MGluR skupiny I v terapii a diagnostike Parkinsonovej choroby: Zamerajte sa na podtyp MGluR5, časť 2

mGluR skupiny I pri Parkinsonovej chorobe

Zmeny v základnej signalizácii

mGluR skupiny I majú odlišné úlohy a funkcie v mozgu, ktoré neboli dobre charakterizované, konkrétne v patológii chorôb, ako je PD. Zobrazovanie pozitrónovou emisnou tomografiou (PET) chronického PD potkanieho striata ukázalo prechodne zvýšenú expresiu mGluR1, ale nie mGluR5, ktorá dramaticky klesala s progresiou ochorenia [70]. Okrem toho dynamické zmeny v mGluR1 počas progresie ochorenia korelujú s downreguláciou striatálneho dopamínového transportéra, čo naznačuje koreláciu s patologickým poklesom všeobecnej motorickej aktivity. Dôkazy naznačujú, že neurotransmisia sprostredkovaná mGluR{4}} zvyšuje PD a vedie k dyskinéze (LID) indukovanej levodopou (L-DOPA); LID môže byť výsledkom aberantnej neurálnej plasticity súvisiacej s dopamínom na glutamátových kortikostriatálnych synapsiách vo vrstve [71].

Väzbový potenciál receptora mGluR5 bol pozorovaný ako klesajúci v bilaterálnom caudate-putamen (CP), ipsilaterálnom motorickom kortexe a somatosenzorickom kortexe, prípadne v patológii PD aj LID. Avšak 6-OHDA-indukované PD potkany nevykazovali žiadnu významnú zmenu vo väzbovom potenciáli mGluR5 v týchto oblastiach po liečbe L-DOPA [18]. Liečba L-DOPA podstatne zvýšila vychytávanie mGluR5 v kontralaterálnom motorickom kortexe a somatosenzorickom kortexe a zistilo sa, že pozitívne súvisí s abnormálnym mimovoľným pohybom. Avšak akútna regulácia mGluR5 v kortikálnych astrocytoch spôsobuje oscilačný Ca^{2 plus}a synaptické uvoľňovanie neurotransmiterov. Určité zmeny v Ca2 plus signalizácii môžu spôsobiť interakciu medzi mGluR5 a NMDA receptormi; v hipokampe potkanov bolo evidentné, že mGluR5 zosilňuje fosforyláciu NR2B [72]. Tento dôkaz naznačuje, že negatívna alosterická modulácia mGluR5 alebo ktorejkoľvek zo skupiny I mGluR môže poskytnúť symptomatické zmiernenie Parkinsonovej choroby prostredníctvom zníženia nadmernej stimulácie jadier bazálnych ganglií.

Ak chcete vedieť, kliknite semúčinky Cistanchea kúpiťextrakt z Cistanche

Interakcia s -Synucleinom

Agregácia oligomérnych druhov S, synaptická dysfunkcia a následná smrť neurónových buniek sú kľúčovým patofyziologickým znakom synukleinopatie, vrátane PD, ktorá je známa, ale presný molekulárny mechanizmus alebo povaha toxicity počas agregácie nie sú jasné. Nedávne štúdie súvisiace s PD sa sústreďujú na extracelulárne rozpustné oligoméry S kvôli ich kritickej úlohe v patogenéze a progresii PD. Teraz sa predpokladá, že S sa uvoľňuje a šíri medzi neurónmi priónovým spôsobom [73], takže rôzne druhy S (monoméry, multiméry, oligoméry a fibrily) získavajú prístup do extracelulárneho priestoru a ich postsynaptické pôsobenie zhoršuje komunikáciu neurónov. a plasticity. Nedávna štúdia v rozpore s touto hypotézou ukázala, že PrPC hrá úlohu väzby na bunkový povrch spojenej s proteínovými agregátmi bohatými na list [16,74,75], presne rozpustným oligomérnym S prostredníctvom aktivácie NMDAR, vyvolanej mGluR5 [73]. Oligomérne druhy S interagujú s PrPC prostredníctvom mGluR5, aktivujú Src tyrozínkinázovú rodinu (SFK) kinázu a NMDAR2B a spôsobujú synaptickú dysfunkciu [73]. Blokáda fosforylácie NMDAR sprostredkovanej mGluR{13}} by ich teda mohla zachrániť pred synukleinopatiami harmonizáciou synaptických a kognitívnych funkcií.

Naopak, selektívna modulácia degradácie mGluR5 a jej intracelulárna signalizácia ukázala ochranu proti S neurotoxicite v mikrogliách. mGluR5, ale nie mGluR3, sa selektívne viaže na S v N-koncovej oblasti. Táto interakcia podporuje lyzozomálnu degradáciu mGluR5 a ruší neurozápal sprostredkovaný S. Liečba agonistom mGluR5 CHPG, nie antagonistom MTEP, ich zachránila pred S-indukovanou mikrogliálnou aktiváciou a uvoľňovaním cytokínov znížením jadrového faktora κB (p65) a aktivácie TNF [16, 76] (obrázok 3). Hoci je stále potrebné uistiť sa, že aktivácia alebo deaktivácia mGluR5 v špecifických mozgových bunkách alebo oblastiach by mohla chrániť neuronálnu cytotoxicitu, je potvrdené, že komplex mGluR5-S má kľúčovú úlohu v patológii PD a disociácii tohto komplexu mohli zmeniť patogenitu.

