Využitie metabolomiky na opísanie patofyziológie, ktorá je základom progresie diabetickej obličkovej choroby

Sho Hasegawa^1,2& Reiko Inagi¹

Abstraktné

Účel prehľadu Diabetikobličkychoroba(DKD), hlavná príčina konečného štádiaobličkychorobaje výsledkom zmien metabolickej siete vobličky. Metabolomika je preto účinným nástrojom na pochopenie jej patofyziológie, nájdenie kľúčových biomarkerov a vývoj novej liečebnej stratégie. V tomto prehľade sumarizujeme aplikáciu metabolomiky na výskum DKD.

Nedávne zistenia Zmeny v metabolizme energie obličiek vrátane akumulácie cyklu trikarboxylových kyselín a metabolitov glukózy sa pozorujú v ranom štádiu DKD a nakoniec vedú k mitochondriálnej dysfunkcii pri pokročilej DKD. Nerovnováha mitochondriálneho štiepenia a fúzie a dysregulované presluchy organel môžu prispieť k tomuto procesu. Okrem toho metabolomika identifikovala niekoľko uremických toxínov vrátane derivátov fenylsulfátu a tryptofánu ako sľubné biomarkery, ktoré sprostredkovávajú progresiu DKD.

Súhrn Nedávne pokroky v metabolomike objasnili úlohu dysregulovaného energetického metabolizmu a uremických toxínov v patofyziológii DKD. Integrácia multi-omických údajov poskytne dodatočné informácie na identifikáciu kritických faktorov DKD.

Kľúčové slováDiabetikobličkychoroba. Metabolomika. Mitochondrie. Presluchy organel. Uremiktoxín. Biomarker

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com

Cistanche herbadeserticola zabraňujeobličkychoroba, kliknite sem a získajte vzorku

Úvod

Diabetikobličkychoroba(DKD) je komplikáciou diabetes mellitus a jednou z hlavných príčin konečného štádiaobličkychoroba(ESKD) [1]. Keďže patofyziológia DKD je komplexná, multifaktoriálna a heterogénna, je ťažké vyvinúť účinné terapeutické stratégie. Inhibítory sodno-glukózového kotransportéra 2 (SGLT2) v posledných rokoch vo viacerých klinických štúdiách preukázali silnú ochranu pred progresiou DKD [2–6]. Inhibítory SGLT2 znižujú spotrebu energie v proximálnych tubuloch tým, že zabraňujú reabsorpcii filtrovanej glukózy, čo naznačuje dysregulovaný energetický metabolizmus vobličkymôže hrať priamu úlohu v progresii DKD.

Metabolóm je úplný súbor malých molekúl nachádzajúcich sa v biologickej vzorke a odráža fenotyp biologických aktivít [7]. Systematická analýza metabolitov sa nazýva metabolomika. DKD je spôsobená zmenami metabolickej siete vobličky, čím sa metabolomika stala účinným nástrojom na pochopenie jej patofyziológie, nájdenie kľúčových biomarkerov a vývoj novej stratégie liečby [8]. V tomto prehľade sumarizujeme aplikáciu metabolomiky so zameraním na úlohu dysregulovaného energetického metabolizmu a uremických toxínov v progresii DKD.

Dysregulovaný energetický metabolizmus a mitochondriálna dysfunkcia v DKD

Mitochondrie sú centrami výroby energie. Energetické substráty vrátane glukózy, aminokyselín a mastných kyselín vstupujú do cyklu trikarboxylových kyselín (TCA) (obr. 1). Cyklus TCA zásobuje elektrónový transportný reťazec redukovanými formami nikotínamid adenín dinukleotidu (NADH) a flavín adenín dinukleotidu (FADH2). Elektrónový transportný reťazec, séria elektrónových transportérov (komplex I–IV) vo vnútornej mitochondriálnej membráne, prenáša elektróny z NADH a FADH2 do molekulárneho kyslíka. Protónový gradient medzi mitochondriálnou matricou a medzimembránovým priestorom generovaný počas tohto procesu využíva adenozíntrifosfát (ATP) syntetáza na výrobu energie. Tento proces sa nazýva mitochondriálne dýchanie alebo oxidatívna fosforylácia (OXPHOS).

