MGluR skupiny I v terapii a diagnostike Parkinsonovej choroby: Zamerajte sa na podtyp MGluR5, časť 1

Abstraktné

Ukázalo sa, že metabotropné glutamátové receptory (mGluRs; členovia triedy C receptorov spojených s G-proteínom) modulujú excitačnú neurotransmisiu, regulujú presynaptické extracelulárne hladiny glutamátu a modulujú postsynaptické iónové kanály na dendritických tŕňoch. Zistilo sa, že mGluR aktivujú nespočetné množstvo signálnych dráh na reguláciu tvorby synapsií, dlhodobú potenciáciu, autofágiu, apoptózu, nekroptózu a uvoľňovanie prozápalových cytokínov. Notoricky známy vzor expresie mGluR bol evidentný pri niekoľkých neurodegeneratívnych ochoreniach, vrátane Alzheimerovej choroby, Parkinsonovej choroby, Huntingtonovej choroby a schizofrénie. Spomedzi niekoľkých mGluR je mGluR5 jedným z najviac skúmaných typov považovaných za perspektívne terapeutické ciele a potenciálne diagnostické nástroje pri neurodegeneratívnych ochoreniach a neuropsychiatrických poruchách. Nedávny výskum ukázal, že rádioligandy mGluR5 by mohli byť potenciálnym nástrojom na hodnotenie progresie neurodegeneratívneho ochorenia a sledovanie kinetických vlastností príslušných liekov. Tento článok poskytuje pohľad na mGluR skupiny I, konkrétne mGluR5, v progresii a možnej liečbe PD.

Kľúčové slová

glutamátová signalizácia; metabotropné glutamátové receptory; C receptory spojené s G-proteínom; neurodegeneratívne ochorenia; pozitrónová emisná tomografia; rádioligandy;Výhody Cistanche.

Ak chcete vedieť, kliknite semúčinky Cistanche

Úvod

Glutamát, najdôležitejší excitačný neurotransmiter centrálneho nervového systému (CNS) cicavcov, má rozhodujúcu úlohu pri rozvoji pamäti a synaptickej plasticity. Hyperaktivácia glutamátu by však mohla predchádzať a/alebo zveličovať patológiu neurodegeneratívneho ochorenia [1,2]. Existujú dva odlišné glutamátové receptory, a to ionotropné glutamátové receptory (iGluR) a metabotropné glutamátové receptory (mGluR). Na rozdiel od iGluR, čo sú iónové kanály riadené ligandom, ktoré rýchlo podporujú excitačnú neurotransmisiu [3], mGluR podporujú odpájanie G-proteínu. mGluR odpájajú G-G-proteíny a zvyšujú G-sprostredkovanú intracelulárnu hladinu druhého posla alebo -sprostredkovanú reguláciu iónových kanálov a stimulujú nekanonické dráhy [4,5]. mGluR patria do triedy c receptorov spojených s G-proteínom (GPCR) a doteraz bolo identifikovaných osem podtypov. Tieto podtypy sa ďalej delia do troch podkategórií podľa fenotypov a intracelulárnej signalizácie [6–8]. Skupina I pozostáva z mGluR1 a mGluR5, ktoré sa spájajú s G q/11 G-proteínmi a podporujú intracelulárny Ca2 plus eflux [9,10]. Skupina II obsahuje mGluR2 a mGluR3; a mGluR4, mGluR6, mGluR7 a mGluR8 patria do skupiny III mGluR [8]. mGluR skupiny II aj III negatívne regulujú adenylylcyklázu prostredníctvom Gi a môžu inhibovať uvoľňovanie glutamátu alebo kyseliny -aminomaslovej (GABA) prostredníctvom autoreceptorového účinku [11].

Parkinsonova choroba (PD), druhé najrozšírenejšie neurodegeneratívne ochorenie, je charakterizované prejavom motorického a nemotorického postihnutia a toto chronické progresívne neurodegeneratívne ochorenie postihuje väčšinou starších dospelých ľudí, ale môže postihnúť aj mladších ľudí. Pribúdajúce dôkazy naznačujú, že glutamát a dopamín regulujú neurotransmisiu v nigrostriatálnom, mezokortikálnom a mezolimbickom systéme [1–4]. Ukázalo sa však, že táto vzájomná signalizácia nápadne ovplyvňuje PD [5], kde zvýšená expresia mGluR viedla k otrave dopaminergných neurónov v substantia nigra [6]. Zvýšené uvoľňovanie glutamátu pri patologickom stave v dôsledku narušeného spätného vychytávania glutamátu na presynaptickej membráne zvyšuje extracelulárnu koncentráciu glutamátu. Nadmerné uvoľňovanie glutamátu by mohlo zvýšiť koncentráciu Na plus a Ca2 plus, čo by mohlo priamo vyvolať smrť neurónových buniek a neurodegeneráciu pri PD. Okrem toho môžu aktivované mikroglie a reaktívne astrocyty zhoršiť stav zvýšením veľkého objemu uvoľneného glutamátu.

Značné dôkazy naznačujú, že farmakologická inhibícia glutamátergnými antagonistami alebo negatívna alosterická modulácia mGluR skupiny 1 chránia dopaminergné neuróny a zmierňujú dyskinézu na zvieracích modeloch s PD [12–14]. Špecifické zacielenie mGluR5 by mohlo zlepšiť motorické a / alebo kognitívne poškodenie. Tieto štúdie naznačujú, že anomálie v expresii mGluR skupiny 1 môžu mať patologické spojenie s progresiou alebo preháňaním PD; preto sú glutamátové receptory vzrušujúcimi cieľmi pre nový dizajn liekov.