Modulácia apoptickej signalizácie

Ako sme zhodnotili v predchádzajúcej časti, signálna transdukcia mGluR skupiny I má rôznorodú úlohu v neurogenéze, proliferácii nervových progenitorových buniek, diferenciácii a ochrane. Naopak, genetické aj farmakologické blokovanie mGluR skupiny I negatívne ovplyvňuje rast a prežívanie kortikálnych, hipokampálnych a striatálnych progenitorových buniek [77]. Aktivácia mGluR5 tiež podporila prežitie buniek cerebelárnych granúl [78] a zvýšila uvoľňovanie derivátov rozpustného -amyloidového prekurzorového proteínu (APP) z kôry a hipokampu, ktorý chráni pred neurotoxicitou pri AD [79].

Hoci aktivácia mGluR5 bola dôležitá pre prežitie a proliferáciu neurónov, nadmerná aktivácia glutamátergického prenosu podporuje dopamínergnú stratu neurónov. Selektívna modulácia tohto excitačného neurotransmitera bola teda navrhnutá ako sľubný cieľ pri PD. Keďže mGluR5 je široko distribuovaný v bazálnych gangliách, ukázalo sa, že selektívny antagonizmus tohto receptora prostredníctvom MPEP/MTEP alebo negatívnych alosterických modulátorov (NAM) podporuje neuroprotekciu pri PD [80]. Zistilo sa, že selektívna modulácia mGluRs skupiny I inhibuje stratu dopamínergných neurónov vyvolanú toxickým alebo environmentálnym stresom prostredníctvom modulácie fosforylácie PI3K a JNK [81]. Špecifická modulácia mGluR5 prostredníctvom ligandu spojeného s transmembránovým regulátorom vodivosti pri cystickej fibróze (CAL) by mohla zabrániť apoptóze neurónov vyvolanej rotenónom pri PD prostredníctvom fosforylácie AKT a ERK1/2 [80]. Tieto štúdie naznačujú, že selektívna modulácia, ale nie blokáda, mGluR skupiny I by mohla chrániť pred apoptotickou bunkovou smrťou pri PD. Štúdia teda potvrdila, že knockout mGluR5 inhibuje astrocytickú smrť vyvolanú depriváciou kyslíka, ale nechráni pred nekrotickou bunkovou smrťou [82]. V reakcii na nedostatok kyslíka a glukózy mGluR5 stimuluje G q/11 a aktivuje downstream PLC, ktorý interaguje s IP3. Táto interakcia vedie k zvýšenej hladine intracelulárneho uvoľňovania Ca2 plus a bunkovej smrti. Na ochranu pred apoptotickou bunkovou smrťou sprostredkovanou mGluR{20}} preukázala blokáda mGluR5 selektívnym antagonistom MPEP/MTEP dostatočnú ochranu pred apoptotickou bunkovou smrťou kortikálnych astrocytov [81]. Up-regulácia mGluR5 selektívne reguluje apoptózu prostredníctvom PLC a zvyšuje intracelulárny Ca2 plus. Okrem toho zacielenie aktivácie mGluR5 a interakcie mGluR5-Homer by mohlo pôsobiť proti tomuto scenáru moduláciou intracelulárneho uvoľňovania Ca2 plus a astrocytickej apoptózy.

Primárne inhibícia aktivácie kaspázy zabraňuje bunkovej apoptóze; nedávno sa však zistilo, že inhibícia apoptózy závislej od kaspázy posúva dráhu programovanej bunkovej smrti smerom k nekróze [83]. Nekróza je neregulovaná forma bunkovej smrti charakterizovaná opuchom a narušením buniek [84]. Regulovanou verziou nekrózy je však nekroptóza, regulovaná špecifickým stimulom, ako je RIP1 kináza alebo MLKL. Hoci vzťah medzi aktiváciou alebo inhibíciou metabotropného glutamátového receptora a nekrózou ešte nebol stanovený, aktivácia mGluR skupín II/III preukázala neuroprotekciu prostredníctvom inhibície nekroptózy [85]. Ortostatický agonista aj PAM aktivácie kaspázy -3 modulovanej mGluR II/III redukovali nekrotické jadrá a upregulovali fosforyláciu ERK1/2 pre prežitie MPP plus-ošetrené diferencované dopamínergné bunky SH-SY5Y modelu PD. Inhibícia skupiny I a stimulácia skupiny II/III by mohla byť prospešná pre zlepšenie motorických symptómov pri PD a zníženú dopamínergnú neurodegeneráciu v substantia nigra [86,87]. Preto sa špekuluje, že mGluR skupiny I hrá určitú úlohu pri nekroptóze, ktorá ešte nebola vyhodnotená.

