Ako môže melatonín zohrávať neuroprotektívnu úlohu v mitochondriách?

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Lindsay M. Melhuish Beaupre1,2, Gregory M. Brown1,3, Vanessa F. Gonçalves1,2,3 a James L. Kennedy1,2,3

Abstraktné

melatonínje starodávna molekula, ktorá je evidentná vo vysokých koncentráciách v rôznych tkanivách po celom tele. Dá sa rozdeliť na dva bazény; jeden z nich je syntetizovaný epifýzou a možno ho nájsť v krvi a druhý rôznymi tkanivami a je prítomný v týchto tkanivách. Hladiny melatonínu v epifýze vykazujú cirkadiánny rytmus, zatiaľ čo tkanivový melatonín nie. Už desaťročia sa melatonín podieľa na podpore a udržiavaní spánku. Nedávno dôkazy naznačujú, že hrá dôležitú úlohu aj pri neuroprotekcii. Začiatok nášho prehľadu zhrnie túto literatúru. Ako amfifilný pleiotropný indolamín má melatonín priame účinky aj účinky sprostredkované receptormi. Napríklad melatonín má preukázané účinky ako antioxidant a lapač voľných radikálov in vitro aj na zvieracích modeloch. To je zrejmé aj z prominentnej úlohy melatonínu v mitochondriách, ktorá je zhrnutá v ďalšej časti. Melatonín je syntetizovaný, prijímaný a koncentrovaný v mitochondriách, elektrárni bunky. Mitochondrie sú tiež hlavným zdrojom reaktívnych foriem kyslíka ako vedľajší produkt mitochondriálneho oxidačného metabolizmu. Posledná časť nášho prehľadu sumarizuje potenciálnu úlohu melatonínu pri starnutí a psychiatrických poruchách. Hladiny epifýzového a tkanivového melatonínu s vekom klesajú. Melatonín v epifýze klesá u jedincov trpiacich psychiatrickými poruchami. Schopnosť melatonínu pôsobiť ako neuroprotektant otvára nové možnosti skúmania molekuly, pretože môže byť potenciálnou liečbou pre prípady neurodegeneratívneho ochorenia.

zdravotné prínosy cistanche tubolosa

Úvod

melatonínje pleiotropný indolamín, ktorý je amfifilný, takže môže ľahko prechádzať z krvi alebo mozgovomiechového moku (CSF) do tkanív a buniek, ako aj cez hematoencefalickú bariéru.

V obehu už rokymelatonínje dobre známe, že podporuje spánok, udržiava spánok, obnovuje cirkadiánne hodiny a strháva voľne bežiace cirkadiánne rytmy1–7. všakmelatonína jeho deriváty sú teraz známe, že majú tiež veľmi silné účinky ako lapače voľných radikálov a antioxidanty8. Melatonín je v tele prítomný veľmi široko.

Korešpondencia: James L. Kennedy (jim.kennedy@camh.ca)

1Oddelenie výskumu molekulárnej vedy o mozgu, Campbell Family Mental Health Research Institute, Center for Addiction and Dual Health, Toronto, ON, Kanada

2Inštitút lekárskych vied, University of Toronto, Toronto, ON, Kanada Úplný zoznam informácií o autorovi je k dispozícii na konci článku tkanivách a takmer vo všetkých z nich, syntetizujúce enzýmy arylalkylamín N-acetyltransferáza (AANAT) a acetylserotonín O-metyltransferáza (ASMT) boli nájdené9. Pretože mitochondrie sú hnacou silou tela, syntetizujú ATP prostredníctvom oxidačnej fosforylácie, prítomnosťmelatonínbol hľadaný a nájdený v organele10. V skutočnosti sa mitochondrie z materských oocytov hlodavcov môžu syntetizovaťmelatonínzo serotonínu, čo je v súlade so skutočnosťou, že mitochondrie sú odvodené od matky11,12. Tento silný antioxidant má teda významnú ochrannú prítomnosť v hlavnom zdroji voľných radikálov v tele13–15.

Naším cieľom je poskytnúť stručný prehľadmelatonína jehoneuroprotektívnerolu, s dôrazom na mitochondriálny melatonín. Vzhľadom na množstvo dôkazov o mitochondriách v procese starnutia, ako aj o psychiatrických poruchách16, poskytneme stručnú diskusiu omelatonínupotenciálnu úlohu ako faktora a markera starnutia a psychiatrických porúch na uzavretie tohto prehľadu.

cistanche phelypaes

História a prehľad melatonínu

melatonínje starodávna molekula, ktorá sa nachádza v baktériách, rastlinách a plesniach17. U rôznych druhov mal pred akýmkoľvek náznakom hormonálnej úlohy lokálnu regulačnú funkciu18. U plazov a vtákov sa vyskytoval na niekoľkých miestach vrátane očí. Tretie parietálne oko, ktoré slúžilo ako senzor na prítomnosť svetla, bolo jedno z tých očí, ktoré obsahovali melatonín19.