Posúdenie pacientov s PD a zvieracích mozgov hlásilo upreguláciu expresie mGluR5, ktorá je proporcionálne spojená so zvýšenými hladinami agregácie -synukleínu (S) [15], dobre známeho znaku PD. Na rozdiel od toho, niektoré štúdie uvádzajú, že S sa selektívne viaže na mGluR5, nie na mGluR3, vo svojej N-terminálnej oblasti a stimuluje mikrogliami sprostredkovaný neurozápal [16]. Na objasnenie patologických súvislostí boli vykonané malé jednomiestne štúdie vysoko špecifického rádiofarmaka mGluR5 pri PD; výsledok je však komplikovaný alebo nepresvedčivý [17,18]. Tento prehľad diskutuje o najnovších zisteniach o mGluR5 v progresii PD, pričom zdôrazňuje jeho dôležitosť pri navrhovaní nových terapeutík a diagnostike PD.

Cistanche pilulky

Lokalizácia mGluR skupiny I v mozgu

Členovia skupiny I mGluRs sú rozšírení v celom mozgu. mGluR1 je vysoko exprimovaný v neurónoch cerebelárnej kôry, čuchovom bulbe, laterálnej priehradke, globus pallidus, entopedunkulárnom jadre, ventrálnom palíde, magnocelulárnom preoptickom jadre a talamických jadrách [19–21]. mGluR5 je väčšinou exprimovaný v telencefalu, konkrétne v mozgovej kôre, hipokampe, subikule, bulbus olfactorius, striatum, nucleus accumbens a laterálne septálne jadro [22–24]. Vysoká expresia mGluR5 bola pozorovaná v povrchovom dorzálnom rohu miechy [8]. V oblasti CA3 hipokampu, mozočku, čuchového bulbu a talamu bola pozorovaná vysoká expresia mGluR1, zatiaľ čo mGluR5 má vysokú expresiu v oblasti CA1 a CA3 hipokampu, kôry, striata a čuchového bulbu [25]. . Porovnávacia štúdia s použitím mozgu potkanov a opíc ukázala, že vysokohustá expresia mGluR1 bola zistená na plazmatickej membráne, zatiaľ čo veľké množstvo mGluR5 bolo exprimované v intracelulárnom kompartmente substantia nigra. mGluR skupiny I viazané na plazmatickú membránu sú primárne extrasynaptické alebo exprimované v hlavnom tele symetrických, GABAergických a striatonigrálnych synapsií u potkanov a opíc [21].

Oba receptory vykazovali subtypovo špecifické variácie v ich lokalizácii a expresii počas vývoja mozgu [26,27]. Napríklad expresia mGluR1 sa počas vývojovej fázy postupne zvyšuje v hipokampe aj neokortexe [26]. V kôre dosahuje expresia mGluR5a vrchol počas druhého postnatálneho týždňa a následne klesá [26], zatiaľ čo hladina mRNA mGluR5b sa postnatálne zvyšuje a tento podtyp je prevažne exprimovaný u dospelých [28].

Aktivácia a vzor expresie mGluR skupiny I môžu mať regulačnú úlohu v rôznych aspektoch neurogenézy a synaptogenézy počas vývojovej fázy kôry [28,29]. Schéma distribúcie mGluR skupiny I v oblasti mozgu súvisí s ich odlišnými funkciami. Mikroskopická analýza mGluR1 a mGluR5 ukázala, že sú lokalizované mimo postsynaptických membrán v perisynaptickom prstenci okolo synaptických spojení [30]. mGluR skupiny I sú prítomné aj v periférnych bunkách mimo mozgu a regulujú nociceptívnu signalizáciu a zápalovú bolesť [31].

Pokiaľ ide o bunkovú špecifickosť, hoci väčšina mGluR je exprimovaná v neurónových bunkách, mGluR3 a mGluR5 boli výnimočne exprimované v gliových bunkách v celom mozgu. Avšak genotypová variácia buniek by bola dôvodom rozdielu v expresii mGluR v rôznych typoch buniek. Na objasnenie tohto kontextu a vytvorenie databázy intenzity expresie mGluR v rôznych typoch buniek v kôre, Zhang et al. (2014) [32] vykonali transkriptóm s vysokým rozlíšením pomocou RNA-Seq purifikovaných neurónov, astrocytov, mikroglií a rôznych stavov dozrievania oligodendrocytov z myšacej kôry. Táto štúdia naznačuje, že mGluR1 je väčšinou exprimovaný v neurónoch, zatiaľ čo mGluR5 má intenzívnejšiu expresiu v astrocytoch ako v neurónoch v kortexe.

Signalizácia mGluRs skupiny I v mozgu

Základná signalizácia mGluR skupiny I

Obaja členovia skupiny I mGluR obsahujú extracelulárnu doménu pre prirodzené viazanie ligandu a sedemtransmembránovú doménu (7TM) pre syntetickú väzbu alosterického modulátora. Väzbové miesto ligandu mGluR1 má kryštálovú štruktúru, ktorá oddeľuje dve globulárne domény pántovou oblasťou a exprimuje pokojovú alebo aktívnu formu receptorov otvorením alebo uzavretím v neprítomnosti ligandu [33]. Ľudské mGluR1 a mGluR50 kryštálové štruktúry izolovanej 7TM domény boli dobre študované [34,35]. Je zaujímavé, že tieto štrukturálne štúdie zistili, že mGluR1 má potvrdenie veľkej vlásenky v polohe 2. extracelulárnej slučky, ako napríklad GPCR triedy A. Ďalším zaujímavým pozorovaním bolo, že transmembránová oblasť mGluR1 by mohla tvoriť dimér interakciami TM1–TM1 a tieto interakcie sú stabilizované molekulami cholesterolu [34].

Bolo hlásené, že aktivácia mGluR skupiny I indukuje nespočetné množstvo oscilačných reakcií rôznych frekvencií, najmä vďaka jedinému aminokyselinovému zvyšku v doméne spájania G-proteínu mGluR1 (D854) a mGluR5 (T840) [25]. Okrem toho obsah lipidov v plazmatickej membráne môže mať vplyv na aktivitu mGluR skupiny I. Ukázalo sa, že obaja členovia tejto skupiny sú prítomní v membránach s prostredím so zvýšeným obsahom lipidov [36,37]. Nezistilo sa však, že by žiadny z týchto receptorov bol spojený s raftmi bohatými na lipidy, čo naznačuje, že spojenie môže byť prechodné. Štúdia uvádza, že táto súvislosť medzi lipidovým raftom a mGluR1 závisí od obsahu cholesterolu v membráne a mohla by sa zlepšiť väzbou agonistu [38]. TM5 a tretia intracelulárna slučka receptora majú motív viažuci cholesterol, ktorý zvyšuje hladiny cholesterolu v membráne, čím sa zvyšuje agonistom sprostredkovaná aktivácia receptora. Deplécia hladiny cholesterolu však inhibuje aktiváciu signalizácie kinázy regulovanej extracelulárnou signalizáciou (ERK) závislou od mGluR1- [25,38]. Tieto údaje naznačujú asociáciu a pozitívnu reguláciu aktivácie signalizácie mGluR skupiny I prostredníctvom lipidových raftov a membránového cholesterolu.

Herba Cistanche

mGluR skupiny I sú pozitívne naviazané na G-proteín G q/11, ktorý následne stimuluje fosfolipázu C 1 (PLC 1) a aktivuje diacylglycerol (DAG) a inozitol-1,4,5-trifosfát (IP3). Receptory IP3 (IP3R) potom spúšťajú intracelulárne uvoľňovanie Ca2 plus [8], zatiaľ čo DAG na plazmatickej membráne spolu s extracelulárnym Ca2 plus aktivuje proteínkinázu C (PKC) a aktivuje fosfolipázu D (PLD), fosfolipázu A2 (PLA2) a mitogénom aktivované proteínkinázy (MAPK) [39]. Aktivácia PKC prostredníctvom mGluR5 môže tiež stimulovať NMDAR [40]. Avšak aktivácia kalcineurínu závislá od N-metyl-D-aspartátového receptora (NMDAR), fosfatázy závislej od Ca2 plus kanála, zvráti desenzibilizáciu mGluR5 sprostredkovanú PKC [41]. Okrem toho môže mGluR1 upregulovať kaskádu NMDAR v kortikálnych neurónoch prostredníctvom aktivácie tyrozínkinázy bohatej na prolín (Pyk2) závislou od Ca2 plus, kalmodulínu a Src [42]. Okrem toho sú významné aj interakcie s Homerovým proteínom sprostredkované mGluR1/5-. Homer dokáže fosforylovať IP3 a aktivovať ryanodínové receptory a Shank proteíny, ktoré sú súčasťou proteínového komplexu NMDAR [43,44]. Spojenie Homerových proteínov a mGluR1/5 tiež aktivuje Akt prostredníctvom zapojenia fosfoinozitid 3-kinázy (PI3K), fosfoinozitid-dependentnej kinázy (PDK1) a zosilňovača PI3K (PIKE), čo vedie k neuroprotekcii (obrázok 1) [45 ,46]. Aj keď sa mGluR skupiny I viažu na G q/11, nadmerná expresia týchto receptorov ukázala spojenie aj s Gs a Gi/o. Podobne sa ukázalo, že mGluR1a sa spája s G i/o, čo vedie k stimulácii cAMP v nadmerne exprimovaných bunkách vaječníkov čínskeho škrečka (CHO) [47]. Tento príklad naznačuje, že mGluR skupiny I by sa mohli spájať s rôznymi G-proteínmi a ich pochopenie by mohlo odhaliť endogénne receptorové mechanizmy v natívnej forme, čo by mohlo viesť k pochopeniu týchto receptorových mechanizmov aj in vivo.

Okrem toho skupina I mGluR tiež moduluje signalizačnú kaskádu ERK prostredníctvom IP3- stimulovaného uvoľňovania Ca2 plus, Homerových proteínov a Pyk2 [48,49]. Aktivácia ERK je dôležitá pre moduláciu bunkového rastu, diferenciácie a prežitia, ako aj pre zvýšenie neurotrofických faktorov, ako je neurotrofický faktor odvodený od mozgu (BDNF) [50], čo naznačuje, že neuroprotekcia sprostredkovaná mGluR skupiny I by sa mohla spoliehať na aktiváciu signalizácie ERK. Ako je však uvedené vyššie, mGluR5 je viac exprimovaný v gliových bunkách ako v neurónoch, konkrétne v astrocytoch (obrázok 2), kde tvoria komplexy s IP3 a zvyšujú intracelulárny Ca2 plus na uľahčenie uvoľňovania glutamátu a prispievajú k apoptóze astrocytov [ 51 – 54]. Štúdie tiež zistili, že aktivácia mGluR5 v kortikálnych a hipokampálnych astrocytoch môže stimulovať dráhy MAPK a signalizáciu PLD [55,56]. Selektívna aktivácia mGluR5 agonistom inhibuje mikrogliálnu aktiváciu a súvisiaci neurozápal a neurotoxicitu prostredníctvom Gq-signálnej transdukčnej dráhy [57].

Desenzibilizácia mGluR skupiny I a obchodovanie s ľuďmi

Mnohé GPCR podliehajú desenzibilizácii prostredníctvom aktivácie druhej mediátorovej dráhy, aby sa chránili receptory pred predĺženou nadmernou stimuláciou. Desenzibilizácia je výsledkom odpojenia špecifického GPCR od príslušného zahrnutého G-proteínu. Bolo hodnotených niekoľko desenzibilizačných mechanizmov GPCR a pozorovania naznačujú, že proces závisí od niekoľkých faktov, vrátane typu receptora, typu ligandu a typu systému [59–61]. Fosforylácia hrá kľúčovú úlohu v niektorých GPPCR desenzibilizácii; fosforylácia vedie k tomu, že sa receptor naviaže na adaptorové proteíny, ako je -arestín, čo interferuje s väzbou G-proteínu a vedie k vytvoreniu druhej mediátorovej dráhy [59]. Pre ostatných hrá endocytóza kľúčovú úlohu pri desenzibilizácii [61].

Doteraz bolo testovaných niekoľko desenzibilizácií mGluR skupiny I závislých od kinázy a bolo vidieť, že PKC je dôležitá pri desenzibilizácii mGluR skupiny I sprostredkovanej agonistom. Napríklad fosforylácia mGluR1a pomocou PKC vedie k desenzibilizácii receptora [62]. Je zaujímavé, že sa ukázalo, že aktivácia PKC ovplyvňuje dráhu mGluR1 spojenú s Gq, ale neovplyvňuje spojenie receptora s dráhou cAMP. Tieto údaje naznačujú selektívnu desenzibilizáciu mGluR1 prostredníctvom aktivácie PKC [10]. Desenzibilizácia mGluR5 bola dobre študovaná skôr ako mGluR1. Prítomnosť niekoľkých serínových/treonínových zvyškov v mGluR5 je pravdepodobne zapojená do procesu desenzibilizácie sprostredkovaného PKC. mGluR5 má kalmodulínové väzbové miesto a v bazálnom stave kalmodulín interaguje s mGluR5 v oblasti S881 a S890 aminokyselinových zvyškov receptora a ukázalo sa, že PKC fosforyluje tieto dve väzbové miesta [63]. Na rozdiel od inhibície väzby kalmodulínu na mGluR5 prostredníctvom fosforylácie sprostredkovanej PKC, kalmodulín môže inhibovať fosforyláciu receptora závislú od PKC [64]. Tieto údaje naznačujú, že fosforylácia závislá od PKC a väzba kalmodulínu sa navzájom vyvažujú. PKA, ďalšia proteínkináza závislá od druhého messengera, vykazuje opačný účinok na proces desenzibilizácie mGluR skupiny I. Aktivácia PKA vedie k disociácii adaptorových proteínov z C-konca receptora a vedie k inhibícii receptorovej endocytózy a na agoniste závislej desenzibilizácii mGluR1 [62]. Pre mnohé desenzibilizácie GPCR zohrávajú kľúčovú úlohu receptorové kinázy spojené s G-proteínom (GRK). Fosforylácia špecifických zvyškov receptora sprostredkovaná GRK vedie k väzbe -arestínu, ktorá odpojí receptor od príslušných G-proteínov [59–61]. Niekoľko štúdií naznačilo, že GRK by mohli regulovať desenzibilizáciu oboch členov skupiny I mGluR, keď sú heterológne exprimované v bunkách HEK293 a primárnych neurónoch [65–67]. GRK2 sa podieľal na procese desenzibilizácie mGluR1 a mGluR5, ktorý sa zdá byť nezávislý od fosforylácie [66,68]. Naopak, GRK4 preukázal selektívnu desenzibilizáciu mGluR1 v cerebelárnych Purkyňových neurónoch, ale nie mGluR5 [67]; podobne GRK5 ovplyvňuje Purkyňov obrat sprostredkovaný mGluR1- [69]. Pretože GRK typicky nie sú obmedzené na svoju substrátovú špecifickosť, bolo náročné nájsť GRK-sprostredkovanú reziduálnu modifikáciu v skupine I mGluR.

Doplnky Cistanche

Referencie

1. Ferraguti, F.; Crepaldi, L.; Nicoletti, F. Metabotropný glutamátový 1 receptor: súčasné koncepcie a perspektívy. Pharmacol. Rev. 2008, 60, 536–581.

2. Jakaria, M.; Park, S.-Y.; Haque, ME; Karthivashan, G.; Kim, I.-S.; Ganesan, P.; Choi, D.-K. Poškodenie vyvolané neurotoxickými látkami v modeli neurodegeneratívneho ochorenia: Zameranie na zapojenie glutamátových receptorov. Predné. Mol. Neurosci. 2018, 11, 307.

3. Dingledín, R.; Borges, K.; Bowie, D.; Traynelis, SF Iónové kanály glutamátového receptora. Pharmacol. Rev. 1999, 51, 7-61.

4. Pin, J.-P.; Galvez, T.; Prézeau, L. Evolúcia, štruktúra a mechanizmus aktivácie receptorov spojených s G-proteínom rodiny 3/C. Pharmacol. Ther. 2003, 98, 325-354.

5. Willard, SS; Koochekpour, S. Glutamát, glutamátové receptory a signálne dráhy po prúde. Int. J. Biol. Sci. 2013, 9, 948–959.

6. Gerber, U.; Gee, C.; Benquet, P. Metabotropné glutamátové receptory: Intracelulárne signálne dráhy. Curr. Opin. Pharmacol. 2007, 7, 56–61.

7. Pin, J.-P.; Duvoisin, R. Metabotropné glutamátové receptory: Štruktúra a funkcie. Neurofarmakológia 1995, 34, 1–26.

8. Ribeiro, F.; Vieira, LB; Pires, RG; Olmo, RP; Ferguson, SS Metabotropné glutamátové receptory a neurodegeneratívne ochorenia. Pharmacol. Res. 2017, 115, 179–191.

9. Abdul-Ghani, MA; Valiante, TA; Carlen, PL; Pennefather, PS Metabotropné glutamátové receptory spojené s produkciou IP3 sprostredkovávajú inhibíciu IAHP v neurónoch zubatých granúl potkanov. J. Neurophysiol. 1996, 76, 2691-2700.

10. Dhami, GK; Ferguson, SS Regulácia signalizácie metabotropného glutamátového receptora, desenzibilizácia a endocytóza. Pharmacol. Ther. 2006, 111, 260–271.

11. Schoepp, DD Odhalenie funkcií presynaptických metabotropných glutamátových receptorov v centrálnom nervovom systéme. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 299, 12-20.

12. Kang, Y.; Henchcliffe, C.; Verma, A.; Vallabhajosula, S.; On, B.; Kothari, PJ; Pryor, K.; Mozley, PD 18F-FPEB PET/CT ukazuje upreguláciu mGluR5 pri Parkinsonovej chorobe. J. Neuroimaging 2018, 29, 97–103.

13. Berg, D.; Godau, J.; Trenkwalder, C.; Eggert, K.; Csoti, I.; Storch, A.; Huber, H.; Morelli-Canelo, M.; Stamelou, M.; Ries, V.; a kol. AFQ056 liečba dyskinéz vyvolaných levodopou: Výsledky 2 randomizovaných kontrolovaných štúdií. Po. Porucha. 2011, 26, 1243–1250.

14. Armentero, M.-T.; Fancellu, R.; Nappi, G.; Bramanti, P.; Blandini, F. Predĺžená blokáda NMDA alebo mGluR5 glutamátových receptorov znižuje nigrostriatálnu degeneráciu a zároveň vyvoláva selektívne metabolické zmeny v obvodoch bazálnych ganglií v modeli Parkinsonovej choroby na hlodavcoch. Neurobiol. Dis. 2006, 22, 1–9.

15. Cena, DL; Rockenstein, E.; Ubhi, K.; Phung, V.; MacLean-Lewis, N.; Askay, D.; Cartier, A.; Spencer, B.; Patrick, C.; Desplats, P.; a kol. Zmeny v expresii a signalizácii mGluR5 pri chorobe Lewyho teliesok a transgénnych modeloch alfa-synukleinopatie - dôsledky pre excitotoxicitu. PLoS ONE 2010, 5, e14020.

16. Zhang, Y.-N.; Fan, J.-K.; Gu, L.; Yang, H.-M.; Zhan, S.-Q.; Zhang, H. Metabotropný glutamátový receptor 5 inhibuje -synukleínom indukovaný zápal mikroglie na ochranu pred neurotoxicitou pri Parkinsonovej chorobe. J. Neuroinflammation 2021, 18, 23.

17. Wang, W.-W.; Zhang, X.-R.; Zhang, Z.-R.; Wang, X.-S.; Chen, J.; Chen, S.-Y.; Xie, C.-L. Účinky antagonistov mGluR5 na pacientov s Parkinsonovou chorobou s dyskinézou vyvolanou L-dopou: Systematický prehľad a metaanalýza randomizovaných kontrolovaných štúdií. Predné. Starnutie Neurosci. 2018, 10, 262.

18. Crabbé, M.; Van der Perren, A.; Weerasekera, A.; Himmelreich, U.; Baekelandt, V.; Van Laere, K.; Casteels, C. Zmenený väzbový potenciál mGluR5 a koncentrácia glutamínu v 6- OHDA potkanom modeli akútnej Parkinsonovej choroby a dyskinézy vyvolanej levodopou. Neurobiol. Starnutie 2018, 61, 82–92.

19. Martin, ĽJ; Blackstone, CD; Huganir, RL; Price, DL Bunková lokalizácia metabotropného glutamátového receptora v mozgu potkana. Neuron 1992, 9, 259-270.

20. Abe, T.; Sugihara, H.; Nawa, H.; Shigemoto, R.; Mizuno, N.; Nakanishi, S. Molekulárna charakterizácia nového metabotropného glutamátového receptora mGluR5 spojeného s inozitolfosfátom/Ca2 plus transdukciou signálu. J. Biol. Chem. 1992, 267, 13361–13368.

21. Hubert, GW; Paquet, M.; Smith, Y. Diferenciálna subcelulárna lokalizácia mGluR1a a mGluR5 u potkanov a opíc Substantia Nigra. J. Neurosci. 2001, 21, 1838–1847.

