Hemizygotná strata funkčných mutácií v CLCN5 spôsobujúca konečné štádium ochorenia obličiek bez fenotypu zubnej choroby

ABSTRAKTOchorenie zubov typu 1 je podozrivé v prítomnosti kompletného fenotypu proteinúrie s nízkou molekulovou hmotnosťou (LMW), hyperkalciúrie a aspoň jedného z nasledujúcich:nefrokalcinóza, nefrolitiáza, hematúria, hypofosfatémia respchronické ochorenie obličiek(CKD). Predstavujeme dvoch bratov, ktorí prezentovali sCKDsám. Pri absencii typických klinických znakov sa ďalšie hodnotenie proteinúrie a hyperkalciúrie LMW neuskutočnilo. Sekvenovanie celého genómu odhalilo hemizygotnú stratu funkčných mutácií v chloridovom napäťovo riadenom kanáli 5 (CLCN5)v súlade s Dentovou chorobou. Ochorenie zubov by sa preto malo zvážiť u pacientov s neúplným fenotypom, vrátane samotného nevysvetliteľného CKD.

Kľúčové slová:chronické ochorenie obličiek, CLCN5, ochorenie zubov,nefrokalcinóza, nefrolitiáza

KLIKNITE SEM A ZÍSKAJTE BYLINNÉ CISTANCHE NA ZUBNÉ CHOROBY A CKD

ÚVOD

Ochorenie zubov typu 1 je X-viazaná porucha postihujúca prevažne mužov s kauzálnymi mutáciami v chloridovom napäťovo riadenom kanáli 5 (CLCN5), čo vedie k dysfunkcii proximálneho tubulu obličiek. Pred rutinnými molekulárno-genetickými diagnózami bola Dentova choroba diagnostikovaná u pacientov ako syndróm s kompletným fenotypom. Tradične existuje podozrenie na prítomnosť vysokých hladín proteinúrie s nízkou molekulovou hmotnosťou (LMW), hyperkalciúrie a aspoň jedného z nasledujúcich príznakov: nefrokalcinóza, nefrolitiáza, hematúria, hypofosfatémia alebo chronické ochorenie obličiek (CKD) [1].

PRÍPADOVÁ HLÁŠKA SÚRODENEC

1 23--ročný muž s terminálnym štádiom ochorenia obličiek (ESKD) (sérový kreatinín 1246 μmol/l) (pozri tabuľku 1). Sestra z moču vykazovala +1 krv a +3 bielkoviny. Ultrazvuk odhalil bilaterálne malé obličky s viacerými cystami, ale bez nefrokalcinózy alebo nefrolitiázy. Zahájil kontinuálnu ambulantnú peritoneálnu dialýzu (CAPD), po ktorej nasledoval transplantácia obličky. Sťažoval sa na muskuloskeletálne bolesti v súvislosti so sekundárnou hyperparatyreózou, ktorá sa zlepšila po paratyreoidektómii vo veku 26 rokov. Vo veku 41 rokov absolvoval CT vyšetrenie brucha/panvy, ktoré odhalilo atrofické, kalcifikované, natívne obličky obsahujúce mnohopočetné cysty a asymptomatický 2 mm kameň v kalichu stredného pólu.

PRÍPADOVÁ HLÁŠKA SÚRODENEC

2 The younger brother of sibling 1 volunteered as a kidney donor for transplantation, aged 17 years. Past medical history was of nocturnal enuresis and polydipsia at 3 years, febrile seizures, generalized developmental delay (walking and talking), short stature, obesity and cryptorchidism. He had an elevated serum creatinine (179 mmol/L) consistent with CKD (see Table 1). He was hypokalaemic (serum potassium 2.9 mEq/L). He also had microscopic haematuria and proteinuria (>3 g/l). Biopsia obličiek odhalila 2/10 glomerulov s globálnou sklerózou. Vyskytla sa nejednotná tubulárna atrofia a nerovnomerná intersticiálna fibróza s občasným zhrubnutím tubulárnej bazálnej membrány. V tubulárnom lúmene boli pozorované početné hyalínové odliatky. Imunofluorescencia bola negatívna a nepreukázala sa nefrokalcinóza. Jeho CKD progredovalo a dostal transplantáciu obličky. Jednoduchý röntgenový snímok obličiek, močovodu a močového mechúra nezaznamenal žiadne viditeľné kamene a preukázal difúzne osteosklerotické kosti, o ktorých sa predpokladá, že súvisia s hyperparatyreoidizmom. Vo veku 24 rokov podstúpil paratyreoidektómiu.

The two brothers had whole genome sequencing via the UK 100 000 Genomes Project due to unexplained kidney failure in young people. The project was a hybrid research-clinical project that completed recruitment in December 2018. Both brothers had a hemizygous protein-truncating loss of function variant in CLCN5 on chromosome Xp11.22 (c.1249C>T; p.Arg417Ter) hlásené klinickým kanálom projektu (pozri doplňujúce údaje). Potvrdilo to Sangerovo sekvenovanie v regionálnom genetickom laboratóriu Wessex. Tento variant chýba v databáze agregácie genómu (gnomAD) a v literatúre sa predtým neuvádzal. Variant bol klasifikovaný ako patogénny podľa smerníc American College of Medical Genetics.

