Going Micro in Leptospirosis Ochorenie obličiek

Abstrakt:Leptospiróza je celosvetovo zoonotické a vodou prenášané ochorenie. Je to zanedbanéinfekčná chorobaspôsobenéLeptospiraspp., ako aj znovu sa objavujúce ochorenie a globálny problém verejného zdravia týkajúci sa morbidity a úmrtnosti u ľudí aj zvierat. Leptospiróza sa javí ako vedúcapríčinou akútneho horúčkovitého ochoreniaspolu shepatorenálne poškodeniev mnohých krajinách vrátane Thajska. Zatiaľ čo väčšina postihnutých osôb je symptomatická pri akútnom ochorení, ktoré je vždy ťažké odlíšiť od iných tropických ochorení, pribúdajú dôkazy o jemných prejavoch, ktoré spôsobujú nerozpoznané chronické symptómy. Obličky sú jedným z bežných orgánov postihnutých leptospirami. Hoci akútne poškodenie obličiek v spektre intersticiálnej nefritídy je dobre opísanou charakteristikou ťažkej leptospirózy,chronické ochorenie obličiekz leptospirózy je široko diskutovaný. Včasné rozpoznanie ťažkej leptospirózy vedie kznížená chorobnosť a úmrtnosť. Preto v tejto recenzii zdôrazňujemespektrum vlastnostízapojené vleptospiróza ochorenie obličieka použitie sérologických amolekulárne metódyako aj liečby ťažkej leptospirózy.

Kľúčové slová:akútne poškodenie obličiek;imunitná odpoveď; intersticiálna nefritída; leptospiróza

AKO DLHO TRVÁ, KÝM CISTANCHE PRACUJE U PACIENTOV S OCHORENÍM OBLIČIEK?

1. Úvod

Leptospiróza je zoonotické ochorenie v tropických a subtropických oblastiach. K šíreniu infekcie leptospirózou dochádza predovšetkým v oblasti epidémie počas období dažďov a záplav. Leptospiróza zostáva obrovským globálnym problémom verejného zdravia s rastúcou prevalenciou v dôsledku globálneho otepľovania a zmeny klímy. Outdoorové aktivity, ako je rafting, kanoistika, triatlon alebo kúpanie v prírodných vodných plochách, boli hlásené ako rizikové faktory pre infekciu leptospirózou [1,2], zatiaľ čo pracovné riziká sú spojené s niektorými kariérami, vrátane farmárskej práce, veterinárnej medicíny, armáda, výskum v teréne a život v blízkosti plantáží kaučukovníkov [2,3]. K prenosu leptospirózy väčšinou dochádza priamym kontaktom (najmä s neporušenou kožnou bariérou hostiteľa) s nákazlivými sekrétmi (močom) infikovaných alebo prenášačov zvierat, ako aj s kontaminantmi z prostredia, ako je voda a pôda, kde sú patogénne leptospiry môže prežiť niekoľko týždňov [2]. Niekoľko voľne žijúcich zvierat bolo hlásených ako rezervoár, ale potkan hnedý (Rattus norvegicus) je najdôležitejším rezervoárom hláseným v mnohých regiónoch sveta [4]. Napriek nepresvedčivej patogenéze leptospirózy je súhra medzi imunitnými odpoveďami hostiteľa a spirochétou (kmeň Leptospira) považovaná za kritickú pre prejav choroby v akútnej alebo chronickej fáze.