22. Shigemoto, R.; Nomura, S.; Ohishi, H.; Sugihara, H.; Nakanishi, S.; Mizuno, N. Imunohistochemická lokalizácia metabotropného glutamátového receptora, mGluR5, v mozgu potkana. Neurosci. Lett. 1993, 163, 53-57.

23. Romano, C.; Sesma, MA; McDonald, CT; O'Malley, K.; Van den Pol, AN; Olney, JW Distribúcia imunoreaktivity metabotropného glutamátového receptora mGluR5 v mozgu potkana. J. Comp. Neurol. 1995, 355, 455-469.

24. Bhattacharyya, S. Vnútorný príbeh skupiny I metabotropných glutamátových receptorov (mGluR). Int. J. Biochem. Cell Biol. 2016, 77, 205–212.

25. Catania, MV; Landwehrmeyer, GB; Testa, C.; Standaert, D.; Penney, J.; Young, A. Metabotropné glutamátové receptory sú počas vývoja rozdielne regulované. Neuroveda 1994, 61, 481–495.

26. Lopez-Bendito, G.; Shigemoto, R.; Fairén, A.; Luján, R. Diferenciálna distribúcia metabotropných glutamátových receptorov skupiny I počas vývoja kôry potkanov. Cereb. Cortex 2002, 12, 625-638.

27. Romano, C.; van den Pol, AN; O'Malley, KL Zvýšená skorá vývojová expresia metabotropného glutamátového receptora mGluR5 v mozgu potkana: Proteín, varianty zostrihu mRNA a regionálna distribúcia. J. Comp. Neurol. 1996, 367, 403-412.

28. Martínez-Galán, JR; López-Bendito, G.; Luján, R.; Shigemoto, R.; Fairén, A.; Valdeolmillos, M. Cajal-Retziusove bunky v skorej postnatálnej myšacej kôre selektívne exprimujú funkčné metabotropné glutamátové receptory. Eur. J. Neurosci. 2001, 13, 1147–1154.

29. Luján, R.; Nusser, Z.; Roberts, JDB; Shigemoto, R.; Somogyi, P. Perisynaptické umiestnenie metabotropných glutamátových receptorov mGluR1 a mGluR5 na dendritoch a dendritických tŕňoch v hippocampe potkanov. Eur. J. Neurosci. 1996, 8, 1488–1500.

30. Bhave, G.; Karim, F.; Carlton, SM; Iv, RWG Metabotropné glutamátové receptory periférnej skupiny I modulujú nocicepciu u myší. Nat. Neurosci. 2001, 4, 417-423.

31. Zhang, Y.; Chen, K.; Sloan, SA; Bennett, ML; Scholze, AR; O'Keeffe, S.; Phatnani, HP; Guarnieri, P.; Caneda, C.; Ruderisch, N.; a kol. Databáza transkriptómu a zostrihu RNA glií, neurónov a vaskulárnych buniek mozgovej kôry. J. Neurosci. 2014, 34, 11929–11947.

32. Tsuchiya, D.; Kunishima, N.; Kamiya, N.; Jingami, H.; Morikawa, K. Štrukturálne pohľady na jadrá viažuce ligand metabotropného glutamátového receptora v komplexe s antagonistom a glutamátom aj Gd3 plus. Proc. Natl. Akad. Sci. USA 2002, 99, 2660–2665.

33. Wu, H.; Wang, C.; Gregory, KJ; Han, GW; Cho, HP; Xia, Y.; Niswender, CM; Katritch, V.; Meiler, J.; Cherezov, V.; a kol. Štruktúra GPCR metabotropného glutamátového receptora 1 triedy C viazaného na alosterický modulátor. Veda 2014, 344, 58–64.

34. Doré, AS; Okrasa, K.; Patel, JC; Serranovega, MJ; Bennett, KA; Cooke, RM; Errey, JC; Jazayeri, A.; Khan, S.; Tehan, B.; a kol. Štruktúra transmembránovej domény GPCR metabotropného glutamátového receptora 5 triedy C. Nat. Cell Biol. 2014, 511, 557–562.

35. Burgueňo, J.; Enrich, C.; Canela, EI; Mallol, J.; Lluís, C.; Franco, R.; Ciruela, F. Metabotropný glutamátový receptor typu 1 sa lokalizuje vo frakciách plazmatických membrán bohatých na kaveolín s nízkou hustotou. J. Neurochem. 2003, 86, 785–791.

36. Francesconi, A.; Kumari, R.; Zukin, RS Regulácia obchodovania s metabotropnými glutamátovými receptormi skupiny I a signalizácie kaveolárnou/lipidovou dráhou raftu. J. Neurosci. 2009, 29, 3590–3602.

37. Kumari, R.; Castillo, C.; Francesconi, A. Signalizácia závislá od agonistu metabotropnými glutamátovými receptormi skupiny I je regulovaná asociáciou s lipidovými doménami. J. Biol. Chem. 2013, 288, 32004–32019.

38. Hermans, E.; Challiss, J. Štrukturálne, signalizačné a regulačné vlastnosti metabotropných glutamátových receptorov skupiny I: Prototypové receptory spojené s G-proteínom rodiny C. Biochem. J. 2001, 359, 465-484.

39. Lu, W.-Y.; Xiong, Z.-G.; Lei, S.; Orser, BA; Dudek, E.; Browning, MD; Macdonald, JF receptory spojené s G-proteínom pôsobia prostredníctvom proteínkinázy C a Src na reguláciu NMDA receptorov. Nat. Neurosci. 1999, 2, 331-338.