Existujú dôkazy, že z primitívneho tretieho oka sa u cicavcov vyvinula epifýza20. Zostal spojený so systémom snímania svetla neurónovým spojením, ale potom túto informáciu odovzdáva neuroendokrinným signálom,melatonín. V telesných tkanivách sa nachádza vo vysokých koncentráciách v mnohých tkanivách vrátane tvrdej žľazy, sietnice, hypotalamu, pečene, hrubého čreva, celého gastrointestinálneho traktu a imunitného systému9,19,21–25. Tieto dva systémy, hormonálny a tkanivový, sú oddelené bazény. Od roku 1980 je známe, že hladiny gastrointestinálneho tkaniva sú nezávislé od hladín v krvi; pinealektómia neznižuje hladiny tkaniva, ale odstraňuje prakticky všetky hladiny v krvi23,26. Jedna zásoba je syntetizovaná v epifýze, druhá je prítomná prakticky v každom tkanive9,27–29. Zásoba tkanivového melatonínu je oveľa väčšia (10–400×) ako melatonín pochádzajúci z epifýzy26,30,31.

Šišinkamelatonínhladiny v plazme a sére vykazujú cirkadiánny (asi 24-hodinový) rytmus, v ktorom sú hladiny počas dňa mizivo nízke a zvyšujú sa počas tmavého obdobia, pričom vrcholia okolo 2-4 hodiny ráno a potom opäť klesnú32-34. Syntéza a sekréciamelatonínsú riadené suprachiazmatickým jadrom (SCN), hlavnými hodinami tela. SCN obsahuje súbor génov, ktoré interagujú v samostatnej transkripčno-translačnej negatívnej spätnej väzbe s voľným 24-h cyklom35,36. Poškodenie SCN eliminuje rytmicitu endogénneho melatonínu a spôsobuje neschopnosť exogénneho melatonínu resynchronizovať systém37,38. Tento rytmus je synchronizovaný s cyklom svetlo-tma (LD) prostredníctvom vstupu zo sietnice cez retinohypotalamický trakt, ktorý vzniká z malého súboru vrodených fotosenzitívnych gangliových buniek (IPGC). Tieto IPGC obsahujú fotopigment melanopsín, ktorý je obzvlášť citlivý na svetlo v modrom spektre. Tieto neuróny prenášajú informácie o cykle LD do SCN, do oblastí, ktoré regulujú reakcie zreničiek, ako aj do systémov spánku a bdenia39. Projekcia do epifýzy je multisynaptická spočiatku do autonómnej sekcie hypotalamického paraventrikulárneho jadra, potom vedie k projekcii do hornej hrudnej intermediolaterálnej bunkovej kolóny. Odtiaľ pregangliové sympatické noradrenergné vlákna putujú do horného cervikálneho ganglia, ktoré posiela postgangliové vlákna do epifýzy, čím sa spustímelatonínsyntéza. AANAT má extrémne rýchlu odozvu na produkciu N-acetylserotonínu, ktorá sa počas noci zvyšuje 10– 100--krát40. Táto látka sa potom premení na melatonín pomocou enzýmu ASMT [predtým nazývaného hydroxyindol-O-metyltransferáza (HIOMT)]41.melatonínsa neukladá, vylučuje sa priamo do krvného obehu, kde je z veľkej časti viazaný na bielko.

melatonínmeranie v CSF ukazuje, že obsah v tretej komore je nielen vyšší ako v laterálnej komore, ale aj vyšší ako v plazme, čo naznačuje, že je pravdepodobný priamy vstup z epifýzy do CSF ​​a nielen z krvi v plexus chorioideus42, 43.

Dva G1-proteíny spojenémelatonínreceptory MT1 a MT2 sú známe44,45. Podobne ako iné receptory spojené s G1-proteínmi (GPCR) sa často spájajú ako diméry; heterodimér MT1/MT2 je taký častý ako homodimér MT1, zatiaľ čo homodimér MT2 je takmer 4-krát menej bežný. Tretí receptor, GPR-50, má sekvenciu, ktorá je na 45 percent príbuzná, ale nebude sa viazaťmelatonín. Bude však tvoriť heterodiméry s MT1, ktoré sa zrušia

a preto môžu byť funkčne významné. Ešte štvrtý príbuzný cicavecmelatonínväzobné miesto bolo nájdené. Má skôr nanomolárnu než pikomolárnu afinitu k melatonínu a teraz bol charakterizovaný ako analóg chinónreduktázy typu 2 v obličkách škrečkov46. V SCN sú prítomné MT1 aj MT2 receptory. MT1 inhibuje streľbu, zatiaľ čo obe môžu spôsobiť fázový posun a rozdielne regulovať funkciu GABAA47,48. Receptory MT1 aj MT2 sú široko distribuované v mozgu a zdá sa, že majú rozdielne funkcie v rýchlom pohybe očí (REM) oproti spánku bez REM, úzkosti a bdelosti49–53. Oba receptory sa nachádzajú aj v mnohých iných častiach tela a ukázalo sa, že sprostredkúvajú/aktivujú niektoré melatonínovéneuroprotektívneúčinky54,55.

cistanche skúsenosť

Melatonín a neuroprotekcia

Existuje množstvo dôkazov na podporumelatonínuúlohu pri neuroprotekcii. Tento koncept bol prvýkrát založený Tanom a kol. (1993)56, ktorý objavil jej schopnosť zachytávať voľné radikály, konkrétnejšie hydroxylové radikály in vitro56. Koncepcia schopnosti melatonínu zachytávať voľné radikály bola ďalej preukázaná in vitro aj na zvieracích modeloch57,58. Štúdie na zvieratách v skutočnosti zistili, že melatonín je účinný pri zachytávaní voľných radikálov počas postischemickej reperfúzie aj po traume hlavy59,60. Je potrebné poznamenať, že časmelatonínpodávanie je kritické pri liečbe traumy hlavy. Melatonín znižuje malondialdehyd, marker oxidačného stresu, len vtedy, keď bol melatonín podaný počas prvých dvoch hodín po traume. Ak sa podáva 8 hodín alebo dokonca 48 hodín po zranení, potommelatonínzvyšuje iba hladiny malondialdehydu, aj keď dôvod zostáva nejasný60,61. Zaujímavé je, že Zang a spol. (1998)62 neboli schopní replikovať výsledky s hydroxylovými radikálmi. Predpokladajú, že toto negatívne zistenie bolo spôsobené tým, že všetky uskutočnené experimenty boli v prítomnosti peroxidu vodíka, pre ktorý je melatonín vychytávačom závislým od dávky62. Zvyšujúce sa hladiny melatonínu však spôsobujú väčšie vychytávacie schopnosti62.

Sérummelatoníntiež sa ukázalo, že vykazuje antioxidačnú kapacitu, a preto vrchol antioxidačnej kapacity závisí od nárastu melatonínu63. Antioxidačná kapacita môže mať tiež dôležité dôsledky pre neurokogníciu u pacientov s depresívnou poruchou64–66.

melatonínmožno nájsť aj v celom imunitnom systéme a teraz je známe, že je tiež imunitným modulátorom, s dvojitým účinkom67. Na jednej strane zvyšuje imunitu proti cudzej invázii, zatiaľ čo na druhej strane moduluje reakcie tkaniva, znižuje prozápalové a upregulujúce protizápalové cytokíny.melatonínUkázalo sa, že zlepšuje morbiditu a mortalitu pri sepse u zvierat aj u detí68. Ukázalo sa tiež, že má veľmi veľkú bezpečnostnú rezervu a u zvierat nebolo podanie nikdy smrteľné, keď sa podával perorálne alebo subkutánne, preto sa uvádza, že LD50 je nekonečná68,69.

V nedávnej komplexnej recenzii sa na to poukázalomelatonínpôsobí prostredníctvom receptorovo závislých aj nezávislých dráh na ochranu pred neurodegeneráciou55. Napríklad agomelatín, nešpecifický agonista MT1/2 receptora, sa používa na liečbu veľkej depresívnej poruchy (MDD) a tiež zlepšuje spánkový režim a normalizuje cirkadiánne rytmy54,70,71. Navyše,

správamelatonínu MT1/2 knock-out myší po perfúzii mozgu (na vyvolanie fokálnej cerebrálnej ischémie) viedla k určitej neuroprotekcii, ako sa meralo znížením objemu infarktu72. Receptory melatonínu môžu tiež hrať dôležitú úlohu pri ochrane pred neurodegeneráciou. V ľudskej bunkovej línii SH-SY5Y (ktorá má proteínovú expresiu podobnú expresii pri Alzheimerovej chorobe) sa ukázalo, že podávanie melatonínu inhibovalo enzým štiepiaci APP 1 v mieste sekretázy.

(BACE1) a expresia presenilínu 1 (PS1) pri súčasnom zvýšení dezintegrínu a metaloproteinázy 10

(ADAM10), z ktorých každý sa podieľa na tvorbe amyloidných peptidov súvisiacich s Alzheimerovou chorobou. Všetky zmeny nájdené v BACE1, PS1 a ADAM10 boli sprostredkované receptorom; podaním inhibítora G proteínu predmelatonínliečba zrušila účinky melatonínu. To zdôrazňuje dôležitosťmelatonínreceptory pri inhibícii neurodegenerácie prostredníctvom aktivácie melatonínu73. Existuje však množstvo receptorom sprostredkovanýchneuroprotektívneúčinky, ktoré sú nedávno dostatočne preskúmané inde (pozri odkazy 74, 75), takže zvyšok prehľadu bude zameraný na mitochondriálne sprostredkované akcie.

výhody púštnej cistanche

Melatonín a mitochondrie

Dôležité je,melatonínzobrazujeneuroprotektívneúčinky na mitochondrie prostredníctvom ich schopnosti zachytávať voľné radikály. Napríklad sa ukázalo, že podávanie melatonínu chráni pred poškodením mitochondriálnej DNA (mtDNA), ktoré je potenciálne indukované ROS76. Podávanie melatonínu gravidnej matke potkana tiež zvyšuje aktivitu glutatiónovej (GSH) peroxidázy, antioxidačného markera, v mozgoch plodu77. Mitochondrie nachádzajúce sa v mozgu a pečeni obsahujú vysoké množstvo melatonínu23,78. Martin a spol. (2000)79 zistili, že 100 nanomolárna dávka melatonínu podaná na mitochondriálne membrány z mozgu a pečene potkana produkuje intramitochondriálne hladiny, ktoré sú 100-krát vyššie ako hladiny v plazme. Vzhľadom na úlohu mitochondrií pri produkcii ROS dáva zmysel, že najvyššia koncentrácia melatonínu by bola v mitochondriách, tzv.

miesto mitochondriálneho oxidačného metabolizmu. To znamená, že k najväčšiemu množstvu ROS a oxidačného stresu dochádza v mieste, kde je melatonín najvyšší, a preto je v ideálnej pozícii pôsobiť ako zachytávač týchto voľných radikálov23.

Predpokladalo sa, že vysoké hladiny melatonínu v mitochondriách možno pripísať (1) oligopeptidovým transportérom (PEPT1/2) a/alebo (2) mitochondriám syntetizujúcim svoje vlastnémelatonín78. V skutočnosti nedávna štúdia zistila, že dva enzýmy sa podieľajú namelatonínsyntézy, AANAT a ASMT boli prítomné v mitochondriách mozgu10,12,13,80. Je však tiež dôležité poznamenať, že hladiny melatonínu v mitochondriách zrejme dosahujú bod nasýtenia23. Ak melatonín môže dosiahnuť saturáciu, znamená to, že jeho aktivita zachytávania voľných radikálov môže tiež dosiahnuť maximum? Podľa našich najlepších vedomostí sa to ešte musí preskúmať.

Okrem antioxidačnej aktivity,melatonínpodporuje aktivity antioxidačných enzýmov a redukuje prooxidačné enzýmy78. Jedným príkladom antioxidačného enzýmu je GSH, ktorého syntéza je stimulovaná melatonínom81. Aktivita antioxidačného enzýmu, superoxiddismutázy 2 (SOD2) je upregulovanámelatonínprostredníctvom podpory aktivity sirtuínu 3 (SIRT3), ktorý deacetyluje SOD2, čím ho aktivuje82,83. Treba poznamenať, že polčas vysoko reaktívnych ROS je veľmi, veľmi krátky (napr. pre –OH, 10 −9 s), takže pred oxidáciou susedných molekúl prejdú extrémne krátke vzdialenosti81. Pre vysokú účinnosť je teda nevyhnutné, aby boli antioxidanty a lapače vedľa seba s miestom produkcie ROS v mitochondriách, ako je to v prípade melatonínu a jeho sekundárnych účinkov.

Melatonínúčinky na mitochondrie môžu byť priamo sprostredkované cez MT1/2 receptory. Napríklad liečba agomelatínom u potkanov po cerebrálnej ischémii viedla k zníženej produkcii ROS v mozgu, väčším antioxidačným vlastnostiam a menšej apoptóze neurónov v dôsledku zvýšenia nukleárneho faktora erytroidného 2-faktora 2 (NRF2)84.melatonínaktivuje NRF2, ktorý sa považuje za obranný mechanizmus proti ROS, pretože riadi expresiu súboru génov zapojených do antioxidačnej obrany a zápalových reakcií85–88. Liečba melatonínom zabraňuje apoptóze a poškodeniu mitochondrií spôsobeným peroxidom vodíka v bunkách pigmentového epitelu sietnice prostredníctvom aktiváciemelatoníncez MT1 receptor89. Je pozoruhodné, že sa tiež ukázalo, že melatonínový receptor MT1 je prítomný na vonkajších membránach mitochondrií a že melatonín pôsobí na tento receptor tak, že inhibuje uvoľňovanie cytochrómu C sprostredkované stresom, čím sa zdôrazňuje ďalšíneuroprotektívnevlastnosť melatonínu10.