DISKUSIA

Charakteristickým znakom Dentovej choroby je proteinúria LMW (prítomná v 99 % – 100 % prípadov), ktorá je výsledkom dysfunkcie proximálnych tubulov a vyskytuje sa v ranom štádiu ochorenia [2, 3]. Len u menšiny pacientov (~ 10 %) sa však uvádza, že má kompletný Fanconiho syndróm s fosfatúriou, aminoacidúriou a glykozúriou spolu s osteomaláciou alebo krivicou [3]. LMW proteinúria sa v tejto rodine netestovala, keďže neexistovalo klinické podozrenie na Fanconiho syndróm. Hyperkalciúria je tiež častá pri Dent disease (∼92 % – 100 %) [3]. Naopak, nefrokalcinóza (42 %) a nefrolitiáza (32 %) sú menej časté s významnou inter- a intrafamiliárnou variabilitou [1, 3]. Táto rodina nemala v anamnéze nefrolitiázu ani nefrokalcinózu a nepreukázala sa ani hypofosfatémia. Preto sa analýza vápnika v moči neuskutočnila.

Bratia dosiahli ESKD vo veku 21 a 23 rokov bez klinicky evidentnej nefrokalcinózy. To je v súlade s kohortou 108 pacientov, ktorá nepreukázala žiadny štatisticky významný rozdiel v rýchlosti progresie CKD a prítomnosti nefrokalcinózy [3]. Biopsia obličky druhého súrodenca, hoci nešpecifická s určitou glomerulosklerózou a chronickou tubulointersticiálnou fibrózou a atrofiou, odhalila mnohopočetné hyalínové odliatky v súlade s predchádzajúcimi správami o Dentovej chorobe typu 1 [4].

A similar nonsense variant (c.1039C>T p.Arg347Ter) bol v minulosti hlásený s miernymi fenotypmi, vrátane 7-ročného dieťaťa z Japonska s proteinúriou LMW a normálnou funkciou obličiek [2]. 4-ročný chlapec z Turecka mal rovnakú mutáciu p.Arg347Ter s podobným fenotypom okrem Bartterovho syndrómu hypokaliemickej metabolickej alkalózy a sekundárneho hyperrenemického hyperaldosteronizmu, ktoré neboli predtým opísané v Dentovej chorobe [5]. Tieto posledné znaky môžu byť v súlade so súrodencami, ktorí mali hypokaliémiu vyžadujúcu suplementáciu

Tieto prípady naznačujú, že Dentovo ochorenie by sa malo zvážiť nielen u pacientov s úplným fenotypom, ale aj u pacientov s čiastočnými alebo atypickými fenotypmi, vrátane izolovaného nevysvetliteľného CKD.

DOPLŇUJÚCE ÚDAJE Doplnkové údaje sú dostupné na ckj online.

POĎAKOVANIE

Tento výskum bol umožnený vďaka prístupu k údajom a zisteniam generovaným projektom 100,000 Genomes Project. Projekt 100,000 Genomes spravuje spoločnosť Genomics England Limited (spoločnosť v úplnom vlastníctve ministerstva zdravotníctva a sociálnej starostlivosti). Projekt 100,{6}} Genomes je financovaný Národným inštitútom pre výskum zdravia a NHS v Anglicku. Wellcome Trust, Cancer Research UK a Medical Research Council tiež financovali výskumnú infraštruktúru. Projekt 100,{8}} Genomes využíva údaje poskytnuté pacientmi a zhromaždené Národnou zdravotnou službou ako súčasť ich starostlivosti a podpory. The National Genomics Research and Healthcare Knowledge Base v5, Genomics England.

LITERATÚRA

1. Devuyst O, Thakker RV. Dentova choroba.Orphanet J Rare Dis2010; 5: 28 

2. Akuta N, Lloyd SE, Igarashi Ta kol.Mutácie CLCN5 inJaponské deti s idiopatickou proteinúriou s nízkou molekulovou hmotnosťouhyperkalciúria a nefrokalcinóza.Kidney Int1997; 52: 911–916

3. Blanchard A, Curis E, Guyon-Roger Ta kol.Pozorovanieveľkých kohort s Dentovým ochorením.Kidney Int2016; 90: 430–439 

4. Moulin P, Igarashi T, Van Der Smissen Pa kol.Zmenená polaritaa výraz H+-ATPáza bez ultraštrukturálnychzmeny v obličkách pacientov s Dentovou chorobou.Kidney Int2003; 63: 1285–1295

5. Besbas N, Ozaltin F, Jeck Na kol.spojená s mutáciou CLCN5 (R347X).s hypokaliemickou metabolickou alkalózou u tureckadieťa: Nezvyčajný prejav Dentovej choroby.Nephrol DialTransplantácia2005; 20: 1476–1479

Podporná služba:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Obchod:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop