Časť 2 Morské prírodné produkty: Sľubní kandidáti v modulácii osi čreva a mozgu smerom k neuroprotekcii

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Neuroprotektívna vlastnosť astaxantínu bola nedávno zaznamenaná prostredníctvom jeho protizápalových, antiapoptotických a antioxidačných účinkov okrem udržiavania neurálnej plasticity [156–158]. Táto zbierka vlastností, kandidátsky astaxantín ako terapeutické činidlo pri neurodegeneratívnych ochoreniach. Hoci sa kvôli svojmu protizápalovému a antioxidačnému správaniu skúmal v oblasti kardiovaskulárneho zdravia, metabolického syndrómu, liečby žalúdočných vredov a malignity, pričom všetky tieto vlastnosti majú spoločnúzápala oxidačný stres [159]. Astaxantín hrá dôležitú úlohu pri budovaní bunkovej membrány proti oxidačnému stresu, ktorý sa zhoršuje starnutím, a to aplikáciou pridružených antioxidačných činidiel, ako sú SOD, hemoxygenáza-1 (HO-1) a GSH. Jeho jedinečná štruktúra ionónových kruhov nesúcich ketón stabilizuje radikály synergicky s polyénovým skeletom a zlepšuje antioxidačnú schopnosť [160]. Preukázalo sa, že ROS je možné vyčerpať in vitro použitím astaxantínu [161]. Ďalšou funkciou astaxantínu je potlačenie mikrogliálnej aktivácie a v dôsledku toho zníženie produkcie cytotoxických zlúčenín [118]. Uvoľnený NO z mikroglií počaszápal, reaguje so superoxidom, čo vedie k tvorbe peroxynitritu, ktorý je ROS, a deštrukcia proteínov/lipidov/DNA je konečným dôsledkom [162]. Ukázalo sa, že expresia a uvoľňovanie IL-6, COX{2}} boli down-regulované astaxantínom v LPS-indukovanej aktivovanej mikroglii in vitro [163]. Imunitný systém hostiteľa možno posilniť podávaním astaxantínu. Výsledkom bola stimulácia T-buniek, ktorá má za následok produkciu IFN-, B-buniek, ktoré končia sekréciou IgA, a prirodzených zabíjačských buniek, ako aj tvorbu IFN-c a IL-6 [164] .

V nedávnej štúdii Wu et al. astaxantín urobil posun v GM smerom k potlačeniu črevnýchzápal/dráhy oxidačného stresu inhibíciou aktivácie zápalu NLRP3 hrubého čreva [165]. Celkovo na jednej strane astaxantín potenciálne oslabuje neurónové dysregulované dráhy. Okrem toho moduloval GM smerom k modulácii črevazápal/oxidačný stres/apoptóza. Medzitým sa expresia zápalových faktorov vrátane TNF- a INF- znížila, zatiaľ čo expresia IL-10 sa zvýšila. V inej štúdii astaxantín reguláciou cekálnej mikrobioty významne znížil expresiu MyD88, TLR4 a p-p65, pričom zvýšil expresiu p65 [166]. Takže vzhľadom na simultánnu modulačnú úlohu astaxantínu na črevá a mozog predstavuje astaxantín ako skvelého kandidáta na reguláciu osi čreva a mozgu smerom k neuroprotekcii.