Obličky sú hlavným cieľom Leptospiry v akútnej aj chronickej fáze infekcie. Klinický priebeh ťažkej leptospirózy je dvojfázový [1–4]. Po prvé, leptospiry prenikajú cez mukokutánne bariéry hostiteľa, čo vedie k imunitnej fáze, ktorá spôsobuje ohromujúcu produkciu protilátok, ako aj vylučovanie močom. Potom, v imunitnej fáze, sú leptospiry eliminované zo systémových orgánov, ale nie z obličiek [2]. Distribúcia leptospirov v obličkách počas akútnej fázy môže teda ovplyvniť zhoršenie funkcie obličiek počas chronickej fázy. Akútne poškodenie obličiek (AKI) po leptospiróze je charakterizované akútnou tubulointersticiálnou nefritídou buď imunitnou odpoveďou proti mikrobiálnym molekulám alebo iným faktorom (ako je hyperbilirubinémia alebo myoglobinúria vyvolaná rabdomyolýzou), sprevádzaná renálnou tubulárnou mikroinštrukciou. Subakútna a chronická prezentácia leptospirov v proximálnych tubuloch obličiek v stave nosiča môže progredovať do chronickej tubulointersticiálnej nefritídy (CTIN) a fibrózy [5]. V dôsledku toho môže manipulácia imunitných reakcií hostiteľa na patogén zabrániť chronickému ochoreniu obličiek (CKD) a multiorgánovému poškodeniu leptospirózou. Z tohto dôvodu by sa pri diferenciálnej diagnóze renálnej fibrózy a CKD neznámych príčin mala zvážiť asymptomatická leptospiróza, najmä u pacientov, ktorí žijú v epidemických oblastiach.

Obličky sú hlavným cieľom Leptospiry v akútnej aj chronickej fáze infekcie. Klinický priebeh ťažkej leptospirózy je dvojfázový [1–4]. Po prvé, leptospiry prenikajú cez mukokutánne bariéry hostiteľa, čo vedie k imunitnej fáze, ktorá spôsobuje ohromujúcu produkciu protilátok, ako aj vylučovanie močom. Potom, v imunitnej fáze, sú leptospiry eliminované zo systémových orgánov, ale nie z obličiek [2]. Distribúcia leptospirov v obličkách počas akútnej fázy môže teda ovplyvniť zhoršenie funkcie obličiek počas chronickej fázy. Akútne poškodenie obličiek (AKI) po leptospiróze je charakterizované akútnou tubulointersticiálnou nefritídou buď imunitnou odpoveďou proti mikrobiálnym molekulám alebo iným faktorom (ako je hyperbilirubinémia alebo myoglobinúria vyvolaná rabdomyolýzou), sprevádzaná renálnou tubulárnou mikroobštrukciou. Subakútna a chronická prezentácia leptospirov v proximálnych tubuloch obličiek v stave nosiča môže progredovať do chronickej tubulointersticiálnej nefritídy (CTIN) a fibrózy [5]. V dôsledku toho môže manipulácia s imunitnými odpoveďami hostiteľa na patogén zabrániť chronickému ochoreniu obličiek (CKD) a multiorgánovému poškodeniu leptospirózou. Z tohto dôvodu by sa pri diferenciálnej diagnóze renálnej fibrózy a CKD neznámych príčin mala zvážiť asymptomatická leptospiróza, najmä u pacientov, ktorí žijú v epidemických oblastiach.

Diagnóza leptospirózy je tiež kľúčovým krokom k lepšiemu výsledku. Hoci je v súčasnosti k dispozícii niekoľko rýchlych a vylepšených diagnostických testov na leptospirózu [6], negatívne výsledky by sa nemali považovať za vylúčenie leptospirózy, najmä vo vysoko podozrivých prípadoch. Empirická liečba by sa mala začať súbežne s podozrením na diagnózu leptospirózy, pretože včasné podanie antimikrobiálnej liečby môže u pacientov zabrániť progresii do ťažších foriem ochorenia.