Mitochondrie sú bohaté na proximálne tubulárne bunkyobličkykvôli vysokému množstvu energie potrebnej na reabsorpciu glukózy a sodíka. Keďže metabolické zmeny v obličkových tkanivách vyvolané hyperglykémiou a dyslipidémiou hrajú rozhodujúcu úlohu v progresii DKD, metabolomika je účinnou stratégiou pre komplexné pochopenie dynamiky mitochondrií a energetického metabolizmu vobličky[7].

Sharma a kol. analyzovali močový metabolóm pokročilých pacientov s DKD a zistili, že 13 metabolitov bolo signifikantne nižších u pacientov s DKD ako u zdravých kontrol [9]. Väčšina z 13 metabolitov bola lokalizovaná alebo transportovaná do mitochondrií, čo naznačuje, že mitochondriálna dysfunkcia bola spojená s progresiou DKD. V skutočnosti bola expresia peroxizómového proliferátora aktivovaného receptor-gama koaktivátora 1 (PGC1) a cytochrómu c znížená v obličkových tkanivách pacientov s DKD. Okrem toho bolo v exozómoch moču získaných od pacientov s DKD menej mitochondriálnej DNA ako v exozómoch získaných od zdravých kontrol [9].

Mitochondriálna dysfunkcia je bežnou charakteristikou vo vývojichronickýobličkychoroba(CKD) (obr. 1). Transkriptómová analýza človekaobličkyvzorky od pacientov s CKD odhalili, že defektná oxidácia mastných kyselín (FAO) zohrala kľúčovú úlohu vo vývoji fibrózy obličiek [10]. Nedávno jednobunkové sekvenovanie RNA fibrotických modelov myších obličiek objasnilo, že narušený energetický metabolizmus (FAO a OXPHOS) spojený so zlou diferenciáciou buniek proximálnych tubulov je kritickou hybnou silou fibrózy obličiek [11]. Naproti tomu incipientná DKD je odlišná od pokročilej DKD z hľadiska renálneho energetického metabolizmu (obr. 1). Li a spol. analyzovali metabolity v moči v 6., 8., 10., 12. a 16. týždni u db/db a kontrolných myší [12]. Koncentrácie medziproduktov cyklu TCA, ako je citrát a sukcinát v moči, boli na konci 16. týždňa nižšie u db/db myší ako u kontrol.

Tieto medziprodukty cyklu TCA však vykazovali postupné zvyšovanie od 6. týždňa do 12. týždňa, čo naznačuje, že cyklus TCA bol aktívny v ranom štádiu DKD. Okrem toho analýza metabolického toku s izotopom značenou glukózou, pyruvátom a mastnou kyselinou (palmitát) odhalila, že cyklus TCA, glykolýza a toky FAO v obličkových tkanivách boli vyššie u db/db myší ako u kontrolných myší [13].

