiálne bunky a glomerulárny zápal: od patogenézy k novým terapeutickým prístupom. Curr Drug Targets Inflflamm Allergy. 2005;4:341–351.
53. Kurts C, Panzer U, Anders HJ, Rees AJ. Imunitný systém aochorenie obličiek: základné pojmy a klinické dôsledky. Nat Rev Immunol. 2013;13:738–753.
54. Warady BA, Agarwal R, Bangalore S, a kol. Klasifikácia a manažment Alportovho syndrómu. Kidney Med. 2020;2:639–649.
55. Yamawaki K, Kanda H, Shimazaki R.Nrf2aktivátor na liečbu ochorení obličiek. Toxicol Appl Pharmacol. 2018;360:30–37.
56. Aminzadeh MA, Reisman SA, Vaziri ND a kol. Syntetický triterpenoid RTA dh404 (CDDO-dhTFEA) obnovuje aktivitu Nrf2 a zmierňuje oxidačný stres, zápaly a fibrózu u potkanov schronické ochorenie obličiek. Xenobiotica. 2014;44:570–578.
57. Li Q, Verma IM. Regulácia NF-kappaB v imunitnom systéme. Nat Rev Immunol. 2002;2:725–734.
58. Liu T, Zhang L, Joo D, Sun SC. NF-kB signalizácia pri zápale. Signal Transduct Target Ther. 2017;2:17023.
59. Sayers R., Kalluri R., Rodgers KD a kol. Úloha transformačného rastového faktora-beta1 v progresii Alportovej obličkovej choroby. Kidney Int. 1999;56:1662–1673.
60. Lee SB, Kalluri R. Mechanistické spojenie medzi zápalom a fibrózou. Kidney Int Suppl. 2010;(119): S22–S26.
61. Wiley CD. Úloha senescentných obličkových buniek v patofyziológii diabetikaochorenie obličiek. Curr Diab Rep. 2020;20:33.
62. Dobre LG, Norman JT. Chronická hypoxia ako mechanizmus progresiechronické ochorenia obličiek: od hypotézy k novým terapeutikám. Kidney Int. 2008;74:867–872.
63. Liu M, Reddy NM, Higbee EM a kol. TheNrf2triterpenoidný aktivátor, CDDO-imidazolid, chráni obličky pred ischemicko-reperfúznym poškodením u myší. Kidney Int. 2014;85: 134–141.
64. Schnaper HW, Hayashida T, Poncelet AC. It's a Smad world: regulácia signalizácie TGF-beta v obličkách. J Am Soc Nephrol. 2002;13:1126–1128.
65. Witasp A, Ekström TJ, Lindholm B a kol. Nové poznatky z genetických a epigenetických štúdií pri pochopení komplexného uremického fenotypu. Transplantácia nefrolového číselníka. 2014;29: 964–971.
66. Luttropp K, Debowska M, Lukaszuk T, a kol. Genotypové a fenotypové prediktory zápalu u pacientov schronické ochorenie obličiek.Transplantácia nefrolového číselníka. 2016;31: 2033–2040.
67. Choi BH, Kang KS, Kwak MK. Účinok redox modulujúcich aktivátorov NRF2 nachronické ochorenie obličiek. Molekuly. 2014;19:12727–12759.
68. Stenvinkel P, Meyer CJ, Block GA a kol. Pochopenie úlohy cytoprotektívneho transkripčného faktora jadrového faktora erytroidného 2 súvisiaceho faktora 2 – poučenie z evolúcie, živočíšnej ríše a vzácnych progeroidných syndrómov. Transplantácia nefrolového číselníka. 2020;35:2036–2045.
69. Jiang T, Huang Z, Lin Y a kol. Ochranná úlohaNrf2pri diabetickej nefropatii vyvolanej streptozotocínom. Diabetes. 2010;59:850–860.
70. Cuadrado A., Manda G., Hassan A. a kol. Transkripčný faktor NRF2 ako terapeutický cieľ pre chronické ochorenia: prístup systémovej medicíny. Pharmacol Rev. 2018;70:348–383.