2. Epidemiológia

Although the actual incidence of leptospirosis worldwide is not precisely known, the age and gender-adjusted disease morbidity models estimated annually 1.03 million cases and 58,900 deaths worldwide [7], where the highest estimated disease morbidity and mortality were observed in South and Southeast Asia, Oceania, Caribbean, Andean, Central, and Tropical Latin America, and East Sub-Saharan Africa [7]. In Thailand, the incidence of leptospirosis is reported at around 6.6 per 100,000 population, with a 1.5% fatality rate. The northeastern region has the highest incidence (12.5 per 100,000 population), depending on the season, and the highest incidence occurs during the rainy season from August to October each year [8]. According to a recent study by Torgerson et al. [9], a total of 2.90 million Disability Adjusted Life Years, estimated >70 % celosvetovej záťaže cholerou podľa odhadu 2010 správ o globálnej záťaži chorôb (GBD) [10]. Zdá sa, že leptospiróza je najväčšou záťažou zdravotných ochorení súvisiacich so zoonózou [7]. Okrem toho so zvyšujúcou sa frekvenciou záplav v dôsledku globálneho otepľovania v rozvinutých aj rozvojových krajinách sa leptospiróza neobmedzuje len na tropické krajiny. Ďalším aspektom problému je sémantický alebo epistemologický problém, pretože viac ako 50 % pacientov s leptospirózou s postihnutím obličiek alebo bez neho je asymptomatických alebo vykazuje mierne symptómy [11]. Preto je dôležité zvážiť mieru leptospirózy u pacientov s infekciami s postihnutím AKI alebo pacientov s CKD neistej etiológie, pretože leptospiróza by mohla prispieť k nerozpoznanej patogenéze. Komplikácie leptospirózy môžu zahŕňať poškodenie viacerých orgánov v 5–10 % z celkového počtu infikovaných prípadov [12]. Okrem toho leptospiróza spôsobuje AKI v rozsahu 10–88 % v závislosti od definície AKI [13,14]. Usmernenia pre klinickú prax AKI zlepšujúce globálne výsledky ochorenia obličiek (KDIGO) z roku 2012 definujú AKI ako zmenu buď sérového kreatinínu (SCr) presahujúcu 0,3 mg/dl v priebehu 48 hodín, alebo zvýšenie SCr na 1,5-násobok východiskovej hodnoty počas predchádzajúceho obdobia. jeden týždeň spolu so zníženým výdajom moču (obrázok 1). V retrospektívnej štúdii Telesa a spol. [14] s 205 pacientmi s leptospirózou s AKI bolo 55,1 % pacientov s AKI klasifikovaných ako KDIGO 3, zatiaľ čo 16,1 % bolo klasifikovaných ako KDIGO 1 a 17,6 % ako KDIGO 2. Pozorované Zdá sa, že údaje naznačujú vysokú prevalenciu AKI definovanú kritériami KDIGO napriek miernej expresii leptospirózy. Môže to byť spôsobené nadmernou citlivosťou kritérií KDIGO alebo vysokým výskytom AKI pri leptospiróze bez ohľadu na stupeň závažnosti. Je potrebné rozsiahle overenie skutočného výskytu AKI pri leptospiróze s rôznymi definíciami. Rizikové faktory leptospirózy sa líšia v závislosti od krajiny a oblasti štúdia a možno ich klasifikovať ako rizikové faktory z povolania, správania a prostredia. Kamath a kol. [15] vykonali populačnú prípadovú a kontrolnú štúdiu v južnej Indii, v ktorej pracovné faktory, ako sú outdoorové aktivity (pomer pravdepodobnosti [OR] 3,95) alebo prítomnosť rezných rán alebo rán na častiach tela počas práce (ALEBO: 4,88) a zistilo sa, že faktory prostredia, ako je kontakt s hlodavcami prostredníctvom kontaminácie potravín (OR: 4,29) alebo kontakt s pôdou alebo vodou kontaminovanou močom potkanov (OR: 4,58), sú spojené s leptospirózou. Retrospektívna štúdia z Thajska medzitým odhalila, že pobyt v blízkosti plantáží kaučukovníkov, ako aj kúpanie sa v prírodných vodách dva týždne pred ochorením boli významne spojené so zvýšeným rizikom závažnej leptospirózy v porovnaní s nezávažnou leptospirózou (ALEBO: 12.{101} {45}} a 7,25). Pozoruhodné je, že väčšina pacientov bola exponovaná pri kúpaní v stojatej vode (41,9 %), pomaly tečúcej vode (29,0 %) a bahne (29,0 %) [2]. Okrem toho sa zvyšuje počet prípadov leptospirózy, pokiaľ ide o infekcie súvisiace s cestovaním. Odhadovaný ročný výskyt leptospirózy súvisiacej s cestovaním v regióne juhovýchodnej Ázie je približne 1,78 na 100{60}} cestujúcich za rok v porovnaní s výskytom endemických prípadov 0,06 na 100000 obyvateľov za rok (riziko pomer [RR] 29,6), ktorý súvisí predovšetkým s aktivitami súvisiacimi s vodou [16].