Lykopén je ďalší karotenoid, prostredníctvom ktorého črevo a mozog potencujú svoj prospešný vzťah. Nachádza sa v zelenine a červenom ovocí, ako je červená paprika, papája, paradajka, vodný melón a tiež v riasach. Po 5 dňoch podávania diét s lykopénom sa súvisiace množstvo lykopénu v plazme výrazne zvyšuje smerom k distribúcii v krvi a mozgu. Zdá sa, že lykopén je zodpovedný za reguláciu čreva a mozgu, potom sa z ľudského tela vylučuje najmä nestrávený [167]. Štúdie ukázali, že GM rovnováha má zásadný podiel na výskyte/rozvoji kolitídy, ktorá ovplyvňuje funkciu mozgu reguláciou fyziológie čreva [3,168]. Ako karotenoid preukázal rozhodujúcu úlohu pri kolitíde a súvisiacich poruchách správania. Ukázalo sa, že 40-dňová terapia lykopénom (50 mg/kg telesnej hmotnosti/deň) u samcov myší zabránila poškodeniu čriev a zápalovým reakciám vyvolaným dextránsulfátom sodným (DSS). Lykopén zmiernil dysfunkcie správania podobného úzkosti a depresie vyvolané DSS potlačením synaptických poškodení, inhibíciouneurozápala zvýšenie expresie neurotrofického faktora a proteínu s postsynaptickou hustotou. Okrem toho lykopén viedol k GM prestavbe kolitídy myší znížením relatívneho množstva Proteobacteria a zvýšením relatívneho množstva Lactobacillus a Bifidobacterium. Tiež stimuloval produkciu SCFA a potlačil permeabilitu LPS u myší s kolitídou [169]. Nedávne výsledky ukázali, že GM klíči SCFA v Bacteroides a niektorých ďalších. Medzi nimi Prevotella, Ruminococcus, Bacteroides, Clostridium a Streptococcus produkujú kyselinu octovú, Bacteroides, Coprococcus a Ruminococcus, klíčia kyselinu propiónovú a Lachnospiraceae Bifidobacterium a Coprococcus zbiera kyselinu maslovú [170]. Bunková stena gramnegatívnych baktérií (napr. Proteobacteria a Bacteroides) je primárne zložená z LPS, čo je aktivačný antigén TLR4 pri spúšťaní zápalových reakcií [169]. Diétny prísun bifidobaktérií a laktobacilov tiež ukázal sľubné účinky na poruchy správania, ako je depresia [168]. Rastúce správy naznačujú, že zničenie črevnej bariéry by tiež viedlo k zvýšeniu priepustnosti čreva. Následne tvorba niektorých patogénnych zlúčenín (napr. LPS) je nasledovaná prechodom cez črevný epitel a krvným vstupom, čím sa spustíneurozápal[171]. Správy odhalili, že aktivácia mikroglií a prozápalové cytokíny (napr. IL-1 a TNF- ) by mohli dysregulovať synaptickú plasticitu smerom k emočným poruchám a správaniu podobnému depresii [127]. Lykopén teda zmierňuje poruchy správania a kolitídu vyvolané DSS tým, že vytvára rovnováhu v osi črevo-mozog mikróba, čím znižuje aktiváciu mozgových mikroglií a zápalové cytokíny čreva/mozgu [172]. V súlade s nedávnymi štúdiami môže nízka hladina BDNF zvýšiť náchylnosť na stres na ovplyvnenie štruktúry neurónov predného mozgu. Preto bol priaznivým markerom pozitívnej antidepresívnej odpovede príbuzných liekov [3]. Okrem toho lykopén tiež chráni mozog pred poruchami správania moduláciou mozgovej expresie BDNF, ako aj súvisiacej synaptickej plasticity. Obojsmerne kontroluje DSS-indukovanú zmenu GM metabolitov vrátane SCFA a LPS. Lykopén teda pretvára GM myší s kolitídou vyvolanou DSS, čo naznačuje, že základným mechanizmom je rovnováha osi čreva a mozgu [167]. Celkovo štúdie ukázali, že lykopén by mohol zlepšiť kolitídu vyvolanú DSS, ako aj súvisiace symptómy podobné úzkosti a depresiu. Dalo by sa to objasniť užitočnými účinkami lykopénu na integritu črevnej bariéry, ako aj jeho modulačné úlohy na GM a súvisiacu produkciu metabolitov [172].

Ako už bolo spomenuté, lykopén preukázal priaznivé účinky na CNS. Jeho aktivita pri znižovaní oxidačného stresu a apoptózy buniek indukovanej tercbutylhydroperoxidom sľubovala použitie lykopénu pri AD. Lykopén má rôzne aktivity vrátane zvyšovania hladín enzýmov GSH/GSSG, udržiavania mitochondriálneho membránového potenciálu, deplécie ROS [173], znižovania hladín zápalových cytokínov a downregulácie TLR4 a NF-κB p65 mRNA a expresie proteínov [174]. Okrem toho, účinky lykopénu na neurologické zotavenie aprotizápalovéaktivity sa skúmali aj na modeloch potkanov na zvládnutie ischémie/reperfúzneho poškodenia miechy [175]. Počas klinickej štúdie lykopén zvýšil relatívnu abundanciu GM profilov, ako sú Bifidobacterium adolescentis a Bifidobacterium longum [176]. Takže podľa kritickej úlohy lykopénu pri modulácii GM a súvisiacich mediátorov osi čreva a mozgu by to bol sľubný prostriedok smerom k neuroprotekcii.

5.2. Polysacharidy: Fucoidan, Chitosan, Alginate a Laminarin

Ďalšie protizápalové molekuly, ktoré možno získať z rias, sú polysacharidy vrátane chitosanu, laminarínu, fukoidánu a alginátu [177]. Zoslabenie dráh NF-κB a ERK/MAPK/Akt v mikrogliách BV2 indukované LPS viedlo k potlačeniu protizápalových reakcií sulfátovaným polysacharidom nazývaným fukoidan [178]. V in vivo štúdii Shang et al. fukoidan zoslabil GM u myší zvýšením množstva Ruminococcaceae a Lactobacillus [179]. V inej štúdii zmiernil zápal hrubého čreva a GM dysbiózu inhibíciou IL-1, IL-6 a TNF-, pričom zvýšil IL-10 [180]. V novšej štúdii kŕmenie fukoidanom z Okinawa mozuk zmenilo zloženie črevnej mikrobioty dospelých zebričiek, ktoré sa vyznačovalo objavením sa a prevahou viacerých baktérií spojených s Comamonadaceae a Rhizobiaceae. Zistili tiež zníženú expresiu črevného IL-1 [181]. Shi et al. tiež ukázali, že fukoidan z Acaudina molpadioides zvýšil množstvo krátkych výrobcov SCFA Coprococcus, Butyricicoccus a Rikenella, čím zmiernil poškodenie črevnej sliznice [182]. V nedávnej dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii kombinovaná liečba fukoidanom zvýšila fekálne SCFA, Pseudocatenulatum, Bifidobacterium, Bacteroides intestinalis, Eubacterium siraeum a zároveň znížila Prevotella copri [183]. Ďalšie štúdie sa tiež zamerali na potenciál fukoidánu pri modulácii GM zacielením na antioxidačné mediátory (napr. Nrf2 a GSH/GSSG) [184]. Sulfátované oligosacharidy riasy Gran Ulva Lactuca a Enteromorpha prolifera znižovali prozápalové činidlá, redukovali gény p53 a fork-head box proteín O1 (FoxO1) a spôsobovali nadmernú expresiu génu Sirt1 u myší SAMP8 [185]. Okrem toho upreguloval expresiu BDNF prostredníctvom dráhy kinázy B súvisiacej s ERK/CREB/tropomyozínom (TrkB) a antioxidačných enzýmov, ako sú HO-1, NAD(P)H chinínoxidoreduktáza-1 (NQO{ {30}}) a katalytickej podjednotky glutamát-cysteín ligázy (GCLC) prostredníctvom Akt [186].

Druhým najrozšírenejším polysacharidom je chitín po celulóze [187]. Deacetylovaný derivát, chitosan, preukázal niekoľko terapeutických aplikácií, vrátane antimikrobiálnych/antifungálnych [188,189], antioxidačných [190] a protinádorových [191] účinkov. Mnohé štúdie preukázali neuroprotektívne, antioxidačné a protizápalové vlastnosti chitosanu. Stupeň deacetylácie a veľkosť reťazca sú dva determinanty týchto vlastností [192]. V štúdii He et al. boli chitooligosacharidy použité ako ochrana proti oxidačnému stresu spôsobenému H2O2 a najnižšia koncentrácia s najvyššou účinnosťou bola hlásená ako 0,02 mg/ml. Bolo tiež preukázané, že karboxymetylovaný chitosan mal uspokojivý účinok pri ochrane Schwannových buniek pred poškodením vyvolaným peroxidom vodíka prostredníctvom mitochondriálne závislej dráhy [193]. V najnovších správach chitosan potenciálne moduloval GM [194] potlačením Helicobacter, podporou Akkermansie [195] a znížením sérových hladín IL-6 a IL-1 [196]. Yu et al. tiež ukázali, že suplementácia chitosanom zlepšila Prevotella v slepom čreve ošípaných [197]. Ďalším polysacharidom, ktorý bol extrahovaný z rias, je selenopolymannuronát, ktorý bol pripravený z polymannuronátu odvodeného od alginátu. Alginát je hlavným štrukturálnym polysacharidom hnedých makrorias, ktorý je široko používaný ako potravinárske prídavné látky a funkčné zložky potravín vďaka požadovaným fyzikálno-chemickým vlastnostiam a dobre známym priaznivým účinkom na ekológiu čriev [198]. Bacteroides ovatus je zodpovedný za fermentáciu alginátu v čreve. Výsledkom fermentácie alginátu črevnými mikroorganizmami sú SCFA, ktoré pôsobia ako zdroj energie pre črevné a imunitné bunky [199]. Liečba alginátom znížila zápalové markery IL{24}} a CD11c a zlepšila rast GM Lactobacillus gasseri, Lactobacillus reuteri a Akkermansia muciniphila u myší [200]. Takéto prospešné úlohy alginátu na GM boli zaznamenané aj v iných štúdiách [201]. Okrem toho oligosacharidy odvodené od alginátu znížili expresiu prozápalového činidla a enzýmy v mikrogliách BV2 indukovaných LPS/A. Tento oligosacharid tiež znížil expresiu TLR4 a NF-KB [202]. Z mechanického hľadiska sa alginát zameriava na oxidačné dráhy (napr. ROS) a neurozápal (napr. TLR4) na ochranu pred poškodením neurónov. Takže regulácia GM a neuronálnych dysregulovaných dráh alginátom pripravuje cestu k dosiahnutiu sľubnej osi čreva a mozgu [203]. Ďalšie polysacharidy, ktoré by mohli byť fermentované GM, zahŕňajú laminarín [204]. Hnedé morské riasy, ako sú Laminariaceae ako zdroj a druhy Laminaria, Saccharina alebo Eisenia ako sekundárne [205], obsahujú lineárny polysacharid s názvom laminarin. Štúdie preukázali jeho neuroprotektívne vlastnosti pri cerebrálnych ischemických príhodách prostredníctvom redukcie gliózy a kontroly prozápalových mikroglií. V in vivo štúdii laminarín významne znížil GM Firmicutes, zatiaľ čo zvýšil Bacteroidetes [206]. Na druhej strane laminarín vykazuje potenciálne neuroprotektívne účinky zmiernením zápalu a oxidačného stresu. V tomto ohľade laminarín znížil IL-1, TNF-, zatiaľ čo zvýšil SOD, IL-4 a IL-13 u starých pieskomilov [207]. Takže zacielením na GM a spustením protizápalových a antioxidačných mediátorov by laminarín mohol pripraviť cestu v modulácii osi čreva a mozgu smerom k neuroprotekcii. Okrem toho karagénan odvodený z červených rias je molekula biopolyméru s vysokou molekulovou hmotnosťou, ktorá zahŕňa lineárne sulfátované galaktány [205]. κ-karagénan extrahovaný z červených rias Hypnea musciformis preukázal neuroprotektívnu vlastnosť v neurotoxicite spôsobenej 6-hydroxydopamínom na SH-SY5Y bunkách reguláciou mitochondriálneho transmembránového potenciálu a znižovaním aktivity kaspázy-3 [208]. Porfyrín z Porphyra yezoensis potlačil tvorbu NO v bunkách RAW264.7 stimulovaných LPS znížením expresie iNOS [209]. Okrem toho sulfátované polysacharidové frakcie z chlpatosti Porphyra mali antioxidačné vlastnosti a vyhýbali sa peroxidácii lipidov v mikrozómoch pečene potkanov [131].

Vo všeobecnosti polysacharidy získané z mora buď modulujú GM, alebo potláčajú neuronálne dysregulácie smerom k oslabeniu osi čreva a mozgu a rozvoju neuroprotekcie.

5.3. Makrolaktíny/Antrachinóny: Makrolaktín A

Ďalším príkladom morských prírodných produktov sú makroakcie. Ide o polyénový cyklický hlavný reťazec pozostávajúci z 24-členných kruhových laktónov so zmenami, ako je napríklad väzba glukóza-pyranozidu. Doteraz bolo objavených približne 32 makroúčinkov vrátane 7-O-sukcinylprolaktínu A, makroúčinkov A–Z, 7-O-sukcinylprolaktínu F, 7-O-malonylprolaktínu A a tri éter obsahujúce prolaktín A. Ich zdrojom sú morské sedimenty a pôdne izoláty. Makrolaktín A vykazuje antibakteriálne účinky proti S. aureus a B. subtilis v koncentrácii 5 a 20 µg/disk, v danom poradí, so schopnosťou inhibovať B16-F10 myšacie rakovinové bunky melanómu in vitro, cicavčie vírusy Herpes simplex a ochranu lymfoblastových buniek proti HIV inhibíciou replikácie vírusu [210]. Gram-pozitívna baktéria, ktorá žije v hlbokomorských sedimentoch, je ďalším zdrojom prolaktínu A. Táto zlúčenina má antibakteriálne, antivírusové a cytotoxické účinky. Ukazuje silnú inhibíciu vírusu herpes simplex u cicavcov (typ I a II), ochranu T buniek pred replikáciou HIV a potlačenie buniek myšieho melanómu B16-F10 v in vitro testoch [211]. Makropôsobenie odvodené od morských mikroorganizmov inhibuje zápalové mediátory moduláciou HO-1/Nrf2 a potlačením TLR4 [212]. Yan a kol. ukázali, že liečba makropôsobením inhibovala mRNA expresie iNOS, IL-1 a IL-6 in vitro [213]. To všetko by mohlo zaviesť makro akcie ako sľubné modulátory osi čreva a mozgu.

Okrem prolaktínu A majú antrachinóny, podobne ako karotenoidy, antioxidačné vlastnosti [88, 214] a za túto vlastnosť vďačí chinoidnej štruktúre, ktorá im umožňuje podieľať sa na redukčno-oxidačných reakciách [215]. Antioxidačné/prooxidačné [216], antimikrobiálne/antivírusové/antiparazitické [217], imunomodulačné [218], diuretikum/laxatívum [109], vazorelaxačné [219], znižujúce lipidy/glukózu [220] a estrogénne účinky [221 ] antrachinónov extrahovaných z morských zdrojov [222]. Tieto triedy morských liečiv preukázali potenciálne neuroprotektívne reakcie potlačením zápalových/apoptotických/oxidačných dráh [223]. Čo sa týka osi črevo-mozog, antrachinóny významne podporovali dominantný rast Akkermansia muciniphila a potláčali rast Clostridium tyrobutyricum a Clostridium butyricum, ako aj baktérií produkujúcich butyrát, čím sa znížili hladiny butyrátu [224].

Takže vzhľadom na neuroprotektívnu úlohu makrolaktínov / antrachinónov, ako aj ich modulačné účinky na GM, by mohla byť ich prijateľná budúcnosť na osi črevo-mozog smerom k neuroprotekcii.

5.4. Diterpény/Seskviterpény: Lobocrasol, Excavatolid B, Crassumol E a Zonarol

Mäkké koraly sú rezervoármi iných morských štruktúrne pomenovaných diterpénov ako sekundárnych metabolitov s antioxidačnými vlastnosťami. Zúčastňujú sa na imunitných odpovediach prostredníctvom regulácie signálnej dráhy NF-κB na rôznych úrovniach [225, 226]. Diterpén z kultivovaného taiwanského gorgonian Briareum excavatum, nazývaný Excavatolide B, by mohol potlačiť mRNA expresiu COX-2 a iNOS v LPS-indukovaných makrofágmi aktivovaných myších modeloch prostredníctvom protizápalových účinkov [227]. Aktivácia NF-KB je indukovaná TNF- v miestach zápalu pri rôznych ochoreniach, a preto bola pozorovaná silná inhibícia aktivácie NF-KB Lobocrasolmi A a B a inými cembranoidnými diterpénmi (crassumol E a (1R,4R,2E,7E, 11E)-cembra-2,7,11-trien{21}}ol), ktoré boli získané z metanolového extraktu vietnamského mäkkého koralu Lobophytum crassum [228]. Nové diterpenoidné zlúčeniny z L. crissum tiež vykazovali protizápalové účinky inhibíciou COX-2 a iNOS [229]. Následne, ako seskviterpén, je kontrola odvodená z morského zdroja Dictyopteris undulata s potenciálnymi antioxidačnými účinkami (zvýšenie NQO-1, HO-1 a PRDX4) na moduláciu osi čreva a mozgu [139,230]. Tieto účinky by mohli zaviesť diterpény/seskviterpény ako sľubné terapeutické činidlá pri modulácii osi čreva a mozgu a neuronálnej dysfunkcie.

5.5. Fytosteroly: Fukosterol a Solomonsterol A

Steroidy so silnou protizápalovou aktivitou a potlačením imunitnej odpovede možno nájsť v morských hubách. Receptory farnesoidu X a pregnanu X boli modulované steroidnými molekulami [231]. Agonisty pregnanových X receptorov preukázali sľubné účinky pri znižovaní črevných funkciízápala aktivita NF-KB [232]. Fukosterol ako fytosterol s rôznymi aktivitami vrátane antioxidačnej, protizápalovej, anticholínesterázy a neuroprotekcie sa získava z hnedých rias. Okrem toho môže inhibovať acetyl- a butyryl-cholínesterázu (AChE a BChE) a -sekretázu (enzým podieľajúci sa na produkcii A, ktorý je kľúčovým hráčom pri AD) a znižovať smrť neurónov vyvolanú A [233]. Nedávne štúdie preukázali potenciál fukosterolu na použitie pri neurodegeneratívnych ochoreniach. Hoci jeho presný mechanizmus nie je známy. Vďaka svojej štruktúre podobnej cholesterolu sú pre túto zlúčeninu dosiahnuteľné ciele, ako sú intracelulárne proteíny, ktoré môžu prechádzať cez bunkovú membránu. Literárne dôkazy ukázali, že cieľové proteíny fukosterolu sa podieľajú na zápalových dráhach, ako je TNF, hypoxiou indukovateľný faktor 1-alfa (HIF{11}}), NF-KB a signalizácia vaskulárneho endotelového rastového faktora (VEGF). NF-KB ako transkripčný faktor sa podieľa na zápalových a imunitných odpovediach, a tak má hlavnú úlohu pri neurodegeneračných ochoreniach. Vo výskume sa ukázalo, že fukosterol má zoslabujúci účinok nazápalindukovaný LPS v makrofágoch RAW 264.7 [234]. Homeostáza cholesterolu v mozgu je regulovaná LXR, čo sú jadrové receptory so schopnosťou snímať cholesterol. Po aktivácii týchto receptorov inhibujú produkciu prozápalových cytokínov, ako sú TNF- a IL-1. Okrem LXR ovplyvňujúcich expresiu génov súvisiacich s metabolizmom lipidov blokujú aj expresiu zápalových génov iniciovanú aktiváciou TLR [234].

Dráha PI3K/Akt paralelne so signálnou dráhou MAPK moduluje rast a prežitie bunky. Tieto dráhy downstream zlúčeniny ako CREB, Bcl-2, kaspáza-9, IKK a NF-κB sa tiež podieľajú na procesoch prežitia buniek. Ukázalo sa, že fukosterol bol zameraný na CREB, ktorý je regulátorom transkripcie, ktorý sníma upstream signál z dráhy PI3K/Akt.

CREB má aktivitu na podporu prežitia prostredníctvom zvýšenej regulácie Bcl-2. Cholinergné, dopamínergné a serotonergné synapsie sú s CREB veľmi bohaté, z čoho vyplýva, že fukosterol môže mať veľký vplyv na rast neurónov, prežitie a aktivitu. Dozrievanie vyvíjajúcich sa neurónov, rast a prežívanie zrelých neurónov závisí od neurotrofínovej signálnej dráhy. Preto akákoľvek abnormalita v tejto dráhe spôsobí neurodegeneráciu. Dôkazy ukázali, že látky napodobňujúce neurotrofín by sa mohli použiť v terapii AD. TrkB ako receptor BDNF je jedným z cieľov fukosterolu, čo potvrdzuje jeho mimetickú aktivitu neurotrofínu [234].

1-42-indukovaná cytotoxicita prostredníctvom aktivácie signalizácie ERK1/2 sprostredkovanej TrkB v primárnych hipokampálnych neurónoch by mohla byť inhibovaná fukosterolom na základe práce vykonanej Ohom a kolegami v in vitro teste. Preklad výsledkov in vitro sa uskutočnil tak, že sa ukázali účinky fukosterolu na zoslabenie A 1-42-stimulovaného mentálneho poškodenia u starnúcich potkanov [15]. Molekulárne dokovanie a výpočet väzbovej energie v analýze in silico potvrdili silnú väzbovú afinitu fukosterolu k TrkB, čo možno považovať za ďalší dôkaz BDNF-mimetickej aktivity fukosterolu.

Antioxidačná aktivita fukosterolu bola preukázaná jeho účinkom na zvýšenie hladín antioxidačných enzýmov, ako je glutatiónperoxidáza (GPX1), SOD, CAT a HO-1 prostredníctvom aktivácie Nrf2 a in silico údajmi o väzbe TrkB [235]. Synaptická plasticita môže byť regulovaná Ca2 plus signalizáciou na glutamátergických synapsiách. Synaptické proteíny, ako je GluN2A a AChE, ktoré majú afinitu k fukosterolu, sú spojené so signalizáciou Ca2 plus, čím ovplyvňujú synaptickú plasticitu, ktorá ovplyvňuje pamäť a kogníciu. Na základe vyššie uvedených informácií by sa fukosterol ako agonista GluN2A NMDA receptora mohol použiť na zlepšenie pacientov s AD [234].

Cholinergný deficit má úlohu v patológii AD. Inhibítor AChE zvýšením dostupnosti acetylcholínu môže kompenzovať tento nedostatok, takže fukosterol s inhibičnou vlastnosťou AChE (potvrdený nálezmi molekulárneho dokovania) môže byť efektívne použitý v liečbe pacientov s AD (236). TLR sú kľúčovými hráčmi vrodenej imunity detekciou molekulárnych vzorov spojených s patogénom. Patogenéza chronických ochorení vrátane neurodegenerácie je spojená s nesprávnou funkciou signalizácie TLR. Analýza in silico s TLR ako proteínovým cieľom ukázala interakciu fukosterolu s TLR2 aj TLR4, čo vedie k myšlienke jeho použitia pri neurodegenerácii vyvolanej zápalom.

Úrovne antioxidačnej aktivity SOD, GPx a CAT sa zvýšili v modeloch potkanov indukovaných fukosterolom [237]. Jung a kolegovia ukázali, že fukosterol zabráni tvorbe ROS v makrofágoch RAW264.7 indukovaných terc-butylhydroperoxidom (t-BHP) [238]. V inom výskume sa tiež dospelo k záveru, že bunky HepG2 boli chránené proti oxidácii prostredníctvom fukosterolu [239] a mechanizmus, ktorým boli bunky pľúcneho epitelu chránené, bolo zvýšenie SOD, CAT a HO-1 a jadrová translokácia Nrf2 [240]. Glykoproteín U. pinnatifid zvýšil aktivitu SOD (53,45 percent) a aktivita xantín oxidázy bola znížená o 82,05 percent. Diflorethohydroxykarmalol a 6,{17}}bieckol z Ishige okamurae vykazovali antioxidačnú aktivitu a zníženú hladinu ROS v bunkách RAW264.7 [131].

Počas nasledujúcich štúdií sa pozorovalo, že zápal indukovaný LPS bol oslabený použitím fukosterolu v makrofágu RAW 264.7 [112] a alveolárnom makrofágu [241]. LPS- alebo A-sprostredkovaný neurozápal v stimulovaných mikrogliálnych bunkách bol tiež oslabený fukosterolom. Ecklonia spp. produkuje florotaníny, ako je direktor, florofukofuroeckol A [242], florofukofuroeckol B 6,60 -bieckol a 8,{10}}bieckol s protizápalovými vlastnosťami prostredníctvom supresie dráh NF-κB a MAPK [243].

Ako už bolo spomenuté, niektoré ďalšie triedy morských prírodných produktov tiež zohrávajú rozhodujúcu úlohu pri modulácii osi čreva a mozgu. Z nich neoechinulín B, ako alkaloid extrahovaný z Eurotium sp. SF-5989 morské huby. je týmto spôsobom cez supresiu NF-KB a p38MAPK k inhibícii neurozápalu [244].

Vo všeobecnosti majú karotenoidy, polysacharidy, fytosteroly, terpenoidy, fenolové zlúčeniny a alkaloidy extrahované z morských zdrojov niekoľko biologických aktivít a zdravotných výhod. Obrázok 1 zobrazuje chemickú štruktúru vyššie uvedených kandidátskych morských prírodných produktov schopných modulovať os črevo-mozog smerom k neuroprotekcii.

Majú potenciál modulovať GM smerom k neuroprotekcii, čím oslabujú os črevo-mozog. Tabuľka 2 uvádza zlúčeniny získané z mora, ako aj súvisiace zdroje neuroprotektívnych reakcií.

Obojsmerný vzťah GM a mozgu, ako aj kritická úloha morských prírodných produktov, sú uvedené na obrázku 2. Ako je popísané, morské prírodné produkty modifikujú GM smerom k modulácii kritických dysregulovaných dráh zápalového/apoptotického/oxidačného stresu pri neurodegeneratívnych ochoreniach. , čím sa odhalí neuroprotekcia.

6. Závery

Okrem úlohy GM pri modulácii dysbiózy je nepopierateľná jej kritická úloha pri prevencii/liečbe neurodegeneratívnych ochorení (napr. AD, ASD, ALS, MS a PD), ako aj pridružených komplikácií. Rastúce dôkazy implikujú os črevo-mozog ako možný kľúčový cieľ pri zmierňovaní neurologických porúch.

Morské prírodné produkty sú viaccieľové látky pri simultánnej modulácii črevných a nadčrevných porúch. V súlade s tým by sa karotenoidy, polysacharidy, fytosteroly, terpenoidy, fenolové zlúčeniny a alkaloidy buď nepriamou moduláciou GM alebo priamym potlačením neurozápalu/apoptózy/oxidačného stresu mohli považovať za potenciálnu/účinnú stratégiu v boji proti neurodegeneratívnym ochoreniam. Aby to bolo možné, morské prírodné produkty potenciálne znižujú relatívnu abundanciu škodlivého GM a zároveň zvyšujú prospešné GM smerom k modulácii zápalových mediátorov (napr. NF-kB, TNF-, IL, COX-2 a TLR), apoptózy( napr. kaspáza, Bax/Bcl-2) a oxidačný stres (napr. ROS, Nrf2, HO-1 a ARE) v čreve. Tieto zlúčeniny tiež regulujú súvisiace kritické dráhy v čreve, vrátane PI3K/Akt/mTOR, MAMPs, BDNE a ERK/CREB/MAPK. Vzhľadom na obojsmerný vzťah medzi črevom a mozgom by modulácia týchto mediátorov/mediátorov signalizácie v čreve viedla k ich regulácii v mozgu smerom k neuroprotekcii.

Ďalšia oblasť výskumu by sa mala zamerať na predklinické štúdie s cieľom odhaliť presnú molekulárnu komunikáciu osi čreva a mozgu, po ktorej budú nasledovať dobre kontrolované klinické štúdie. Takéto štúdie pomôžu preskúmať potenciálne morské prírodné produkty pri prevencii, riadení a liečbe osi čreva a mozgu smerom k neuroprotekcii.