71. Ebert T, Pawelzik S, Witasp A, et al. Zápaly a predčasné starnutie vchronické ochorenie obličiek. Toxíny (Bazilej). 2020;12:227.
72. Ma Q. ÚlohaNrf2pri oxidačnom strese a toxicite. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2013;53:401–426.
73. Nezu M, Suzuki N. Úlohy Nrf2 pri ochrane obličiek pred oxidačným poškodením. Int J Mol Sci. 2020;21:2951.
74. Guerrero-Hue M, Rayego-Mateos S, Vazquez-Carballo C, a kol. Ochranná úlohaNrf2pri ochorení obličiek. Antioxidanty (Bazilej). 2020;10:39.
75. Pedruzzi LM, Stockler-Pinto MB, Leite M Jr, Mafra D. Nrf2- systém keap1 verzus NF-kB: dobro a zlo vchronické ochorenie obličiek? Biochimie. 2012;94:2461–2466.
76. Nezu M, Suzuki N, Yamamoto M. Zacielenie na systém KEAP1-NRF2 s cieľom zabrániťochorenie obličiekprogresie. Am J Nephrol. 2017;45:473–483.
77. Kobayashi EH, Suzuki T, Funayama R, a kol.Nrf2potláča zápalovú odpoveď makrofágov blokovaním transkripcie prozápalových cytokínov. Nat Commun. 2016;7:11624.
78. Ahmed SM, Luo L, Namani A, a kol. Signálna dráha Nrf2: kľúčové úlohy pri zápale. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2017;1863:585–597.
79. Kong X, Thimmulappa R, Craciun F, a kol. VylepšovanieNrf2dráha narušením Keap1 v myeloidných leukocytoch chráni pred sepsou. Am J Respir Crit Care Med. 2011;184: 928–938.
80. Li W, Khor TO, Xu C, a kol. Aktivácia Nrf2-antioxidačnej signalizácie zoslabuje NFkappaB-zápalovú odpoveď a vyvoláva apoptózu. Biochem Pharmacol. 2008;76:1485–1489.
81. Volonte D, Liu Z, Musille PM a kol. Inhibícia jadrového faktora súvisiaceho s erytroidným 2 faktorom (Nrf2) kaveolínom-1 podporuje stresom vyvolané predčasné starnutie. Mol Biol Cell. 2013;24:1852–1862.
82. Duan W, Zhang R, Guo Y a kol.Nrf2aktivita sa stráca v mieche a jej astrocytoch starých myší. In Vitro Cell Dev Biol Anim. 2009;45:388–397.
83. Luo X, Zhou J, Wang Z a kol. Inhibičná úloha Nrf2 pri regulácii starnutia myokardu a dysfunkcie po infarkte myokardu. Life Sci. 2020;259:118199.
84. Kubben N, Zhang W, Wang L a kol. Represia antioxidantuNRF2cesta predčasného starnutia. Bunka. 2016;165: 1361–1374.
85. Suzuki T, Uruno A, Yumoto A, a kol. Nrf2 prispieva k nárastu hmotnosti myší počas cestovania vesmírom. Commun Biol. 2020; 3:496.
86. Dong D, Cai GY, Ning YC a kol. Zmiernenie starnutia a epitelovo-mezenchymálneho prechodu v starnúcej obličke krátkodobou kalorickou reštrikciou a mimetikami kalorickej reštrikcie prostredníctvom modulácie signalizácie AMPK / mTOR. Oncotarget. 2017;8:16109–16121.
87. Kooman JP, Kotanko P, Schols AM, et al.Chronické ochorenie obličieka predčasné starnutie. Nat Rev Nephrol. 2014;10: 732–742.
88. Al-Sawaf O, Clarner T, Fragoulis A, a kol.Nrf2v zdraví a chorobe: súčasné a budúce klinické dôsledky. Clin Sci (Londýn). 2015;129:989–999.
89. Lu MC, Zhao J, Liu YT, a kol. CPUY192018, silný inhibítor Keap1-Nrf2interakcia proteín-proteín, zmierňuje zápal obličiek u myší obmedzením oxidačného stresu a aktiváciou NF-kB. Redox Biol. 2019;26:101266.