Otázkou zostáva, kedy a ako zvýšený renálny metabolický tok v ranom štádiu diabetu nakoniec vedie k mitochondriálnej dysfunkcii pozorovanej pri pokročilej DKD. Niekoľko štúdií naznačilo, že akumulácia cyklu TCA a medziproduktov glykolýzy sú toxické a priamo spôsobujú poškodenie obličiek. Napríklad sukcinát, medziprodukt cyklu TCA, je ligandom receptora GPR 91 spojeného s G proteínom a prispieva k zvýšeniu krvného tlaku [14–16] a poškodeniu mitochondrií vyvolanému NADPH oxidázou 4 (Nox4) [17, 18] prostredníctvom aktivácia systémov renín-angiotenzín-aldosterón. Okrem toho sa ukázalo, že fumarát, ďalší metabolit cyklu TCA, sa hromadí v obličkových tkanivách myší F1 Akita čiastočne v dôsledku Nox{12}}indukovanej downregulácie expresie fumaráthydroxylázy, ktorá stimuluje stres endoplazmatického retikula (ER), matricový gén expresie a profibrotickej signalizácie v obličkách [19]. Navyše akumulácia glukózových metabolitov sorbitolu, metylglyoxalu a diacylglycerolu môže vyvolať progresiu ochorenia obličiek. Podľa proteomických údajov o glomeruloch od pacientov s diabetom boli enzýmy súvisiace s glykolýzou vyššie u jedincov s predĺženým diabetom, ale bez ochorenia obličiek, ako u pacientov s DKD [20]. U týchto pacientov bola zvýšená najmä expresia a aktivita pyruvátkinázy M2 (PKM2), ktorá katalyzuje posledný krok glykolýzy. V štúdiách na zvieratách sa u podocytovo špecifických Pkm2-knockoutových myší s diabetom vyvinuli ťažké glomerulárne poranenia. Okrem toho farmakologická aktivácia Pkm2 zvrátila hyperglykémiou indukované zvýšenie metabolitov glukózy spolu s prevenciou mitochondriálnej dysfunkcie a glomerulárnych poranení.

Akumulácia cyklu TCA a metabolitov glukózy v obličkových tkanivách by teda mohla byť terapeutickým cieľom v ranom štádiu DKD. Táto hypotéza bola ďalej potvrdená metabolómovou analýzou BTBR ob/ob myší našou skupinou, v ktorej sme zistili, že inhibítory SGLT2 zvrátili akumuláciu metabolitov cyklu TCA a znížili oxidačný stres v obličkových tkanivách [21]. Tento metabolický účinok sa vyskytuje hlavne preto, že inhibítory SGLT2 znižujú potrebu energie v proximálnych tubuloch znížením reabsorpcie glukózy a sodíka.

Potenciálne výhody zníženia toku cyklu TCA počas skorého štádia DKD pozorované v štúdiách na zvieratách podporujú hypotézu, že metabolické preprogramovanie inhibítormi hypoxiou indukovateľného faktora prolylhydroxylázy (HIF-PH), novými terapeutickými látkami na renálnu anémiu [22], môže zmierniť škodlivé účinky metabolickej záťaže u pacientov s začínajúcou DKD. V hypoxickom prostredí sa HIF aktivuje a indukuje metabolické preprogramovanie z cyklu TCA na glykolýzu, aby sa znížila spotreba kyslíka v každej bunke. Keďže inhibítory HIFPH indukujú aktiváciu HIF v normoxickom prostredí, metabolické preprogramovanie môže zvrátiť akumuláciu metabolitov cyklu TCA. V našich štúdiách na zvieratách sa odhalila transkriptómová a metabolómová analýza obličkových tkanív

že inhibítory HIF-PH pôsobia proti zmenám renálneho metabolizmu, ku ktorým dochádza v skorých štádiách DKD. Akumulácii cyklu TCA a glukózových metabolitov sa zabránilo podávaním inhibítorov HIF-PH. Okrem toho bola táto metabolická zmena spojená so zlepšením renálnych patologických abnormalít, ako je glomerulárna hypertrofia a zhrubnutie bazálnej membrány [23]. Naše výsledky nemožno potvrdiť v klinickom prostredí, pretože inhibítory HIF-PH sú terapeutické látky používané na renálnu anémiu a podávajú sa iba u anemických pacientov s neskorým štádiom DKD. Naša štúdia však naznačuje, že metabolické preprogramovanie smerom k zníženiu cyklu TCA a akumulácii metabolitov glukózy môže slúžiť ako potenciálny zásah, ktorý sa zameriava na dysregulovaný metabolizmus energie obličiek v skorých štádiách DKD.