Mechanizmy proximálnych tubulárnych defektov spôsobených Leptospira spp. (A) Ilustrácia normálnej fyziológie a dôležitých kanálov zapojených do regulácie intraluminálneho bikarbonátu, fosfátu, sulfátu, glukózy a aminokyselín prostredníctvom akvaporínového (AQP)-1 kanála, výmenníka sodík-vodík (NHE) 3 ( alebo sodíkovo-vodíkový antiportér 3) a sodík/fosfátový kotransportér (Na/Pi). (B) Leptospira spôsobuje poškodenie pozdĺž proximálnych tubulov, čo vedie k zmenenej regulácii týchto kanálov luminálnej brány v apikálnych aj bazolaterálnych membránach, napríklad k zníženiu kanálov NHE3, AQP1 a zníženej expresii -Na+ /K{{7} }ATPáza pozdĺž apikálnej a bazolaterálnej membrány. Preto v luminálnej časti dochádza k akumulácii voľnej vody (spôsobujúcej polyúriu), plytvaniu sodíkom a charakteristikám Fanconiho tubulárnej dysfunkcie, vrátane bikarbonatúrie, hyperfosfatúrie a glukózy.

3. Patofyziológia

3.1. Akútne poškodenie obličiek pri leptospiróze

AKI je bežným prejavom leptospirózy. Postihnutie obličiek pri leptospiróze sa líši od asymptomatických abnormalít moču až po závažnú AKI, ktorá si vyžaduje podpornú dialýzu. Najčastejšou renálnou patológiou pri leptospiróze je akútna tubulointersticiálna nefritída (ATIN), zatiaľ čo hypokaliémia a plytvanie sodíkom sú bežné laboratórne nálezy. Je zaujímavé, že AKI spôsobená leptospirózou je zvyčajne neoligurická a hypokaliémia predstavuje 45–50 % všetkých prípadov AKI [17]. ATIN z leptospirózy je charakterizovaný difúznym intersticiálnym edémom a infiltráciou mononukleárnych buniek. Pozoruhodné je, že glomerulárne postihnutie pri leptospiróze je menej časté. Leptospirózou indukovaná vaskulitída je zriedkavá, s nepriaznivými renálnymi výsledkami, ktoré možno zmierniť podávaním kortikosteroidov [18–21]. Boli navrhnuté rôzne mechanizmy pre neoligurický, hypokaliemický AKI pri leptospiróze (diskutované nižšie).

Tubulárna dysfunkcia a súvisiace poruchy elektrolytov

Bolo hlásených aj niekoľko tubulárnych defektov, ako je bikarbonatúria, glukozúria, znížená reabsorpcia sodíka v proximálnych tubuloch a vysoká exkrécia fosfátov a kyseliny močovej, tiež známa ako Fanconiho syndróm [11,22,23]. Zníženie izoformy 3 (NHE3) ex-meniča sodíka a vodíka, ktorá je exprimovaná spolu s akvaporínom 1 (AQP1) v apikálnej membráne proximálneho tubulu, a zníženie -Na+/K+–ATPázy [24] spôsobujú viaceré komplikácie. Hyponatriémia pri leptospiróze sa pripisuje niekoľkým príčinám, vrátane zvýšenej straty sodíka močom, bunkového efluxu sodíka z defektov Na+/K+–ATPázy, zvýšených hladín antidiuretického hormónu (ADH) a resetovania osmoreceptorov [25]. V súlade s tým je kombinácia klinických kľúčov hyponatrémie, hypokaliémie a neoligurickej AKI (alebo polyúrie) jedinečnými charakteristikami leptospirózovej nefropatie.

Okrem toho zníženie sodíka a draslíka-2- kotransportéra chloridu (NKCC2) v medulárnej hrubej vzostupnej končatine (mTAL) Henleho slučky môže tiež vysvetliť stratu sodíka a draslíka v moči [24, 26,27] (obrázok 2). Polyúria alebo neoligurická AKI vyskytujúca sa počas prvého štádia leptospirózy môže byť ďalším príznakom súvisiacim so zníženou expresiou aquaporínu 2 (AQP2) a poruchou koncentrácie moču v dôsledku rezistencie vnútorného medulárneho zberného kanálika voči vazopresínu. Počas fázy zotavenia AKI sa zvyšuje expresia AQP2 ako kompenzačný mechanizmus [24].