90. Feng YL, Chen H, Chen DQ a kol. Aktivované dráhy NF-kB/Nrf2 a Wnt/b-katenínu sú spojené s metabolizmom lipidov u pacientov s CKD s mikroalbuminúriou a makroalbuminúriou. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2019;1865:2317–2332.
91. Lu Y, Sun Y, Liu Z a kol. AktiváciaNRF2zlepšuje oxidačný stres a cystogenézu u autozomálne dominantných polycystovochorenie obličiek. Sci Transl Med. 2020;12:eaba3613.
92. Juul-Nielsen C, Shen J, Stenvinkel P, Scholze A. Systematický prehľad systému jadrového faktora erytroidného 2-faktora 2 (NRF2) súvisiaceho s ľudským chronickým ochorením obličiek: zmeny, intervencie a vzťah k chorobnosti [ e-pub pred tlačou]. Transplantácia nefrolového číselníka. https://doi.org/10.1093/ndt/ gfab031. Sprístupnené 8. júna 2021.
93. Leal VO, Saldanha JF, Stockler-Pinto MB, a kol.NRF2a expresia NF-kB mRNA vchronické ochorenie obličiek: zameranie na nedialyzovaných pacientov. Int Urol Nephrol. 2015;47:1985–1991.
94. Tsai PY, Ka SM, Chao TK, a kol. Antrochinonol znižuje oxidačný stres zvýšenímNrf2signálnu dráhu a inhibuje zápal a sklerózu u myší s fokálnou segmentálnou glomerulosklerózou. Free Radic Biol Med. 2011;50: 1503–1516.
95. Aminzadeh MA, Reisman SA, Vaziri ND a kol. Syntetický triterpenoid RTA dh404 (CDDO-dhTFEA) obnovuje endoteliálnu funkciu narušenú zníženou aktivitou Nrf2 pri chronickom ochorení obličiek. Redox Biol. 2013;1:527–531.
96. Rinaldi Tosi ME, Bocanegra V, Manocha W, et al. Bunková obranná dráha Nrf2- Keap1 a reakcia proteínu 70 tepelného šoku (Hsp70). Úloha pri ochrane pred oxidačným stresom pri skorej neonatálnej unilaterálnej ureterálnej obštrukcii (UUO). Bunkové stresové chaperóny. 2011;16:57–68.
97. Palmer SC, Tendal B, Mustafa RA a kol. Inhibítory sodno-glukózového kotransportéra proteínu-2 (SGLT{3}}) a agonisty receptora glukagónu peptidového-1 (GLP-1) pre diabetes 2. typu: systematický prehľad a sieťové meta- analýza randomizovaných kontrolovaných štúdií. BMJ. 2021;372:m4573.
98. Hesp AC, Schaub JA, Prasad PV, et al. Úloha renálnej hypoxie v patogenéze diabetikaochorenie obličiek: sľubný cieľ pre novšie renoprotektívne činidlá vrátane inhibítorov SGLT2? Kidney Int. 2020;98:579–589.
99. Elkazzaz SK, Khodeer DM, El Fayoumi HM, Moustafa YM. Úloha inhibítorov kotransportéra sodíka glukózy typu 2 dapagliflozín na diabetickú nefropatiu u potkanov; zápal, angiogenéza a apoptóza [e-pub pred tlačou]. Life Sci. HTTPS:// doi.org/10.1016/j.lfs.2021.119018. Sprístupnené 8. júna 2021.
100. Yaribeygi H, Atkin SL, Butler AE, Sahebkar A. Inhibítory kotransportéra sodíka a glukózy a oxidačný stres: aktualizácia. J Cell Physiol. 2019;234:3231–3237.
101. Arab HH, Al-Shorbagy MY, Saad MA. Aktivácia autofágie a potlačenie apoptózy dapagliflflozínom zmierňuje experimentálne zápalové ochorenie čriev u potkanov: zacielenie na dráhy AMPK/mTOR, HMGB1/RAGE a Nrf2/HO-1. Chem Biol Interact. 2021;335:109368.