40. Alagarsamy, S.; Marino, MJ; Rouse, ST; Gereau, R.; Heinemann, SF; Conn, PJ Aktivácia NMDA receptorov reverzuje desenzibilizáciu mGluR5 v natívnych a rekombinantných systémoch. Nat. Neurosci. 1999, 2, 234-240.

41. Heidinger, V.; Manzerra, P.; Wang, XQ; Strasser, U.; Yu, SP; Choi, DW; Behrens, MM Metabotropný glutamátový receptor 1-indukovaný upreguláciou prúdu NMDA receptora: Sprostredkovanie prostredníctvom kinázovej dráhy rodiny Pyk2/Src v kortikálnych neurónoch. J. Neurosci. 2002, 22, 5452-5461.

42. Tu, JC; Xiao, B.; Yuan, JP; Lanahan, AA; Leoffert, K.; Li, M.; Linden, DJ; Worley, PF Homer spája nový motív bohatý na prolín a spája metabotropné glutamátové receptory skupiny 1 s receptormi IP3. Neuron 1998, 21, 717-726.

43. Tu, JC; Xiao, B.; Naisbitt, S.; Yuan, JP; Petralia, RS; brzdár, P.; Doan, A.; Aakalu, VK; Lanahan, AA; Sheng, M.; a kol. Spojenie mGluR/Homer a PSD-95 komplexov skupinou Shank proteínov s postsynaptickou hustotou. Neuron 1999, 23, 583-592.

44. Rong, R.; Ahn, J.-Y.; Huang, H.; Nagata, E.; Kalman, D.; Kapp, JA; Tu, J.; Worley, PF; Snyder, SH; Áno, K. Zosilňovač PI3 kinázy – Homerov komplex spája mGluR1 s PI3 kinázou, čím zabraňuje apoptóze neurónov. Nat. Neurosci. 2003, 6, 1153–1161.

45. Hou, L.; Klann, E. Aktivácia fosfoinozitidovej 3-kinázy-Akt cicavčieho cieľa signálnej dráhy rapamycínu je potrebná pre dlhodobú depresiu závislú od metabotropného glutamátového receptora. J. Neurosci. 2004, 24, 6352–6361.

46. ​​Aramori, I.; Nakanishi, S. Signálna transdukcia a farmakologické charakteristiky metabotropného glutamátového receptora, mGluRl, v transfekovaných CHO bunkách. Neuron 1992, 8, 757-765.

47. Mao, L.; Yang, L.; Tang, Q.; Samdani, S.; Zhang, G.; Wang, JQ The Scaffold Protein Homer1b/c spája metabotropný glutamátový receptor 5 s extracelulárnym signálom regulovanými proteínkinázovými kaskádami v neurónoch. J. Neurosci. 2005, 25, 2741–2752.

48. Nicodemo, AA; Pampillo, M.; Ferreira, LT; Dale, LB; Cregan, T.; Ribeiro, FM; Ferguson, SS Pyk2 odpája signalizáciu G proteínu metabotropného glutamátového receptora, ale uľahčuje aktiváciu ERK1/2. Mol. Mozog 2010, 3, 4.

49. Balazs, R. Trofický účinok glutamátu. Curr. Hore. Med. Chem. 2006, 6, 961-968.

50. Biber, K.; Laurie, DJ; Berthele, A.; Sommer, B.; Tölle, TR; Gebicke-Härter, P.-J.; Van Calker, D.; Boddeke, HWGM Expresia a signalizácia metabotropných glutamátových receptorov skupiny I v astrocytoch a mikrogliách. J. Neurochem. 1999, 72, 1671–1680.

51. Miller, S.; Romano, C.; Cotman, CW Zvýšená regulácia rastového faktora metabotropného glutamátového receptora spojeného s fosfoinozitidom v kortikálnych astrocytoch. J. Neurosci. 1995, 15, 6103-6109.

52. Pasti, L.; Volterra, A.; Pozzan, T.; Carmignoto, P. Intracelulárne vápnikové oscilácie v astrocytoch: vysoko plastická, obojsmerná forma komunikácie medzi neurónmi a astrocytmi in situ. J. Neurosci. 1997, 17, 7817-7830.

53. Niswender, CM; Conn, PJ Metabotropné glutamátové receptory: Fyziológia, farmakológia a choroby. Annu. Pharmacol. Toxicol. 2010, 50, 295–322.

54. Servitja, J.-M.; Masgrau, R.; Sarri, E.; Picatoste, F. Metabotropné glutamátové receptory skupiny I sprostredkúvajú stimuláciu fosfolipázy D v astrocytoch kultivovaných u potkanov. J. Neurochem. 1999, 72, 1441–1447.

55. Peavy, RD; Conn, PJ Fosforylácia mitogénom aktivovanej proteínkinázy v kultivovaných potkaních kortikálnych gliách stimuláciou metabotropných glutamátových receptorov. J. Neurochem. 1998, 71, 603-612.

56. Byrnes, KR; Stoica, B.; Loane, D.; Riccio, A.; Davis, M.; Aktivácia metabotropného glutamátového receptora 5 Faden, AI inhibuje zápal a neurotoxicitu súvisiacu s mikrogliami. Glia 2009, 57, 550–560.

57. Iacovelli, L.; Bruno, V.; Salvatore, L.; Melchiorri, D.; Gradini, R.; Caricasole, A.; Barletta, E.; De Blasi, A.; Nicoletti, F. Natívne metabotropné glutamátové receptory skupiny III sú spojené s mitogénom aktivovanými proteínkinázovými/fosfatidylinozitol-3-kinázovými dráhami. J. Neurochem. 2002, 82, 216-223.

58. Krupnick, JG; Benovic, JL Úloha receptorových kináz a arestínov v G proteín-regulácia viazaného receptora. Annu. Pharmacol. Toxicol. 1998, 38, 289-319.

59. Kelly, E.; Bailey, C.; Henderson, G. Agonistovo-selektívne mechanizmy desenzibilizácie GPCR. Br. J. Pharmacol. 2008, 153, S379–S388.

60. Ferguson, SS Vyvíjajúce sa koncepcie v endocytóze receptora spojeného s G proteínom: Úloha v desenzibilizácii a signalizácii receptora. Pharmacol. Rev. 2001, 53, 1–24.

61. Francesconi, A.; Duvoisin, RM Protichodné účinky proteínkinázy C a proteínkinázy A na signalizáciu metabotropného glutamátového receptora: Selektívna desenzibilizácia dráhy inozitoltrifosfát/Ca2 plus fosforyláciou spojovacej domény receptor-G proteín. Proc. Natl. Akad. Sci. USA 2000, 97, 6185–6190.

62. Gereau, RW; Heinemann, SF Úloha fosforylácie proteínkinázy C pri rýchlej desenzibilizácii metabotropného glutamátového receptora. Neuron 1998, 20, 143-151.

63. Minakami, R.; Jinnai, N.; Sugiyama, H. Fosforylácia a kalmodulínová väzba metabotropného glutamátového receptora podtypu 5 (mGluR5) sú antagonistické in vitro. J. Biol. Chem. 1997, 272, 20291–20298.

64. Dale, LB; Bhattacharya, M.; Anborgh, PH; Murdoch, B.; Bhatia, M.; Nakanishi, S.; Ferguson, SS G Protein-coupled Receptor Kináza-sprostredkovaná desenzibilizácia metabotropného glutamátového receptora 1A chráni pred bunkovou smrťou. J. Biol. Chem. 2000, 275, 38213–38220.

65. Dale, LB; Babwah, AV; Bhattacharya, M.; Kelvin, DJ; Ferguson, SS Priestorovo-časové vzorovanie oscilácií inozitolu 1,4,5-trifosfátu, vápnika a proteínkinázy C sprostredkovaných metabotropným glutamátovým receptorom: Fosforylácia receptora závislá od proteínkinázy C sa nevyžaduje. J. Biol. Chem. 2001, 276, 35900–35908.

66. Sorensen, SD; Conn, P. G proteín-spojené receptorové kinázy regulujú funkciu a expresiu metabotropného glutamátového receptora 5. Neuropharmacology 2003, 44, 699-706.

67. Ribeiro, F.; Ferreira, LT; Paquet, M.; Cregan, T.; Ding, Q.; Gros, R.; Ferguson, SS na fosforylácii nezávislá regulácia metabotropného glutamátového receptora 5 desenzibilizácia a internalizácia receptorovou kinázou 2 spojenou s G proteínom v neurónoch. J. Biol. Chem. 2009, 284, 23444–23453.

68. Sallese, M.; Salvatore, L.; D'Urbano, E.; Sala, G.; Storto, M.; Launey, T.; De Blasi, A.; Nicoletti, F.; Knopfel, T. Receptorová kináza GRK4 spojená s G-proteínom sprostredkúva homológnu desenzibilizáciu metabotropných glutamátových receptorov. FASEB J. 2000, 14, 2569-2580.

69. Yamasaki, T.; Fujinaga, M.; Kawamura, K.; Furutsuka, K.; Nengaki, N.; Shimoda, Y.; Shiomi, S.; Takei, M.; Hashimoto, H.; Yui, J.; a kol. Dynamické zmeny v striatálnom mGluR1, ale nie v mGluR5 počas patologickej progresie Parkinsonovej choroby u transgénnych potkanov s ľudským alfa-synukleínom A53T: Štúdia zobrazovania viacerých PET. J. Neurosci. 2016, 36, 375–384.

Shofiul Azam 1,† , Md. Jakaria 1,2,†, JoonSoo Kim 1, Jaeyong Ahn 1, In-Su Kim 3,* a Dong-Kug Choi 1,3,*

1 Department of Applied Life Science, Graduate School, BK21 Program, Konkuk University, Chungju 27478, Korea; shofiul_azam@hotmail.com (SA); md.jakaria@florey.edu.au (MJ); kgfdkr@gmail.com (JK); neverland072@kku.ac.kr (JA)

2 Melbournské centrum pre výskum demencie, Floreyho inštitút neurovied a duševného zdravia, Melbourneská univerzita, Parkville, VIC 3052, Austrália

3 Katedra biotechnológie, Vysoká škola biomedicínskych a zdravotníckych vied, Výskumný ústav zápalových chorôb (RID), Univerzita Konkuk, Chungju 27478, Kórea

* Korešpondencia: kis5497@hanmail.net (I.-SK); choidk@kku.ac.kr (D.-KC); Tel.: plus 82-43-840-3905 (I.-SK); plus 82-43-840-3610 (D.-KC); Fax: plus 82-43-840-3872 (D.-KC)

† Títo autori prispeli k tejto práci rovnakým dielom.