Cistanche pilulky

Neurozobrazovanie mGluR skupiny I na diagnostiku a terapeutický vývoj

Progresia PD významne kolíše expresiu glutamátového receptora. Špecifický indikátor mGluR skupiny I by teda mohol zobraziť progresiu PD od štádia k štádiu, čo by mohlo pomôcť pri vývoji terapeutík. Napríklad zobrazovanie pozdĺžnou pozitrónovou emisnou tomografiou (PET) pomocou [11C]ITDM (N-[4-[6-(izopropylamín)pyrimidín-4-yl]-1,{{ 8}}tiazol- 2-yl]-N-metyl-4-[11C]metylbenzamid) a (E)-[11C]ABP688 [3-(6-metylpyridín{{ 19}} yletynyl)-cyklohexán-2-enón-(E)-0-[11C] metyloxím] ligandy pre mGluR1 a mGluR5, v uvedenom poradí, vykazovali dramatické zmeny v hodnotách striatálneho nevytlačiteľného väzbového potenciálu (BPND) oba receptory s progresiou PD [70]. Analýza striatálnych hodnôt BPND pre oba receptory odhalila, že mGluR1, nie mGluR5, sa dočasne zvyšuje pri skorom nástupe symptómov PD a klesá s patologickou progresiou ochorenia. Okrem toho je tento pokles striatálneho mGluR1 spojený so zhoršenými všeobecnými motorickými aktivitami. V inej štúdii [12] sa však použilo zobrazovacie činidlo DAT [11C]PE2i aj antagonista mGluR5 [18F]FPEB. Uviedli, že indikátory DAT sú lepšie diagnostickými nástrojmi pre PD, zatiaľ čo spolu s indikátormi mGluR5 možno vysvetliť regionálnu abnormalitu neurotransmiterov, zatiaľ čo sondovanie pomocou rádioligandov, ako je [11C]ABP688 alebo [18F]FPEB, môže merať dostupnosť a interakciu s mGluR5 [88]. . Hoci tieto štúdie ukázali potenciálne použitie glutamátergických indikátorov pri diagnostike PD, meranie skutočných biologických rozdielov pomocou nich je stále problémom. Napríklad [18F]FPEB vykazoval zriedené dorzálne striatum mGluR5, ale v skutočnosti sa koncentroval vo ventrálnom striatu, čo je naopak. Vyžaduje si to ďalšie skúmanie indikátorov mGluR5 na ich premenu na potenciálne biomarkery.

Neuroimaging by mohol identifikovať špecifické preferenčné väzbové miesta, ktoré by mohli odhaliť nový farmakologický cieľ. Autorádiografická štúdia s použitím rádioligandu [3H]AZD9272 odhalila fenobam, selektívny antagonista mGluR5, väzbový potenciál ventrálneho striatum–pallid–talamický okruh [89]. Podobne ako AZD9272, aj fenobam vykazoval počas klinických štúdií fenomény podobné psychóze [85], spojené s väzbou oboch zlúčenín na rôzne oblasti mozgu. To by mohlo potenciálne pomôcť pochopiť patofyziológiu psychotických porúch, ako je schizofrénia, a identifikovať nové antipsychotické liečby.

Okrem toho sú indikátory mGluR5 diagnostické nástroje, ktoré by mohli odhaliť ich spojenie s inými ochoreniami motorickej dysfunkcie, ako je LID. PET zobrazovanie pomocou [18F]FPEB ukázalo rýchle vychytávanie mGluR5 v oblasti caudate-putamen po liečbe levodopou, ktorá spôsobila abnormálny mimovoľný pohyb [18].

Aj keď sa na značenie mGluR5 in vitro úspešne použilo veľa antagonistov receptora mGluR5, PET indikátory in vivo nesplnili očakávania. Zlyhanie bolo spôsobené vysokou nešpecifickou väzbou, nepriaznivou kinetikou vychytávania v mozgu a/alebo obmedzenou metabolickou stabilitou. Napríklad [18F]FPEB vykazoval väzbový potenciál slabší ako indikátor DAT [11C]PE2i počas diagnostiky mozgu pacienta s PD [12]. Prostredníctvom uvedenia na trh bolo vyrobených niekoľko mGluR5 PET indikátorov pre klinické skúšanie, konkrétne [18F]FPEB, [18F]FPEP, [18F]SP203, [11C]MPEP a [11C]ABP688. Niekoľko faktorov však obmedzuje rozšírené používanie zobrazovacích činidiel ľudského mozgu, napríklad krátky fyzikálny polčas uhlíka-11 (t1/2=20 min). Okrem iných faktorov CNS PET ligandy väčšinou závisia od kinetiky mozgu a metabolizmu in vivo, takže pravdepodobnosť úspechu závisí od zlepšenia týchto kritérií. Rádioligandy mGluR5 doteraz preukázali svoju vysokú užitočnosť pri charakterizácii patológie chorôb a programoch vývoja liekov. Ligandy mGluR5 PET sú nepochybne novými cieľmi na odhalenie niekoľkých otázok týkajúcich sa psychiatrických a neurologických ochorení, kde je mGluR5 hypoteticky zapojený.

Cistanche tubulosa

Vznikajúca terapia a perspektívne ciele skupiny I mGluR v terapii PD

Keďže mGluR1 a mGluR5 sú široko exprimované v štruktúrach bazálnych ganglií, najmä na postsynaptických miestach [90], a vysokú expresiu receptorov mGluR1 možno nájsť v globus pallidum (GP), substantia nigra pars reticulate (SNr) a striatum, preto sa môžu podieľať na patogenéze PD. Štúdia ukázala, že antagonizmus mGluR1 s použitím negatívnych alosterických modulátorov (NAM) neznížil LID pri PD; iba blokovanie mGluR5 ukázalo sľubné zníženie dyskinézy [91]. Niektoré štúdie tiež ukázali, že použitie mGluR5 NAM. ako je 2-metyl-6-(fenyletinyl)-pyridín (MPEP), mavoglurant, dipraglurant, fenobam a 3-((2-metyl-4-tiazolyl)etinyl )pyridín (MTEP), ukázalo sa, že zlepšuje motorické deficity u zvierat s PD [8,91,92]. Uvádza sa, že Fenobam a AZD9272 vyvolávajú nežiaduce udalosti podobné psychóze. Varnas a kol. (2020) uviedli z PET štúdie ľudského mozgu, že obaja antagonisti sa viažu na monoaminooxidázu-B (MAO-B), čo odhaľuje nové chápanie nepriaznivých účinkov podobných psychóze a mohlo by vytvoriť nové modely patofyziológie psychózy [93 ]. Liečba MPEP významne zlepšila akinézu u hlodavcov indukovaných 6-hydroxydopamínom (6-OHDA) a znížila LID u opíc liečených MPTP [94,95]. Zistilo sa, že chronická liečba MPEP u PD opíc liečených MPTP počas 1 mesiaca inhibuje LID [96]. Podávanie MTEP tiež ukázalo významný pokles dyskinézy u opíc liečených MPTP [95] a 6-OHDA lézií potkanov [97]. Niekoľko štúdií s rôznymi inými NAM, ako je mavoglurant [98], dipraglurant [99] a fenobam [100], tiež uviedlo podobný antiparkinsonizmus a zníženie LID L-DOPA v rôznych modeloch PD. Ukázalo sa, že chronická liečba MPEP zmierňuje stratu DA neurónov a zabraňuje mikrogliálnej aktivácii u SNpc potkanov liečených 6-OHDA alebo MPTP [101, 102]. Okrem toho sa uvádza, že lokálna infúzia MTEP do striata zoslabuje 6-OHDA-indukovanú aktiváciu ERK1/2 signalizácie, ktorá je spojená s dyskinézou [103]. Rôzne antagonisty mGluR5, vrátane AFQ056 (mavoglurant) a ADX-48621 (dipraglurant), sa v súčasnosti testujú na ľuďoch ako antidyskinetické lieky. Tieto lieky sú dobre tolerované a stále sa neuvádza, že by zhoršovali motorické symptómy PD [104], čo povzbudzuje a podporuje ďalšie štúdium a vývoj zlúčenín súvisiacich s mGluR5- ako potenciálnych neuroprotektívnych liekov pri PD.

Regulácia autofágie

mGluR skupiny I sú potenciálne regulátory niekoľkých autofagických signálnych prevodníkov, ktoré prispievajú k patofyziológii neurodegeneratívnych ochorení, ako sú AD a HD. Úloha členov tejto skupiny mGluR však ešte nebola v modeli PD vyhodnotená; preto sme v tejto časti hľadali niekoľko potenciálnych cieľov, ktoré by mohli zaujímať terapeutický vývoj na báze autofágie sprostredkovaný mGluR. Optineurín je multifunkčný procesorový proteín bunkovej siete, ktorý reguluje prenos membrány, zápalovú odpoveď a autofágiu a autofagickú signalizáciu sprostredkovanú mGluR{2}} reguluje optineurín [105]. mGluR5 sa spája s kanonickým G q/11 a aktivuje autofagický aparát prostredníctvom dráh mTOR/ULK1 a GSK3/ZBTB16. V tomto procese mGluR5 podporuje intracelulárny prílev Ca2 plus - a signalizuje ERK1/2; je zaujímavé, že optineurín reguluje aktiváciu Ca2 plus a mTOR/ULK1 a GSK3/ZBTB16 sprostredkovanú mGluR{14}}. Hoci je v súčasnosti známy presluch medzi optineurínom a mGluR5 a ich príspevok k patológii neurodegeneratívnych ochorení [105], downstream signalizácia zostáva do značnej miery neznáma.

Okrem toho dlhodobé používanie mGluR5 NAM (CTEP) zoslabilo aktiváciu kaspázy-3, stratu neurónov a apoptózu v modeloch heterozygotných aj homozygotných knock-in HD myší [106], ku ktorým došlo prostredníctvom aktivácie GSK3/ZBTB 16-sprostredkovaná autofágia. Inhibícia mGluR5 zoslabuje kinázu ULK1 súvisiacu s autofagozómovou biogenézou a zvyšuje autofagický faktor ATG13 a Beclin1. Okrem toho inhibícia mGluR5 pomocou CTEP znižuje aberantnú fosforyláciu signálnej kaskády PI3K/Akt/mTOR [107], ktorá podporuje aktivitu ULK1 a autofágiu. Antagonizmus mGluR5 prostredníctvom selektívneho NAM (CTEP) podporuje klírens agregovaného proteínu aktiváciou autofágy a uľahčuje expresiu BDNF sprostredkovanú CREB v mozgu, čím podporuje prežitie neurónov a znižuje apoptózu. Okrem toho sa ukázalo, že chronické používanie CTEP počas 24 týždňov znižuje záťaž A v hipokampe a kôre myší APPswe/PS1∆E9; avšak CTEP v 36. týždni sa stal neúčinným [108]. Odzrkadlenie tejto mutácie v APP v pokročilom štádiu ochorenia by mohlo zmeniť expresiu mGluR5 a signalizáciu ZBTB16 a mTOR sprostredkovanú mGluR{24}} v mozgu. Inhibícia mGluR5 a následná fosforylácia mTOR by tiež mohla zmierniť zápalové reakcie znížením expresie IL-1, ktorá mohla korelovať s aktiváciou autofágie [109].

Os čreva a mozgu

Braak a kol. (2003) [110] predpokladali, že patológia S sa môže šíriť z čreva do mozgu a že vagusový nerv hrá v tomto procese podstatnú úlohu. Štúdia ukázala, že injekcia S do duodena a pylorickej svalovej vrstvy viedla k akumulácii S v dorzálnom motorickom jadre a neskôr sa rozšíril v kaudálnych častiach zadného mozgu, locus coeruleus, bazolaterálnej amygdale a SNpc [111]. Antagonizmus mGluR5 (prostredníctvom MPEP) významne ovplyvňuje periférne aferentné zakončenie žalúdočných vagových okruhov [111]. Potlačenie primárnych senzorických zakončení prostredníctvom antagonistu mGluR5 by ich teda mohlo zachrániť pred S-patiou a súvisiacou neurodegeneráciou a behaviorálnymi deficitmi.

Doplnky Cistanche

Závery

Základný výskum neurobiológie mGluR nasmeroval identifikáciu niekoľkých vedúcich zlúčenín na liečbu ND. V posledných desaťročiach sa uskutočnil pokročilý výskum na identifikáciu selektívnych alosterických ligandov a modulátorov mGluR, čím sa odhalila prevalencia a kapacita pre skreslený agonizmus a moduláciu tohto receptora. Úloha signálnych dráh mGluR, ktoré môžu rozlíšiť terapeutické a nepriaznivé účinky, si však vyžaduje ďalšie skúmanie. Lepšie pochopenie skreslenej, kanonickej alebo nekanonickej signalizácie mGluR by mohlo uľahčiť racionálny návrh lieku, ktorý by prednostne moduloval dráhy spojené s pozitívnymi terapeutickými výsledkami a zároveň by sa vyhýbal nežiaducim účinkom mimo cieľa.

Patogenéza PD znižuje dopamínergnú neurotransmisiu, zatiaľ čo v bazálnych gangliách zvyšuje glutamátergická signalizácia uvoľňovanie dopamínu v oblasti SNpc ako kompenzačný mechanizmus. Avšak nadmerné uvoľňovanie glutamátu hyperaktiváciou glutamátových receptorov by mohlo byť patogénne pre mozog s PD. Nadmerná aktivácia NMDAR viedla k zvýšeniu Ca^{2 plus}prílev a zvýšená produkcia ROS, čo zhoršuje patogenézu PD. Vzhľadom na stratégiu liečby PD je dopamínová náhrada doteraz zlatým štandardom, hoci miera úspešnosti nie je ideálna. Nájdenie alternatívneho cieľa by mohlo kompenzovať túto terapeutickú medzeru, napríklad Nedd{0}} knockdown zoslabil astrogliózu a reaktívnu mikrogliózu znížením glutamátovej excitotoxicity. Ukázalo sa, že antagonisty NMDAR alebo mGluR5 NAM zmierňujú motorické symptómy v modeli PD. Ďalší hĺbkový výskum signalizácie mGluR, následnej aktivácie, uvoľňovania glutamátu a súvisiacej regulácie centrálnej neurotransmisie by teda mohol dešifrovať molekulárny mechanizmus patogenézy PD. Môže tiež poskytnúť účinný terapeutický cieľ (ciele) na intervenciu pri PD.

Referencie

70. Morin, N.; Morissette, M.; Grégoire, L.; Gomez-Mancilla, B.; Gasparini, F.; Di Paolo, T. Chronická liečba s MPEP, antagonistom receptora mGlu5, normalizuje neurotransmisiu bazálneho ganglia glutamátu u parkinsonských opíc liečených l-DOPA. Neurofarmakológia 2013, 73, 216–231.

71. Sarantis, K.; Tsiamaki, E.; Kouvaros, S.; Papatheodoropoulos, C.; Angelatou, F. Adenozínové A2A receptory umožňujú mGluR5-vyvolanú tyrozínovú fosforyláciu NR2B (Tyr1472) v potkanom hipokampe: Možný kľúčový mechanizmus v modulácii NMDA receptora. J. Neurochem. 2015, 135, 714–726.

72. Marques, O.; Outeiro, TF Alfa-synukleín: Od sekrécie k dysfunkcii a smrti. Cell Death Dis. 2012, 3, e350.

73. Ferreira, GR; Ferreira, MT; Miranda, HV; Batalha, VL; Coelho, J.; Szegö, É.M.; Marques-Morgado, I.; Vaz, SH; Rhee, JS; Schmitz, M.; a kol. -synukleín interaguje s PrPC, aby vyvolal kognitívne poškodenie prostredníctvom mGluR5 a NMDAR2B. Nat. Neurosci. 2017, 20, 1569–1579.

74. Beraldo, FH; Ostapčenko, V.; Caetano, FA; Guimaraes, A.; Ferretti, GDS; Daude, N.; Bertram, L.; Nogueira, KOPC; Silva, J.; Westaway, D.; a kol. Regulácia väzby amyloidného oligoméru na neuróny a neurotoxicita komplexom Priónový proteín-mGluR5. J. Biol. Chem. 2016, 291, 21945–21955.

75. Resenberger, UK; Harmeier, A.; Woerner, AC; Goodman, JL; Müller, V.; Krishnan, R.; Vabulas, RM; Kretzschmar, HA; Lindquist, S.; Hartl, FU; a kol. Bunkový priónový proteín sprostredkúva neurotoxickú signalizáciu konformérov bohatých na listy nezávisle od replikácie priónov. EMBO J. 2011, 30, 2057–2070.

76. Jansson, LC; Åkerman, KE Úloha glutamátu a jeho receptorov pri proliferácii, migrácii, diferenciácii a prežití nervových progenitorových buniek. J. Neural Transm. 2014, 121, 819–836.

77. Copani, A.; Casabona, G.; Bruno, V.; Caruso, A.; Condorelli, D.-F.; Messina, A.; Gerevini, VDG; Pin, J.-P.; Kuhn, R.; Knöpfel, T.; a kol. Metabotropný glutamátový receptor mGlu5 riadi nástup vývojovej apoptózy v kultivovaných cerebelárnych neurónoch. Eur. J. Neurosci. 1998, 10, 2173-2184.

78. Ulus, 1H; Wurtman, RJ Agonisty metabotropného glutamátového receptora zvyšujú uvoľňovanie rozpustných amyloidových prekurzorových proteínových derivátov z mozgových kortikálnych a hipokampálnych rezov potkanov. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997, 281, 149-154.

79. Luo, WY; Xing, SQ; Zhu, P.; Zhang, CG; Yang, HM; Van Halm-Lutterodt, N.; Gu, L.; Zhang, H. PDZ Scaffold Protein CAL sa spája s metabotropným glutamátovým receptorom 5 na ochranu proti bunkovej apoptóze a je potenciálnym cieľom pri liečbe Parkinsonovej choroby. Neuroterapeutika 2019, 16, 761–783.

80. Peng, J.; Andersen, J. Úloha c-Jun N-terminálnej kinázy (JNK) pri Parkinsonovej chorobe. IUBMB Life 2003, 55, 267–271.

81. Paquet, M.; Ribeiro, FM; Guadagno, J.; Esseltine, JL; Ferguson, SS; Cregan, SP Úloha metabotropného glutamátového receptora 5 signalizácie a homeru v apoptóze astrocytov sprostredkovanej kyslíkovo-glukózovou depriváciou. Mol. Mozog 2013, 6., 9.

82. Galluzzi, L.; Bravo-San Pedro, JM; Vitale, I.; Aaronson, SA; Abrams, JM; Adam, D.; Alnemri, ES; Altucci, L.; Andrews, D.; Annicchiarico-Petruzzelli, M.; a kol. Základné verzus doplnkové aspekty bunkovej smrti: Odporúčania NCCD 2015. Cell Death Differ. 2015, 22, 58–73.

83. Proskuryakov, S.; Gabai, SYPAVL Mechanizmy nekrózy nádorových buniek. Curr. Pharm. Des. 2010, 16, 56–68.

84. Jantas, D.; Greda, A.; Golda, S.; Korostynski, M.; Grygier, B.; Roman, A.; Pilc, A.; Lason, W. Neuroprotektívne účinky aktivátorov metabotropných glutamátových receptorov skupiny II a III proti bunkovej smrti indukovanej MPP(plus) v bunkách ľudského neuroblastómu SH-SY5Y: Vplyv stavu bunkovej diferenciácie. Neurofarmakológia 2014, 83, 36–53.

85. Caraci, F.; Battaglia, G.; Sortino, MA; Spampinato, SF; Molinaro, G.; Copani, A.; Nicoletti, F.; Bruno, VMG Metabotropné glutamátové receptory pri neurodegenerácii/neuroprotekcii: Stále aktuálna téma? Neurochem. Int. 2012, 61, 559–565.

86. Nicoletti, F.; Bockaert, J.; Collingridge, G.; Conn, P.; Ferraguti, F.; Schoepp, D.; Wroblewski, J.; Pin, J.-P. Metabotropné glutamátové receptory: Od pracovného stola až po posteľ. Neurofarmakológia 2011, 60, 1017–1041.