102. Forbes JM, Thorburn DR. Mitochondriálna dysfunkcia u diabetikaochorenie obličiek. Nat Rev Nephrol. 2018;14:291–312.
103. Weinberg SE, Sena LA, Chandel NS. Mitochondrie v regulácii vrodenej a adaptívnej imunity. Imunita. 2015;42:406–417.
104. Breda CNS, Davanzo GG, Basso PJ a kol. Mitochondrie ako centrálne centrum imunitného systému. Redox Biol. 2019;26: 101255.
105. Obaja B, Cassel SL. Mitochondrie vo vrodenej imunitnej signalizácii. Transl Res. 2018;202:52–68.
106. Jung J, Zeng H, Horng T. Metabolizmus ako vodiaca sila imunity. Nat Cell Biol. 2019;21:85–93.
107. West AP, Brodsky IE, Rahner C, a kol. Signalizácia TLR zvyšuje baktericídnu aktivitu makrofágov prostredníctvom mitochondriálnych ROS. Príroda. 2011;472:476–480.
108. Galvan DL, Zelený NH, Dán FR. Charakteristické znaky mitochondriálnej dysfunkcie vchronické ochorenie obličiek. Kidney Int. 2017;92:1051–1057.
109. Hayes JD, Dinková-Kostová AT. TheNrf2regulačná sieť poskytuje rozhranie medzi redoxným a intermediárnym metabolizmom. Trends Biochem Sci. 2014;39:199–218.
110. Yamamoto M, Kensler TW, Motohashi H. The KEAP1-NRF2systém: senzor-efektorový prístroj na báze tiolu na udržiavanie redoxnej homeostázy. Physiol Rev. 2018;98:1169–1203.
111. Kasai S, Shimizu S, Tatara Y, a kol. Regulácia Nrf2 mitochondriálnymi reaktívnymi druhmi kyslíka vo fyziológii a patológii. Biomolekuly. 2020;10:320.
112. Holmström KM, Baird L, Zhang Y, a kol. Nrf2 ovplyvňuje bunkovú bioenergetiku riadením dostupnosti substrátu pre mitochondriálne dýchanie. Biol Open. 2013;2:761–770.
113. Dinková-Kostová AT, Abramov AY. Vznikajúca úlohaNrf2v mitochondriálnej funkcii. Free Radic Biol Med. 2015;88:179–188.
114. Daenen K, Andries A, Mekahli D, a kol. Oxidačný stres vchronické ochorenie obličiek. Pediatr Nephrol. 2019;34:975–991.
115. Tin A, Grams ME, Ashar FN a kol. Asociácia medzi počtom kópií mitochondriálnej DNA v periférnej krvi a incidentom CKD v štúdii rizika aterosklerózy v komunitách. J Am Soc Nephrol. 2016;27:2467–2473.
116. Liu C, Gidlund EK, Witasp A, a kol. Znížená expresia mitochondriálnych peptidov humanínu a MOTS-C v kostrovom svalstveNrf2vchronické ochorenie obličiek. Am J Physiol Ren Physiol. 2019;317:F1122–F1131.
117. Yoon YM, Go G, Yun CW a kol. Melatonín potláča renálnu kortikálnu fibrózu inhibíciou reorganizácie cytoskeletu a mitochondriálnej dysfunkcie prostredníctvom regulácie miR- 4516. Int J Mol Sci. 2020; 21:5323.
118. Console L, Scalise M, Giangregorio N, et al. Spojenie medzi mitochondriálnou oxidáciou mastných kyselín a poškodením obličiek. Predný Physiol. 2020;11:794.
119. Cosgrove D, Meehan DT, Grunkemeyer JA, et al. Kolagén COL4A3 knockout: myšací model pre autozomálny Alportov syndróm. Genes Dev. 1996;10:2981–2992.
120. Cosgrove D. Glomerulárna patológia pri Alportovom syndróme: molekulárna perspektíva. Pediatr Nephrol. 2012;27:885–890.
121. Cosgrove D, Rodgers K, Meehan D, a kol. Integrín alfa1beta1 a transformujúci rastový faktor-beta1 hrajú odlišné úlohy v Alportovej glomerulárnej patogenéze a slúžia ako duálne ciele pre metabolickú terapiu. Am J Pathol. 2000;
157:1649–1659.