Aj keď sú potrebné ďalšie štúdie na objasnenie presného mechanizmu, ako dysregulovaný energetický metabolizmus v začínajúcej DKD vedie k mitochondriálnej dysfunkcii v pokročilej DKD, jedným z možných mechanizmov je nerovnováha medzi mitochondriálnym štiepením a fúziou v diabetickom stave (obr. 1). Mitochondrie neustále menia svoju morfológiu opakovaným štiepením a fúziou, ktoré sú regulované rôznymi molekulami, ako je napríklad proteín príbuzný dynamínu 1 (Drp1), proteín mitochondriálneho štiepenia 1 (Fis1), mitofusín 1 (Mfn1), mitofusín 2 (Mfn2) a mitochondriálny OPA1 dynamínu podobná GTPáza (OPA1). Zvýšenie mitochondriálneho štiepenia sa pozoruje v proximálnych tubuloch DKD v spojení s poklesom membránového potenciálu, zníženou produkciou ATP a bunkovou apoptózou [24]. Wang a kol. ukázali, že mitochondriálne štiepenie je indukované náborom Drp1 do mitochondrií v podocytoch DKD, čo je čiastočne sprostredkované Rho-asociovanou proteínkinázou 1 obsahujúcou stočenú cievku (ROCK1). Delécia ROCK1 v podocytoch potlačila mitochondriálne štiepenie a progresiu DKD [25]. Mitochondriálne štiepenie však nemusí byť len priťažujúcim faktorom, ale aj adaptívnou reakciou na metabolický stres vyvolaný cukrovkou. Wang a kol. odhalili, že delécia Drp1 v pečeni chráni myši pred diétou vyvolanou obezitou a metabolickým zhoršením [26]. Mitochondriálne štiepenie sa teda považuje za kompenzačnú reakciu na metabolický stres a mitochondriálna dysfunkcia by nastala, keď kompenzácia dosiahne limit. Existuje možnosť, že metabolické preprogramovanie smerom k zníženiu cyklu TCA a metabolizmu glukózy v diabetickom stave môže znížiť mitochondriálnu záťaž a zmierniť potrebu adaptívnych reakcií vrátane mitochondriálneho štiepenia.

Je zaujímavé, že mitochondriálny fúzny proteín Mfn2 sa hlboko podieľa na tvorbe kontaktných miest organel medzi ER a mitochondriami [27] nazývaných mitochondriálne asociované membrány (MAM) (obr. 1). Nedávne štúdie objasnili, že MAM udržujú bunkovú homeostázu reguláciou transportu lipidov a kalciovej signalizačnej transdukcie medzi ER a mitochondriami [28]. Presluchy organel medzi ER a mitochondriami teda môžu mať dôležitú úlohu v mitochondriálnej homeostáze vrátane rovnováhy štiepenia a fúzie. Rozlúštenie interakcie medzi metabolickým stresom, mitochondriálnou homeostázou a presluchom organel by poskytlo dôležité poznatky o tom, ako dysregulovaný energetický metabolizmus v začínajúcej DKD vedie k mitochondriálnej dysfunkcii v pokročilej DKD.