87. Holmes, SE; Gallezot, J.-D.; Davis, MT; DellaGioia, N.; Matúškey, D.; Nabulsi, N.; Krystal, JH; Javitch, JA; DeLorenzo, C.; Carson, RE; a kol. Meranie účinkov ketamínu na mGluR5 pomocou [18F]FPEB a PET. J. Cereb. Blood Flow Metab. 2019, 40, 2254–2264.

88. Varnäs, K.; Juréus, A.; Finnema, SJ; Johnström, P.; Raboisson, P.; Amini, N.; Takano, A.; Stepanov, V.; Halldin, C.; Farde, L. Rádioligandy metabotropného glutamátového receptora 5 [11C]AZD9272 identifikujú jedinečné väzbové miesta v mozgu primátov. Neurofarmakológia 2018, 135, 455–463.

89. Amalric, M. Zacielenie na metabotropné glutamátové receptory (mGluR) pri Parkinsonovej chorobe. Curr. Opin. Pharmacol. 2015, 20, 29–34.

90. Rylander, D.; Recchia, A.; Mela, F.; Dekundy, A.; Danysz, W.; Cenci, MA Farmakologická modulácia prenosu glutamátu u potkanieho modelu dyskinézy vyvolanej l-DOPA: Účinky na motorické správanie a striatálnu nukleárnu signalizáciu. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2009, 330, 227–235.

91. Litim, N.; Morissette, M.; Di Paolo, T. Metabotropné glutamátové receptory ako terapeutické ciele pri Parkinsonovej chorobe: Aktualizácia z posledných 5 rokov výskumu. Neurofarmakológia 2017, 115, 166–179.

92. Varnäs, K.; Cselényi, Z.; Arakawa, R.; Nag, S.; Stepanov, V.; Moein, MM; Johnström, P.; Kingston, L.; Elmore, C.; Halldin, C.; a kol. Propsychotické zlúčeniny metabotropného glutamátového receptora fenobam a AZD9272 zdieľajú väzobné miesta s inhibítormi monoaminooxidázy-B u ľudí. Neurofarmakológia 2020, 162, 107809.

93. Ambrosi, G.; Armentero, M.-T.; Levandis, G.; Bramanti, P.; Nappi, G.; Blandini, F. Účinky včasnej a oneskorenej liečby antagonistom mGluR5 na motorické poškodenie, nigrostriatálne poškodenie a neurozápal v modeli Parkinsonovej choroby na hlodavcoch. Brain Res. Bull. 2010, 82, 29–38.

94. Morin, N.; Grégoire, L.; Gomez-Mancilla, B.; Gasparini, F.; Di Paolo, T. Účinok antagonistov metabotropného glutamátového receptora typu 5 MPEP a MTEP u parkinsonských opíc. Neurofarmakológia 2010, 58, 981–986.

95. Morin, N.; Grégoire, L.; Morissette, M.; Desrayaud, S.; Gomez-Mancilla, B.; Gasparini, F.; Di Paolo, T. MPEP, antagonista receptora mGlu5, znižuje rozvoj motorických komplikácií vyvolaných l-DOPA u de novo parkinsonských opíc: Biochemické koreláty. Neurofarmakológia 2013, 66, 355–364.

96. Maranis, S.; Stamatis, D.; Tsironis, C.; Konitsiotis, S. Výskum antidyskinetického miesta účinku antagonistov metabotropných a ionotropných glutamátových receptorov. Intracerebrálne infúzie u 6-hydroxydopamínových lézií potkanov s dyskinézou vyvolanou levodopou. Eur. J. Pharmacol. 2012, 683, 71–77.

97. Grégoire, L.; Morin, N.; Ouattara, B.; Gasparini, F.; Bilbe, G.; Johns, D.; Vranesic, I.; Sahasranaman, S.; Gomez-Mancilla, B.; Di Paolo, T. Akútny antiparkinsonický a antidyskinetický účinok AFQ056, nového antagonistu metabotropného glutamátového receptora typu 5, u parkinsonských opíc liečených l-Dopa. Park. Relat. Porucha. 2011, 17, 270–276.

98. Bezard, E.; Pioli, EY; Li, Q.; Girard, F.; Mutel, V.; Keywood, C.; Tison, F.; Rascol, O.; Poli, SM mGluR5 negatívny alosterický modulátor dipraglurant znižuje dyskinézu v modeli MPTP makaka. Mov. Porucha. 2014, 29, 1074–1079.

99. Ko, WKD; Pioli, E.; Li, Q.; McGuire, S.; Dufour, A.; Sherer, TB; Bezard, E.; Facheris, MF Kombinovaná liečba fenobamom a amantadínom podporuje silné antidyskinetické účinky v modeli primátov s léziami 1-metyl-4-fenyl-1,2,3,{6}}tetrahydropyridínu (MPTP) Parkinsonova choroba. Po. Porucha. 2014, 29, 772–779.

100. Chen, L.; Liu, J.; Ali, U.; Gui, ZH; Hou, C.; ventilátor, LL; Wang, Y.; Wang, T. Chronická systémová liečba antagonistom metabotropného glutamátového receptora 5 vyvoláva anxiolytické účinky a obracia abnormálnu aktivačnú aktivitu projekčných neurónov v bazolaterálnom jadre amygdaly u potkanov s bilaterálnymi 6-OHDA léziami. Brain Res. Bull. 2011, 84, 215–223.