122. Chertow GM, Appel GB, Andreoli S, a kol. Návrh štúdie a základné charakteristiky štúdie CARDINAL: štúdia fázy 3 bardoxolon metylu u pacientov s Alportovým syndrómom. Am J Nephrol. 2021;52:180–189.
123. Li X, ed. PolycystickéOchorenie obličiek. Kansas City, KS: Codon Publications; 2015.
124. Phillips JK, Hopwood D, Loxley RA a kol. Časový vzťah medzi vývojom obličkových cýst, hypertenziou a srdcovou hypertrofiou v novom potkanom modeli autozomálne recesívnej polycystikyochorenie obličiek. Kidney Blood Press Res. 2007;30:129–144.
125. Chen L, Zhou X, Fan LX a kol. Inhibičný faktor migrácie makrofágov podporuje rast cysty u polycystickýchochorenie obličiek. J Clin Invest. 2015;125:2399–2412.
126. Karihaloo A, Koraishy F, Huen SC, a kol. Makrofágy podporujú rast cýst pri polycystickom ochorení obličiek. J Am Soc Nephrol. 2011;22:1809–1814.
127. Park EY, Seo MJ, Park JH. Účinky špecifických génov aktivujúcich RAGE na polycystickéochorenie obličiek. Am J Nephrol. 2010;32:169–178.
128. Gardner KD Jr., Burnside JS., Elzinga LW, Locksley RM. Cytokíny v tekutinách z polycystických obličiek. Kidney Int. 1991;39:718–724.
129. Li X, Magenheimer BS, Xia S, a kol. Nádorový nekrotický faktor alfa-sprostredkovaný dráhou podporujúcou autozomálne dominantné polycystickéochorenie obličiek.Nat Med. 2008;14:863–868.
130. Wyatt RJ, Julian BA. IgA nefropatia. N Engl J Med. 2013;368:2402–2414.
131. Wu MY, Chen CS, Yiang GT, a kol. Vznikajúca úloha patogenézy IgA nefropatie. J Clin Med. 2018;7:225.
132. Yeo SC, Cheung CK, Barratt J. Nové poznatky o patogenéze IgA nefropatie. Pediatr Nephrol. 2018;33: 763–777.
133. Rodrigues JC, Haas M, Reich HN. IgA nefropatia. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12:677–686.
134. Chan LY, Leung JC, Tsang AW, a kol. Aktivácia tubulárnych epitelových buniek mesangiálnym TNF-alfa: glomerulotubulárna komunikácia pri IgA nefropatii. Kidney Int. 2005;67:602–612.
135. Lai KN, Leung JC, Chan LY, a kol. Poškodenie podocytov indukované cytokínmi odvodenými z mesangiálu pri IgA nefropatii. Transplantácia nefrolového číselníka. 2009;24:62–72.
136. Hara M, Yanagihara T, Kihara I. Kumulatívne vylučovanie močových podocytov odráža progresiu ochorenia pri IgA nefropatii a Schönlein-Henochovej purpurovej nefritíde. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:231–238.
137. Wang C, Ye Z, Peng H, a kol. Účinok agregovaného imunoglobulínu A1 od pacientov s nefropatiou imunoglobulínu A na expresiu nefrínu v podocytoch. Nefrológia (Carlton). 2009;14:213–218.
138. Lai KN, Leung JC, Chan LY, a kol. Aktivácia podocytov mezangiálnym TNF-alfa: glomerulo-podocytická komunikácia pri IgA nefropatii. Am J Physiol Ren Physiol. 2008;294:F945–F955.
139. Yang SM, Ka SM, Hua KF a kol. Antrochinonol zmierňuje zrýchlený a progresívny model IgA nefropatie u myší aktiváciouNrf2dráhu a inhibíciu T buniek a zápalu NLRP3. Free Radic Biol Med. 2013;61: 285–297.
140. Alicic RZ, Johnson EJ, Tuttle KR. Zápalové mechanizmy ako nové biomarkery a terapeutické ciele pre diabetikovochorenie obličiek.Adv Chronic Kidney Dis. 2018;25:181–191.
141. García-García PM, Getino-Melián MA, DomínguezPimentel V, Navarro-González JF. Zápal u diabetikaochorenie obličiek. Svetová cukrovka J. 2014;5:431–443.
142. Navarro-González JF, Mora-Fernández C. Úloha zápalových cytokínov pri diabetickej nefropatii. J Am Soc Nephrol. 2008;19:433–442.
143. Navarro-González JF, Mora-Fernández C, Muros de Fuentes M, García-Pérez J. Zápalové molekuly a dráhy v patogenéze diabetickej nefropatie. Nat Rev Nephrol. 2011;7:327–340.
144. Wolkow PP, Niewczas MA, Perkins B, a kol. Asociácia markerov zápalu moču a renálneho poklesu u diabetikov 1. typu mikro albuminu. J Am Soc Nephrol. 2008;19: 789–797.
145. Donate-Correa J, Martín-Núñez E, Muros-de-Fuentes M, et al. Zápalové cytokíny pri diabetickej nefropatii. J Diabetes Res. 2015;2015:948417.
146. Niewczas MA, Pavkov ME, Skupien J, et al. Podpis cirkulujúcich zápalových proteínov a vývoj konečného štádia ochorenia obličiek pri cukrovke. Nat Med. 2019;25: 805–813.
147. Dalla Vestra M., Mussap M., Gallina P. a kol. Markery akútnej fázy zápalu a glomerulárnej štruktúry u pacientov s diabetom 2. J Am Soc Nephrol. 2005;16(dodatok 1): S78–S82.
148. Arellano-Buendía AS, Tostado-González M, García-Arroyo FE, et al. Moduluje protizápalová terapiaNrf2-Keap1 v obličkách od potkanov s cukrovkou. Oxid Med Cell Longev. 2016;2016:4693801.
149. Kong L, Wang Y, Luo M a kol. Prevencia diabetickej nefropatie vyvolanej streptozotocínom pomocou MG132: možné úlohyNrf2a IkB. Oxid Med Cell Longev. 2017;2017:3671751.
150. Wiggins RC. Spektrum podocytopatií: jednotný pohľad na glomerulárne ochorenia. Kidney Int. 2007;71: 1205–1214.
151. Abbate M, Zoja C, Remuzzi G. Ako proteinúria spôsobuje progresívne poškodenie obličiek? J Am Soc Nephrol. 2006;17: 2974–2984.
152. Reidy K, Kaskel FJ. Patofyziológia fokálnej segmentálnej glomerulosklerózy. Pediatr Nephrol. 2007;22:350–354.
153. Benz K, Büttner M, Dittrich K, a kol. Charakterizácia infifiltrátov obličkových imunitných buniek u detí s nefrotickým syndrómom. Pediatr Nephrol. 2010;25:1291–1298.
154. Musante L, Candiano G, Petretto A, a kol. Aktívna fokálna segmentálna glomeruloskleróza je spojená s masívnou oxidáciou plazmatického albumínu. J Am Soc Nephrol. 2007;18: 799–810.
155. Stangou M., Spartalis M., Daikidou DV, et al. Vplyv Th1 a Th2 cytokínov na progresiu idiopatického nefrotického syndrómu v dôsledku fokálnej segmentálnej glomerulosklerózy a ochorenia s minimálnymi zmenami. J Nephropathol. 2017;6:187–195.
156. Harris RC, Neilson EG. Smerom k jednotnej teórii renálnej progresie. Annu Rev Med. 2006;57:365–380.
157. Kronbichler A, Leierer J, Oh J, et al. Imunologické zmeny zapojené do patogenézy fokálnej segmentálnej glomerulosklerózy. BioMed Res Int. 2016;2016:2150451.
158. Kim HJ, Sato T, Rodríguez-Iturbe B, Vaziri ND. Úloha aktivácie intrarenálneho angiotenzínového systému, oxidačného stresu, zápalu a narušenej aktivity nukleárneho faktora – erytroidného-2 faktora 2 súvisiaceho s progresiou fokálnej glomerulosklerózy. J Pharmacol Exp Ther. 2011;337:583–590.