Hladiny melatonínu ako potenciálny biomarker?

bohužiaľ,melatonínhladiny nezostávajú počas života konštantné alebo sa môžu zmeniť. Toto sa pozoruje počas starnutia a u jedincov s psychiatrickými poruchami90–92. O nich sa bude diskutovať nižšie.

extrakt z cistanche: čistí voľné radikály

Starnutie a kognitívny pokles súvisiaci s vekom

Dokázala to rozsiahla literatúramelatonínje známe, že hladiny klesajú s vekom 92–96. Predpokladané účinky pripisované týmto zmenám môžu preto súvisieť so zmenami v oboch skupinách melatonínu97,98. Analýza moču zistila, že jedinci vo veku 20 až 39 rokov vylučujú v priemere asi 12 mikrogramov 6- sulfa-melatonínu (6SMT), primárneho metabolitu melatonínu, a že u niektorých jedincov toto množstvo postupne klesalo na asi 6 ug. vyše 8094. V skutočnosti sa zistilo, že počas dňamelatonínhladiny v CSF klesnú približne o polovicu medzi 15. a 50. rokom života. Pri pohľade na celú dĺžku života sa nočné hladiny melatonínu v sére javia nízke počas prvých 6 mesiacov života, potom vrcholia vo veku 1–3 rokov. Vo veku 15 – 20 rokov už u jedincov dochádza v priemere k 80-percentnému poklesu hladín melatonínu a tento pokles pokračuje až do vysokého veku (70 – 90 rokov)95. Mladší jedinci tiež zažívajú maximálnu sekréciu melatonínu neskôr v spánku ako starší jedinci99 100. Možno je to preto, že sekrécia melatonínu koreluje so zvyčajným časom spánku účastníkov, čo je u mladších dospelých neskôr99. Ďalšia štúdia zistila, že nočné hladiny melatonínu v sére sú medzi jednotlivcami výrazne odlišné<60 and="" those="" over="" 60="" years="" of="" age="" when="" multiple="" samples="" are="" drawn="" throughout="" the="" night.="" when="" only="" one="" sample="" was="" looked="" at="" (2:00="" a.m.),="" the="" differences="" were="" abolished96.="" daytime="" serum="" levels="" also="" display="" mixed="" results.="" one="" study="" found="" that="" daytime="" serum="" levels="" display="" a="" negative="" correlation="" with="" age="" but="" another="" study="" was="" unable="" to="" replicate="" this="">

Existujú aj prípady, keď existuje korelácia medzimelatonínúrovne a starnutie nebolo vôbec vidieť. Zeitzer a kol. (1999)101 predpokladajú, že ich negatívne nálezy v plazme boli spôsobené tým, že ich mladší aj starší účastníci podstúpili rozsiahle lekárske vyšetrenie a boli bez diagnóz, liekov, nikotínu, alkoholu a kofeínu, čo sú kroky, ktoré neboli zdokumentované inými štúdiami. Štúdia Zeitzera a kol. (1999)101 tiež zahŕňali iba jedincov vo veku 18 až 81 rokov, zatiaľ čo väčšina ostatných štúdií zahŕňala jedincov mimo tohto vekového rozsahu93, 94, 96. Jedna vec, ktorú treba poznamenať o celom tomto výskume, je, že hladiny melatonínu sa líšia od človeka k človeku a všetky tieto štúdie využívajú prierezový dizajn102–105. Táto odchýlka od osoby k osobe môže byť čiastočne vysvetlená genetikou106.

Štúdie na zvieratách tiež zistili, že zmeny súvisiace s vekom nie sú len inmelatonínodvodený od epifýzy, ale aj v tkanive melatonínu. In situ107 bola zistená znížená aktivita mRNA AANAT a ASMT. Znížený AANAT

Hladiny mRNA boli evidentné v slezine a pečeni 12- mesačných potkanov (v porovnaní s 3-mesačnými potkanmi), zatiaľ čo znížené hladiny ASMT boli prítomné iba v slezine. V srdci boli zistené zvýšené hladiny expresie mRNA oboch enzýmov. Okrem toho bola zistená zvýšená aktivita enzýmu AANAT v pečeni a obličkách, čo autori naznačujú, že môže byť kompenzačným mechanizmom107.

Podľa teórie voľných radikálov, ktorú navrhol Harman, reakcie voľných radikálov produkujú voľné radikály, ako je ROS, ktoré prispievajú k procesu starnutia prostredníctvom oxidačných zmien vrátane poškodenia jadrovej DNA a mtDNA108. mtDNA je trikrát náchylnejšia na oxidačný stres, ktorý môže viesť k mitochondriálnej dysfunkcii a apoptóze109. Je to preto, že mtDNA postráda históny a kvôli jej blízkosti k elektrónovému transportnému reťazcu110. Antioxidanty ako naprmelatonína ďalšie nachádzajúce sa v mitochondriách (napr. GSH peroxidáza) sú obranné látky, ktoré boli vyvinuté v priebehu času tak, aby buď priamo vychytávali voľné radikály, alebo ich nepriamo metabolizovali alebo ich medziprodukty neutralizovali, a tak predchádzali škodlivým účinkom, ktoré môžu spôsobiť110–113. Hoci môžu byť dôležité aj iné faktory, ako je mitochondriálny transkripčný faktor A15. Bohužiaľ, starnutie tiež vedie k poklesu celkovej antioxidačnej kapacity súbežne s poklesom melatonínu63.