101. Hsieh, M.-H.; Ho, S.-C.; Yeh, K.-Y.; Pawlak, ČR; Chang, H.-M.; Ho, Y.-J.; Lai, T.-J.; Wu, F.-Y. Blokáda metabotropných glutamátových receptorov inhibuje kogníciu a neurodegeneráciu v modeli potkanov s Parkinsonovou chorobou vyvolanou MPTP. Pharmacol. Biochem. Správaj sa. 2012, 102, 64–71.

102. Fieblinger, T.; Sebastianutto, I.; Alcacer, C.; Bimpisidis, Z.; Maslava, N.; Sandberg, S.; Engblom, D.; Cenci, MA Mechanizmy aktivácie ERK1/2 sprostredkovanej dopamínovým D1 receptorom v parkinsonskom striate a ich modulácia typom metabotropného glutamátového receptora. J. Neurosci. 2014, 34, 4728–4740.

103. Masilamoni, GJ; Smith, Y. Metabotropné glutamátové receptory: Ciele pre neuroprotektívne terapie pri Parkinsonovej chorobe. Curr. Opin. Pharmacol. 2018, 38, 72–80.

104. Ibrahim, KS; McLaren, CJ; Abd-Elrahman, KS; Ferguson, delécia SS Optineurínu narušuje metabotropným glutamátovým receptorom 5-sprostredkovanú reguláciu signalizácie ERK1/2, GSK3/ZBTB16, mTOR/ULK1 v autofágii. Biochem. Pharmacol. 2021, 185, 114427.

105. Abd-Elrahman, KS; Hamilton, A.; Hutchinson, SR; Liu, F.; Russell, RC; Ferguson, antagonizmus SSG mGluR5 zvyšuje autofágiu a zabraňuje progresii ochorenia v myšom modeli zQ175 Huntingtonovej choroby. Sci. Signál. 2017, 10, aan6387.

106. Abd-Elrahman, KS; Ferguson, SSG Modulácia dráh mTOR a CREB po blokáde mGluR5 prispieva k zlepšeniu Huntingtonovej patológie u myší zQ175. Mol. Mozog 2019, 12, 35.

107. Abd-Elrahman, KS; Hamilton, A.; Albaker, A.; Ferguson, SSG Príspevok mGluR5 k neuropatológii u myší s Alzheimerovou chorobou je závislý od štádia ochorenia. ACS Pharmacol. Prekl. Sci. 2020, 3, 334–344.

108. Niu, Y.; Zeng, X.; Qin, G.; Zhang, D.; Zhou, J.; Chen, L. Downregulácia metabotropného glutamátového receptora 5 zmierňuje centrálnu senzibilizáciu aktiváciou autofágie prostredníctvom inhibície mTOR dráhy na potkanom modeli chronickej migrény. Neurosci. Lett. 2021, 743, 135552.

109. Braak, H.; Del Tredici, K.; Rúb, U.; de Vos, RA; Steur, ENJ; Braak, E. Staging mozgovej patológie súvisiacej so sporadickou Parkinsonovou chorobou. Neurobiol. Starnutie 2003, 24, 197–211.

110. Kim, S.; Kwon, S.-H.; Kam, T.-I.; Panicker, N.; Karuppagounder, SS; Lee, S.; Lee, JH; Kim, WR; Kook, M.; Foss, CA; a kol. Transneuronálna propagácia patologického synukleínu z čreva do mozgu modeluje Parkinsonovu chorobu. Neurón 2019, 103, 627–641.

111. Young, RL; Page, AJ; O'Donnell, TA; Cooper, NJ; Blackshaw, LA; Blackshaw, A. Periférna verzus centrálna modulácia žalúdočných vagových dráh metabotropným glutamátovým receptorom Am. J. Physiol. Pečeň Physiol. 2007, 292, G501–G511.

Shofiul Azam 1,† , Md. Jakaria 1,2,†, JoonSoo Kim 1, Jaeyong Ahn 1, In-Su Kim 3,* a Dong-Kug Choi 1,3,*

1. Katedra aplikovaných biologických vied, Graduate School, Program BK21, Univerzita Konkuk, Chungju 27478, Kórea; shofiul_azam@hotmail.com (SA); md.jakaria@florey.edu.au (MJ); kgfdkr@gmail.com (JK); neverland072@kku.ac.kr (JA)

2. Melbournské centrum pre výskum demencie, Floreyho inštitút neurovedy a duševného zdravia, Melbourneská univerzita, Parkville, VIC 3052, Austrália

3. Katedra biotechnológie, Vysoká škola biomedicínskych a zdravotníckych vied, Výskumný ústav zápalových chorôb (RID), Univerzita Konkuk, Chungju 27478, Kórea

*. Korešpondencia: kis5497@hanmail.net (I.-SK); choidk@kku.ac.kr (D.-KC); Tel.: plus 82-43-840-3905 (I.-SK); plus 82-43-840-3610 (D.-KC); Fax: plus 82-43-840-3872 (D.-KC)

†. Títo autori prispeli k tejto práci rovnakou mierou.