cistanche stonky prínosy pre obličky

Uremický toxín ako biomarkery a patologické Faktory v DKD

Vylučovanie odpadových látok močom sa počas progresie CKD postupne znižuje. Odpadové látky, ktoré majú nepriaznivý vplyv na ľudský organizmus, sa nazývajú uremické toxíny. Keďže väčšina uremických toxínov sú metabolity produkované z obsahu potravy črevnou mikroflórou [29], metabolomika je silnou stratégiou na pochopenie zmien v hladinách uremických toxínov v priebehu ochorení obličiek vrátane DKD. Niewczasetal analyzoval plazmatické metabolomické profily pacientov s diabetom 2. CKD. Niektoré plazmatické metabolity vrátane p-krezolsulfátu (derivát aminokyseliny), pseudouridínu (derivát nukleotidu) a myo-inozitol (derivát sacharidov) boli identifikované ako uremické soluty spojené s progresiou do ESKD po úprave renálnych funkcií a kontrola glukózy v krvi [30]. Okrem toho analyzovali sérové ​​metabolomické profily pacientov s diabetom 1. typu a CKD. Sérové ​​hladiny 7 metabolitov vrátane tryptofánu a derivátov tyrozínu boli spojené s poklesom funkcie obličiek a časom do ESKD, nezávisle od relevantných klinických kovariát [31]. Hoci je ťažké posúdiť, či sú príčinou alebo výsledkom zvýšené uremické toxíny, nedávna štúdia naznačuje, že fenylsulfát, jeden z derivátov tyrozínu, je prediktívnym markerom a tiež sprostredkúva progresiu DKD [32]. Hladiny fenylsulfátu preukázali významnú koreláciu s 2-ročnou progresiou albuminúrie u diabetických pacientov s mikroalbuminúriou. Okrem toho inhibícia tyrozínfenol-lyázy, bakteriálneho enzýmu zodpovedného za produkciu fenolu z tyrozínu, znížila hladiny albumínu v moči v štúdiách na zvieratách, čo naznačuje, že črevná mikroflóra by mohla byť terapeutickým cieľom.

Deriváty tryptofánu sa považujú za ďalší sľubný terapeutický cieľ proti progresii DKD. Sérová hladina kynurenínu produkovaného tryptofánom bola spojená so zjavnou proteinúriou v DKD [33]. S poklesom funkcie obličiek u pacientov s diabetom 2. typu sa pozorovalo zvýšenie sérových hladín kynurenínu a zníženie sérových hladín tryptofánu [34]. Korstanje a kol. ukázali, že glomerulárna expresia kynurenín 3-mono-oxygenázy (KMO) bola znížená u pacientov s diabetom [35]. KMO je enzým, ktorý katalyzuje hydroxyláciu kynurenínu. Strata KMO teda vedie k zvýšeniu kynurenínu a kyseliny kynurenovej. Keďže KMO knockout myši vykazovali vymazanie chodidiel a proteinúriu, kynurenínová dráha môže mať dôležitú úlohu v progresii ochorenia obličiek u pacientov s cukrovkou.

V budúcnosti bude dôležitá sieťová analýza využívajúca multi-omické údaje od pacientov. Saito a kol. identifikovali myšací dvojitý minútový 2 homológ (MDM2) ako kľúčový faktor v patofyziológii DKD integráciou svojich údajov o metabolómoch v moči s verejne dostupnou databázou interakcií medzi ľudskými proteínmi a proteínmi [36]. V skutočnosti bola expresia génu MDM2 významne znížená v obličkových tkanivách pacientov s DKD v porovnaní s kontrolami. Navyše podocytovo špecifické a tubulárne Mdm2-knockout myši vykazovali závažnú glomerulárnu a tubulárnu dysfunkciu. Integrácia omických informácií teda môže byť dobrou stratégiou na identifikáciu kritických faktorov ochorení obličiek. V ideálnom prípade by sa mali zbierať multi-omické údaje z tej istej kohorty pacientov na komplexné pochopenie patofyziológie DKD.

Vylepšiťobličkyfunkciua zmierniť diabetické ochorenie obličiek scistanche herba

Závery

Nedávne pokroky v metabolomike objasnili úlohu dysregulovaného energetického metabolizmu a uremických toxínov v patofyziológii DKD. Je potrebné poznamenať, že energetický metabolický stav obličiek je odlišný medzi skorým a neskorým štádiom DKD.

Rozlúštenie interakcie medzi metabolickým stresom, mitochondriálnou homeostázou a presluchom organel v obličkách je nevyhnutné pre ďalšie pochopenie dynamiky metabolizmu energie počas progresie DKD. Hoci metabolomika identifikovala niekoľko uremických toxínov vrátane fenylsulfátových a tryptofánových derivátov ako sľubných biomarkerov, ktoré sprostredkovávajú progresiu DKD, sieťová analýza využívajúca multi-omické údaje poskytne ďalšie informácie na nájdenie kritických faktorov obličiek.

FinancovanieDivízia patofyziológie CKD, Univerzita v Tokiu, je finančne podporovaná Kyowa Kirin. Táto práca bola podporená výskumným pracovníkom Grant-in-Aid pre Japonskú spoločnosť na podporu vedy (JSPS) (grant JSPS KAKENHI 19J11928 pre SH), Grant-in-Aid pre vedcov na začiatku kariéry (grant JSPS KAKENHI 21K16159 pre SH) , Grant-in-Aid for Scientific Research (B) (grant JSPS KAKENHI 18H02727 a 21H02824 pre RI), MSD Life Science Foundation (pre SH), The Cell Science Research Foundation (pre SH), Astellas Foundation for Research on Metabolic Disorders ( do RI) a Kyowa Kirin (do RI).

Otvorený prístupTento článok je licencovaný na základe Creative Commons Attribution 4.{1}} Medzinárodná licencia, ktorá povoľuje používanie, zdieľanie, adaptáciu, distribúciu a reprodukciu na akomkoľvek médiu alebo formáte, ak uvediete pôvodného autora (autorov) ) a zdroj, uveďte odkaz na licenciu Creative Commons a uveďte, či boli vykonané zmeny. Obrázky alebo iný materiál tretích strán v tomto článku sú zahrnuté v licencii Creative Commons článku, pokiaľ nie je uvedené inak v úverovom limite k materiálu. Ak materiál nie je súčasťou článku

Licencia Creative Commons a vaše zamýšľané použitie nie je povolené zákonnými predpismi alebo prekračuje povolené použitie, budete musieť získať povolenie priamo od držiteľa autorských práv.

kde si môžem kúpiť kôru cistanche:do obchodu Wecistanche

Referencie

Dokumenty, ktoré sú predmetom osobitného záujmu, nedávno publikované, boli zvýraznené ako:

1. Nichols GA, Deruaz-Luyet A, Hauske SJ, Brodovicz KG. Súvislosť medzi odhadovanou rýchlosťou glomerulárnej filtrácie, albuminúriou a rizikom kardiovaskulárnych hospitalizácií a mortalitou zo všetkých príčin u pacientov s diabetom 2. J Diabetes Compliat. 2018;32(3):291–

2. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, Fitchett D, von Eynatten M, Mattheus M, et al. Empagliflozín a progresia ochorenia obličiek pri cukrovke 2. typu. N Engl J Med. 2016;375(4):323–34.

3. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, de Zeeuw D, Fulcher G, Erondu N a kol. Kanagliflozín a kardiovaskulárne a renálne príhody pri diabete 2. typu. N Engl J Med. 2017;377(7):644–57.

4. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, Bompoint S, Heerspink HJL, Charytan DM, et al. Kanagliflozín a renálne výsledky pri diabete 2. typu a nefropatii. N Engl J Med. 2019;380(24):2295–306.

5. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, et al. Dapagliflozín a kardiovaskulárne výsledky pri cukrovke 2. N Engl J Med. 2019;380(4):347–57.

6. Heerspink HJL, Stefansson BV, Correa-Rotter R, Chertow GM, Greene T, Hou FF a kol. Dapagliflozín u pacientov s chronickým ochorením obličiek. N Engl J Med. 2020;383(15):1436–46.

7. Kalim S, Rhee EP. Prehľad renálnej metabolomiky. Kidney Int. 2017;91(1):61–9.

8. Darshi M, Van Espen B, Sharma K. Metabolomics pri diabetickej obličkovej chorobe: odhaľovanie biochémie tichého zabijaka. Am J Nephrol. 2016;44(2):92– 103.