Ďalším častým dôsledkom starnutia je kognitívny pokles. Tento pokles kognície bol spojený so zvýšením oxidačného stresu a znížením epifýzymelatonínúrovne. Napríklad nedávna štúdia zistila znížené hladiny GSH na začiatku, čo svedčí o väčšom oxidačnom strese a poklese výkonnej funkcie počas 4 rokov114. V inej štúdii jedinci s demenciou zaznamenali sploštenie cirkadiánnej krivky plazmymelatonínúrovne v porovnaní s duševne zdravými jedincami rovnakého veku115. Ďalej nočná plazmamelatonínvrchol bol signifikantne spojený s kognitívnou poruchou, ako sa stanovilo na mini-mentálnej skúške116. Hlásené sú aj rozdiely v slináchmelatonínúrovne. Waller a kol. (2016) 117 oddelených jednotlivcov na základe ich skóre inteligencie návrhu rady; jedinci, ktorí dosiahli pozoruhodne vysoké skóre, boli klasifikovaní ako kognitívne vysokofunkčná skupina a tí, ktorí dosiahli nízke skóre, boli klasifikovaní ako kognitívne narušená skupina. Použitím vzoriek slín, ktoré sa odoberali počas 24- hodín, zistili, že stredná nočná melatonínová odpoveď o 4:00 bola výrazne nižšia v skupine s kognitívne poruchou. V žiadnom inom časovom bode však neboli žiadne významné rozdiely117. Otázka potom znie: bol by exogénny melatonín prospešný? Aj keď na otázku nemožno odpovedať priamo, máme určitý prehľad zo zvieracích modelov. Napríklad myši vystavené formaldehydu trpia kognitívnymi poruchami a zažívajú zvýšený oxidačný stres, čo je zaznamenané vyššími hladinami ROS, 50-percentným znížením GSH a zníženým endogénnym melatonínom.

všakmelatonínliečba bola schopná zlepšiť zníženie GSH, obnoviť hladiny melatonínu a zlepšiť kognitívne funkcie118. Celkovo tieto dôkazy podporujú pokles melatonínu a zvýšenie oxidačného stresu počas kognitívneho poklesu, nezávisle od veku. To tiež naznačuje, že exogénny melatonín môže byť prospešný v boji proti týmto zmenám, ale je potrebný ďalší výskum v tejto veci. V novšej štúdii melatonín a mononukleotid nikotínamidu (NMN) samostatne alebo spoločne zvrátili kognitívne poruchy súvisiace s vekom a znížili mitochondriálne ROS produkované v prefrontálnom kortexe a hipokampe starnúcich potkanov119. NMN je prekurzorom nikotínamidadeníndinukleotidu, ktorý hrá kľúčovú úlohu v OXPHOS. Celkovo literatúra naznačuje, že vzťah medzi zníženým melatonínom a zvýšeným oxidačným stresom je zložitý, ktorý si vyžaduje ďalšie štúdium.

výhody cistanche tubolosa

Psychické poruchy

Táto časť obsahuje prehľad literatúry o epifýzemelatonín. Pokiaľ je nám známe, doteraz neboli vykonané žiadne štúdie o hladinách melatonínu v tkanivách pri žiadnej psychiatrickej poruche.

Závažná depresívna porucha

Po celé desaťročia sa znížil nočný časmelatonínhladiny boli hlásené v sére aj plazme, čo naznačuje nižšiu nočnú sekréciu u jedincov s MDD120–123. Existuje však nekonzistentnosť ranných hladín, pretože jedna štúdia zistila, že aj oni boli znížené, zatiaľ čo druhá štúdia zistila, že boli v skutočnosti zvýšené u jedincov s MDD121,124. U zdravých jedincov sú znížené nočné hladiny melatonínu spojené s horšou kvalitou spánku, vrátane zmien REM spánku125. Je zaujímavé, že tieto zmenené spánkové vzorce sú prítomné aj u pacientov s MDD126.

Žiadne zmeny vmelatonínhladiny v mozgovomiechovom moku boli u pacientov s MDD identifikované2124

Schizofrénia

Niekoľko štúdií, vrátane nedávnej metaanalýzy, uvádza, že jedinci so schizofréniou majú znížený nočný melatonín v sére aj plazme, bez ohľadu na to, či boli na psychotropnej liečbe127–131. Pokles priemerných sérových hladín je zjavný počas celých 24 h128. Pri porovnaní hladín predúčinnej a poúčinnej antipsychotickej liečby antipsychotiká nemenili nočnémelatonínsekrét129. Treba poznamenať, že tri zo štyroch pozitívnych štúdií zahŕňali iba jedincov s chronickou schizofréniou. Jedna štúdia, ktorá zahŕňala jednotlivcov s chronickou schizofréniou aj tých, ktorí práve začali pociťovať psychotické symptómy, zistila, že skupina, ktorej symptómy práve začali, mala zvýšenú nočnú sekréciu v porovnaní s jednotlivcami, ktorí boli chronicky chorí127. Štvrtá štúdia Afonsa a kol. (2011)132, ktorá mala negatívne zistenia, neuviedla, či skupina jedincov so schizofréniou trpela

(1982)127 poukázal na to, že svoju úlohu zohráva aj telesná hmotnosťmelatonínsekrétu. V skutočnosti, keď sa ako kovariát použila telesná hmotnosť, rozdiel v hladinách melatonínu medzi prípadmi a kontrolami sa stal nevýznamným127. Je zaujímavé, že pri porovnaní nočných plazmatických hladín medzi jedincami so schizofréniou a MDD sa zistilo, že hladiny MDD sú nižšie ako hladiny pozorované pri schizofrénii130. V hladinách melatonínu v CSF133 neboli žiadne rozdiely. Vzhľadom na úlohu melatonínu v spánku a zmenené spánkové vzorce, ktoré zažíva až 78 percent jedincov so schizofréniou, môže byť výskum melatonínu v kontexte schizofrénie kritický125,134.

Bipolárna porucha (BD)

Skoré štúdie o plazmatických koncentráciách melatonínu u pacientov s BD naznačili, že nedošlo k žiadnym zmenám135. Predbežné dôkazy však teraz naznačujú znížené hladiny melatonínu v sére u pacientov s BD vo všetkých časových bodoch v rámci 24-h časového obdobia. Pri štúdiu v rôznych náladových stavoch bol zaznamenaný významný pokles hladín melatonínu u jedincov s BD v ich depresívnom stave v porovnaní so zdravými kontrolami o 1:00 (vrcholový nástup melatonínu) a skoro ráno. Hladiny melatonínu boli znížené iba u euthymických pacientov v porovnaní so zdravými kontrolami o 1:00, ale pri porovnaní manických pacientov a zdravých kontrol sa nezistili žiadne zmeny. Neboli zaznamenané žiadne zmeny hladín melatonínu v moči ani na základe hladín 6SMT136. Novšie štúdie potvrdzujú zníženie večerných hladín melatonínu v slinách a CSF, ale štúdie neboli schopné replikovať výsledky v krvi124,137.

V skutočnosti bola sekrécia melatonínu v slinách takmer dvakrát nižšia počas obvyklého nástupu spánku u dospievajúcich a mladých dospelých s BD v porovnaní s MDD137. Znížené hladiny melatonínu môžu byť čiastočne vysvetlené

zvýšené hladiny interleukínu-6, prozápalového cytokínu, ktorý indukuje monoaminooxidázu A, čo vedie k zvýšeniu rozkladu serotonínu, prekurzora melatonínu138,139.

Hoci to nemožno povedať s istotou, jedným z možných vysvetlení poklesu melatonínu medzi tromi diskutovanými psychiatrickými poruchami by mohli byť genetické rozdiely. Presnejšie povedané, genetikamelatonínsyntéza. Dva dôležité gény sú AANAT a ASMT, ktoré kódujú enzýmy zodpovedné za premenu serotonínu na melatonín. Soria a kol. (2010)140 identifikovali dva markery AANAT, rs3760138 a rs4238969, z ktorých oba majú rozdiely v distribúcii frekvencie alel a genotypov (dominantný model) medzi depresívnymi pacientmi (vrátane unipolárnych a bipolárnych jedincov) a zdravými kontrolami. Identifikovali sa aj tri haplotypy, z ktorých dva chránili pred depresiou a jeden bol haplotypom náchylnosti140. V iných štúdiách boli markery ASMT tiež spojené s depresiou, ako je napríklad genotyp „AA“ rs4446909 a genotyp „GG“ rs5989681, čo sú ochranné genotypy v dvoch vzorkách jedincov poľského pôvodu141,142. Štúdia tiež uviedla rozdielne hladiny expresie mRNA v krvi pre ASMT, takže prípady depresie, ktoré mali alelu „G“ pre rs4446909 alebo alelu „G“ pre rs5989681, znížili hladiny expresie mRNA141. V BD boli medzi prípadmi a kontrolami identifikované alelické rozdiely pre markery ASMT ("G" pre rs4446909, "G" pre rs5989681 a "A" pre rs56690322), hoci iba zistenie pre rs4446909 zostalo významné v nezávislej replikačnej vzorke. Identifikoval sa aj ochranný haplotyp využívajúci tri už uvedené markery a rs6644635. Jedinci s genotypom „GG“ rs4446909 vykazovali nižšiu enzymatickú aktivitu a hladiny mRNA143.