Hypomagneziémia je tiež častá u pacientov s leptospirózou s AKI z úbytku horčíka [28]. Jedna experimentálna štúdia tiež uvádzala plytvanie horčíkom obličkami sekundárne v dôsledku zníženia NKCC2 na apikálnej membráne mTAL [27] (obrázok 2). Počas infekcie leptospirózou by sa preto mala pozorne sledovať hypomagneziémia a hypofosfatémia spôsobená hypermagnezúriou a hyperfosfatúriou. Hypomagneziémia z tubulárnej dysfunkcie pri leptospiróze môže spôsobiť dramatické zmeny v homeostáze horčíka, ktorá si vyžaduje značné množstvo náhrady horčíka, najmä u pacientov s myalgiou, letargiou a arytmiami. Na druhej strane rýchla korekcia hypomagneziémie môže neúmyselne zvýšiť hladiny cirkulujúceho horčíka, pretože leptospiróza môže prispieť k AKI, čo môže znížiť klírens horčíka. Podobne ťažká hypofosfatémia (definovaná ako sérový fosfát<1.5 mg/dL) from proximal tubulopathy may contribute to metabolic encephalopathy and myopathy. Accordingly, as per the authors' experience, serum magnesium and phosphate levels should be evaluated every 3–5 days and 1–2 days, respectively, particularly in severe leptospirosis.

Je zaujímavé, že AKI súvisiaca s leptospirózou občas vyžaduje podpornú renálnu substitučnú terapiu v akútnej fáze infekcie. Obličky sa môžu úplne zotaviť po úplnom priebehu včasnej antimikrobiálnej liečby. Účinná liečba leptospirózy zvrátila tubulárnu dysfunkciu v in vitro štúdii [27]. Pacienti s leptospirózou majú tiež priaznivejšie výsledky s neoligurickým AKI ako s oligurickým AKI [17].

Obrázok 2. Ilustrácia patogenézy hypokaliémie, hypomagneziémie a hypokalcémie pri leptospiróze obličiek. (A) Kotransportér chloridu sodno-draselného-2 (kotransportér viazaný na Cl viazaný na obličky, NKCC2) je dôležitý kotransportér, ktorý udržuje homeostázu intraluminálnych katiónov a aniónov. (B) NKCC2 funguje s draslíkovými kanálmi (ROMK) a paracelárnymi selektívnymi proteínovými kanálmi horčíka (hlavné) a vápnika (vedľajšie), nazývané claudín 16 a 19, na udržanie intraluminálneho pozitívneho elektrického náboja. (C) Podobne ako pri farmakologickej inhibícii NKCC2 furosemidom, strata kontroly NKCC2 v dôsledku tubulárneho poškodenia spôsobeného Leptospirou vedie k strate intraluminálneho pozitívneho elektrického náboja, čo spôsobuje zníženú reabsorpciu horčíka a vápnika. Nízke hladiny horčíka (hypomagnezémia) a vápnika (hypokalciémia) v obehu zase poskytujú pozitívnu spätnú väzbu (zelená šípka) a zvyšujú vylučovanie draslíka do lúmenu, aby sa udržala homeostáza. Ca/Mg receptor sa nachádza na bazolaterálnej membráne, ktorá sa doteraz nazývala kalciový receptor (CaSR), ktorý je kľúčovým molekulárnym hráčom zapojeným do transportu sodíka, draslíka a chloridov hrubou vzostupnou končatinou. Počas hypokalcémie a/alebo hypomagneziémie zosilňuje inaktivácia bazolaterálneho CaSR ROMK. Nakoniec sa veľké množstvo draslíka stratí močom

3.2. Leptospiróza so syndrómom systémovej zápalovej odpovede (SIRS)

Ťažká leptospiróza je komplikovaná sepsou a septickým šokom [29,30]. V skorej fáze súvisí leptospiróza s ohromujúcou aktiváciou zápalových a prozápalových cytokínov, čo spôsobuje zápal obličiek a následné poškodenie. Leptospiru možno nájsť v proximálnych tubulárnych bunkách na 10. deň infekcie a následne ju možno nájsť v tubulárnom lúmene na 14. deň infekcie [31]. Jeho antigény sa nachádzajú aj v proximálnych tubulárnych bunkách, makrofágoch a interstíciu [32].

Proteíny vonkajšej membrány (OMP) Leptospiry obsahujú antigénne a virulentné zlúčeniny vrátane lipoproteínov, lipopolysacharidov (LPS) a peptidoglykánov, ktoré určujú reakcie hostiteľa. Na zvieracích modeloch sepsy spôsobuje LPS alebo endotoxín škodlivé účinky na hostiteľa [33,34]. Leptospira LPS, umiestnený na OMP, sa javí ako hlavný antigén, ktorý ovplyvňuje imunitu voči Leptospire, a verí, že jeho funkcie sú relevantné pre interakcie hostiteľ-patogén, ktoré určujú virulenciu a patogenézu. Na objasnenie mechanizmov tubulárneho intersticiálneho poškodenia spôsobeného Leptospirou boli leptospirálne OMP extrahované z kultivovaných myších renálnych epiteliálnych buniek, ktoré vykazovali expresiu rôznych génov súvisiacich s poškodením tubulárnych buniek a zápalom [35]. Leptospirálne OMP aktivujú nukleárny transkripčný faktor kappa B (NF-KB), aktivačný proteín-1 a niekoľko downstream génov exprimovaných v medulárnych hrubých vzostupných končatinových bunkách [35]. LipL32, hlavný patogénny lipoproteín na OMP, indukuje génovú expresiu sprostredkovanú tubulointersticiálnou nefritídou v myších proximálnych tubulárnych bunkách a je prominentným imunogénom počas infekcie leptospirózou u ľudí [36]. Okrem toho je LipL32 hemolyzín, ktorý spôsobuje hemolýzu erytrocytov počas infekcie Leptospirou [37] a priamo ovplyvňuje bunky proximálnych tubulov podstatným zvýšením génovej a proteínovej expresie niekoľkých prozápalových cytokínov, vrátane indukovateľného oxidu dusnatého (iNOS), monocytov chemoatraktantový proteín-1 (MCP{15}}) a tumor nekrotizujúci faktor- (TNF-). Preto by identifikácia nových OMP Leptospira mala zostať primárnym zameraním na zvyšovanie vedomostí o patogenéze a liečbe leptospirózy.

Toll-like receptory (TLR) sú proteíny, ktoré rozpoznávajú špecifické molekulárne vzorce patogénov a predstavujú prvú líniu imunitných obranných mechanizmov vo vrodenej imunitnej odpovedi. Účinky TLR boli hodnotené, aby sa určilo, či TLR môžu sprostredkovať zápalovú reakciu indukovanú leptospirálnou OMP v renálnych proximálnych tubulárnych bunkách. Je zaujímavé, že iba TLR2, ale nie TLR4 zvýšili expresiu iNOS a MCP-1. V súlade s tým zistenia naznačujú, že stimulácia iNOS a MCP-1 spôsobená patogénnymi leptospirálnymi OMP, najmä LipL32, v proximálnych tubulárnych bunkách vyžaduje TLR2 (zvyčajne koexprimovaný s TLR1) na skorú zápalovú odpoveď [5].

Potom sa v obličkových tubulárnych bunkách aktivuje kaskáda zápalu, pretože leptospiróza indukuje sekréciu interleukínu (IL)-1 a IL{1}} z ľudských makrofágových buniek prostredníctvom reaktívnych foriem kyslíka a aktivácie zápalu NLRP3 sprostredkovanej katepsínom B [38]. Počas leptospirózy vznikajú aj ďalšie obehové cytokíny a chemokíny vrátane IL-6, IL-10, monocytového chemoatraktantného proteínu-1 (MCP-1) ​​a TNF-[39] infekcia. Akútne nárasty cytokínov a chemokínov vyskytujúce sa u pacientov s leptospirózou môžu spôsobiť škodlivý syndróm sepsy a závažnú sepsu v dôsledku nerovnováhy medzi pro- a protizápalovými odpoveďami. Počas leptospirózy s trombocytopéniou sa vyskytujú zvýšené hladiny MCP{13}}, IL{14}} a malého indukovateľného cytokínu A2 [40]. Tieto zistenia odvodzujú úlohu produkcie cytokínov a chemokínov počas akútnej a subakútnej fázy infekcie leptospirózou. Naopak, chronická aktivácia zápalu môže byť cestou, ktorá vedie k fibróze renálneho parenchýmu alebo CKD [41].

AKI po leptospiróze môže teda vzniknúť v dôsledku akútnej tubulárnej nekrózy (ATN) z ischémie a zlej perfúzie obličkového tkaniva ako výsledku sepsy a septického šoku. Okrem toho je možná aj AKI spojená so sepsou (sepsa-AKI) pri leptospiróze, najmä u pacientov s epizódou nízkeho krvného tlaku. Dôkazy z experimentálnych aj klinických štúdií ukazujú, že septický šok sa vyvinie do imunosupresívneho stavu súvisiaceho so sepsou, čo vedie k smrti hostiteľa v dôsledku porúch vrodenej a adaptívnej imunity [42]. Preto cirkulujúce cytokíny a chemokíny môžu interferovať s imunitnou odpoveďou pri ťažkej leptospiróze; napríklad nízke hladiny cirkulujúcich neutrofilov môžu byť spojené s poruchou antimikrobiálnej aktivity [43–45].

3.3. Chronické ochorenie obličiek pri leptospiróze

Dôsledky ATIN spôsobeného infekciou leptospirózou zahŕňajú tubulárnu atrofiu a intersticiálnu nefritídu v prípade neúspešnej liečby alebo neúplného uzdravenia. V snahe objasniť kauzálnu súvislosť medzi Leptospirou a renálnou fibrózou boli skúmané účinky OMP z patogénnej Leptospiry na produkciu a akumuláciu extracelulárnej matrice [46]. Väzba leptospirálneho OMP na proximálne tubulárne bunky, HK-2 bunky, viedla k zvýšeniu kolagénu typu I a typu IV v závislosti od dávky. Podobne, sekrécia aktívneho transformujúceho rastového faktora (TGF)- 1 bola zvýšená dvakrát po pridaní Leptospira OMP, zatiaľ čo anti-TGF- 1-neutralizačné protilátky zoslabili zvýšenú produkciu kolagénu typu I a typu IV, čo naznačuje účasť TGF- 1 v kaskáde. Tento jav bol potvrdený zvýšenou jadrovou translokáciou SMAD3 po podaní leptospirálnej OMP a nadmerná expresia dominantne negatívneho SMAD3 zabránila leptospirálnemu OMP indukovanému zvýšeniu produkcie kolagénu typu I a IV bez akéhokoľvek vplyvu na aktivitu metaloproteinázy [46]. To demonštrovalo účinky leptospirálnej OMP v zmysle zvýšenia syntézy extracelulárnej matrice sprostredkovanej dráhou TGF- 1/SMAD.

Hoci údaje zo štúdií in vitro aj in vivo naznačujú možnosť CKD a renálnej fibrózy v dôsledku infekcie leptospirózou [46–48], výsledky metaanalýzy [49] a dlhodobého trojročného sledovania up štúdia je nekonzistentná, keďže neboli hlásení žiadni pacienti s lepleptospirózou so závislosťou na dialýze [50]. Chronická tubulointersticiálna nefritída (CTIN) je bežná lézia spojená s dlhotrvajúcou leptospirózou, ktorá môže viesť k CKD neznámej etiológie a následnému zlyhaniu obličiek. Pretrvávajúca infiltrácia tubulointersticiálnych lymfocytov môže byť kľúčovým faktorom vedúcim k progresii do CKD [50]. Možno, že TLR môžu byť zapojené do kontinua AKI-CKD pri leptospiróze, pretože je známe, že TLR sú kľúčovým faktorom v primárnej odpovedi na vrodenú aj adaptívnu imunitu [47], ako aj na ischemicko-reperfúzne poškodenie, glomerulonefritídu a sepsu-AKI . Preto by sa ďalšie štúdie mali snažiť identifikovať molekulárne faktory, ktoré môžu pôsobiť ako nebezpečný signál spustením zápalovej reakcie na rôzne exogénne a endogénne škodlivé stimuly.