9. Sharma K, Karl B, Mathew AV, Gangoiti JA, Wassel CL, Saito R a kol. Metabolomika odhaľuje podpis mitochondriálnej dysfunkcie pri diabetickej chorobe obličiek. J Am Soc Nephrol. 2013;24(11):1901–12.

10. Kang HM, Ahn SH, Choi P, Ko YA, Han SH, China F, a kol. Defektná oxidácia mastných kyselín v renálnych tubulárnych epiteliálnych bunkách má kľúčovú úlohu vo vývoji fibrózy obličiek. Nat Med. 2015;21(1):37– 46.

11. Dhillon P, Park J, Hurtado Del Pozo C, Li L, Doke T, Huang S a kol. Jadrový receptor ESRRA chráni pred ochorením obličiek spojením metabolizmu a diferenciácie. Cell Metab. 2021;33(2): 379–94 e8. V jednobunkovej RNA sekvenčnej analýze myších modelov CKD vykazovali FAO a OXPHOS v proximálnych tubuloch najsilnejšiu súvislosť s diferenciáciou a ochorením proximálnych tubulárnych buniek, čo potvrdzuje kritickú úlohu energetického metabolizmu v progresii CKD.

12. Li M, Wang X, Aa J, Qin W, Zha W, Ge Y a kol. GC/TOFMS analýza metabolitov v sére a moči odhaľuje metabolickú poruchu cyklu TCA u db/db myší zapojených do diabetickej nefropatie. Am J Physiol Ren Physiol. 2013;304(11): F1317–24.

13. Sas KM, Kayampilly P, Byun J, Nair V, Hinder LM, Hur J a kol. Tkanivovo špecifické metabolické preprogramovanie riadi tok živín pri diabetických komplikáciách. JCI Insight. 2016;1(15):e86976.

14. He W, Miao FJ, Lin DC, Schwandner RT, Wang Z, Gao J a kol. Medziprodukty cyklu kyseliny citrónovej ako ligandy pre sirotské receptory spojené s G-proteínom. Príroda. 2004;429(6988):188–93.

15. Toma I, Kang JJ, Sipos A, Vargas S, Bansal E, Hanner F a kol. Sukcinátový receptor GPR91 poskytuje priame spojenie medzi vysokými hladinami glukózy a uvoľňovaním renínu v obličkách myší a králikov. J Clin Invest. 2008;118(7):2526–34.

16. Peti-Peterdi J. Vysoké uvoľňovanie glukózy a renínu: úloha sukcinátu a GPR91. Kidney Int. 2010;78(12):1214–7.

17. de Cavanagh EM, Inserra F, Ferder M, Ferder L. Od mitochondrií k chorobe: úloha systému renín-angiotenzín. Am J Nephrol. 2007;27(6):545–53.

18. Lee DY, Wauquier F, Eid AA, Roman LJ, Ghosh-Choudhury G, Khazim K, et al. Nox4 NADPH oxidáza sprostredkuje peroxynitrit-dependentné odpojenie endoteliálnej syntázy oxidu dusnatého a expresie fibronektínu v reakcii na angiotenzín II: úloha mitochondriálnych reaktívnych foriem kyslíka. J Biol Chem. 2013;288(40): 28668–86.

19. You YH, Quach T, Saito R, Pham J, Sharma K. Metabolomics odhaľuje kľúčovú úlohu fumarátu pri sprostredkovaní účinkov NADPH oxidázy 4 pri diabetickej chorobe obličiek. J Am Soc Nephrol. 2016;27(2):466–81.

20. Qi W, Keenan HA, Li Q, Ishikado A, Kannt A, Sadowski T, a kol. Aktivácia pyruvátkinázy M2 môže chrániť pred progresiou diabetickej glomerulárnej patológie a mitochondriálnej dysfunkcie. Nat Med. 2017;23(6):753–62.