V tomto bode nie je jasné, aké štúdie tkanivamelatonínsa môžu u týchto skupín pacientov odhaliť a o ich potenciálnom klinickom význame môžeme len špekulovať. Očakávalo by sa však, že zmeny syntetických génov melatonínu ovplyvnia obe známe skupinymelatonínpodobným spôsobom.

Záver

Nie je pochýb o tom, žemelatonínje mimoriadne všestranný indolamín s rôznymi úlohami a funkciami, ktoré má v tele. Okrem jeho dobre známej úlohy hormónu bolo predložených množstvo dôkazov na podporu jeho úlohy ako neuroprotektívneho činidla, imunitného modulátora a dokonca aj antioxidantu pre mozog a telo. Poskytli sme krátky prehľad niektorých z týchto štúdií. Pre jednoduchosť sme vytvorili diagram (obr. 1), ktorý zhrnieneuroprotektívnevlastnostimelatonínpreskúmané v tomto dokumente. Theneuroprotektívneúčinky prejavy melatonínu sú podobné medzi dráhami nezávislými od receptora a závislými. Obe cesty môžu podporovať antioxidačnú obranu, majú schopnosť zachytávať voľné radikály a sú schopné chrániť mitochondrie.melatonínpodávanie môže tiež vyvolať svoje účinky spôsobom nezávislým od receptora alebo závislým. Navyše, kvôli tejto novšej úlohe objavenej pre melatonín je dôležité preskúmať dôsledky, ktoré môže mať ako biomarker za rôznych okolností.

Na základe obrovského množstva literatúry sa znížila epifýza a tkanivomelatonínsa javí ako biomarker starnutia. Zníženie melatonínu v epifýze sa tiež javí ako biomarker psychiatrických porúch, aspoň troch diskutovaných v tomto prehľade (MDD, schizofrénia a BD), a môže naznačovať prítomnosť neurodegeneratívnych procesov analogických starnutiu144.

Čo sa týka psychiatrie, diagnostické kritériá v súčasnosti spájajú pacientov do kategórií s rôznymi patologickými znakmi. Subtypovanie týchto porúch by sa malo vykonať, aby sa vzali patofyziologické systémy vrátanemelatoníns cieľom spresniť a prispôsobiť liečbu. Existujú najmenej tri príčiny poklesumelatonín: zmeny v kľúčových syntetických génoch melatonínu, ako je uvedené vyššie; znížená dostupnosť serotonínu v dôsledku zvýšeného stresu a prozápalových cytokínov, ktoré smerujú tryptofán do kynurenínovej dráhy a zvyšujú sa vystavenie svetlu počas normálneho spánku65. Tie by mohli znížiť neuroprotekciu pozorovanú u niektorých pacientov. Aby sa zabránilo poškodzujúcej degenerácii, melatonín by sa mohol podávať ako liečba na obnovenie neuroprotekcie.

Preto odporúčame, aby budúce štúdie skúmali variácie v génoch, ktorých sa to týkamelatonínsyntézy (napríklad ASMT), najmä v súvislosti s výskytom kognitívnych deficitov v tejto psychiatrickej populácii140–143. Okrem toho, meranie hladín 6SMT cez noc by mohlo byť relevantné aj pre odhad nočnej celkovej telesnej hmotnostimelatonínprostredníctvom jeho výroby a likvidácie. Dá sa to dosiahnuť získaním vzorky moču z prvého rána a stanovením hladiny 6SMT a jej normalizáciou na koncentráciu kreatinínu. Okrem toho by sa mohli ľahko vykonať liečebné štúdie na pacientoch so zníženým melatonínom s cieľom pokúsiť sa zabrániť zhoršeniu neuroprotekcie.

Nakoniec, hladiny melatonínu v mitochondriách sú asi 100-krát vyššie ako hladiny nachádzajúce sa v krvi. Kedymelatonína následne chýbajú jeho ochranné účinky, oxidačné poškodenie je pozoruhodne vysoké79. Preto by mala oblasť investovať viac úsilia do tejto významnej úlohymelatonínpri kontrole oxidačného metabolizmu skúmaním napríklad korelácie medzi hladinami metabolitov melatonínu a markermi mitochondriálnej dysfunkcie alebo oxidačného stresu145.

Cistanche má neuroprotektívny účinok

Poďakovanie

Frederick Banting a Charles Best Canada Graduate Scholarship Doctoral Award (LMMB), BBRF/NARSAD Young Investigator Grant, Miner's Lamp Innovation Fund, McLaughlin Center Accelerator Grant, Larry a Judy Tanenbaum Family Foundation.

Podrobnosti o autorovi

1Oddelenie výskumu molekulárnej vedy o mozgu, Campbell Family Mental Health Research Institute, Center for Addiction and Dual Health, Toronto, ON, Kanada. 2Inštitút lekárskych vied, University of Toronto, Toronto, ON, Kanada. 3Katedra psychiatrie, University of Toronto, Toronto, ON, Kanada

Konflikt záujmov

Autori nedeklarujú žiadny konkurenčný záujem