Humorálna imunita voči SARS-CoV-2 MRNA očkovanie pri skleróze multiplex: Význam času od poslednej infúzie rituximabu a prvé skúsenosti zo sporadických preočkovaní

ABSTRAKT

Úvod

Účinok terapií modifikujúcich ochorenie (DMT) na reakcie na vakcínu je do značnej miery neznámy. Pochopenie vývoja ochrannej imunity je mimoriadne dôležité v boji proti pandémii COVID{1}}.

Chorobu modifikujúca terapia sa týka zmiernenia alebo eliminácie symptómov choroby prostredníctvom série liečebných postupov, vrátane liekovej terapie, chirurgického zákroku, rádioterapie a chemoterapie. Imunita je schopnosť tela odolávať chorobám, vrátane dvoch aspektov vrodenej imunity a získanej imunity. Chorobu modifikujúce terapie súvisia s imunitou takto:

1. Chorobu modifikujúca terapia môže zlepšiť imunitu organizmu. Výskyt niektorých chorôb povedie k poklesu imunity organizmu, ako je rakovina, AIDS a pod. Liečba týchto ochorení môže zlepšiť imunitnú funkciu pacientov a zvýšiť odolnosť organizmu voči chorobám.

2. Chorobu modifikujúca terapia môže ovplyvniť imunitu organizmu. Niektoré lieky a liečby, ako sú protirakovinové lieky a rádioterapia, môžu ovplyvniť normálnu funkciu imunitného systému tela. Preto je potrebné pri liečbe dbať na vplyv na imunitu organizmu, aby sa predišlo nepriaznivým vplyvom na imunitnú funkciu organizmu.

3. Po liečbe je potrebné posilniť kondíciu imunity organizmu. Hoci terapia modifikujúca ochorenie môže pomôcť pacientom zmierniť príznaky, imunita tela môže byť po liečbe oslabená. Preto je potrebné, aby sa pacienti po liečbe zotavili, aby sa posilnila imunitná funkcia organizmu a zabránilo sa relapsu alebo sekundárnej infekcii. Napríklad správne cvičenie, úprava stravy, doplnky výživy atď.

Záverom možno konštatovať, že medzi terapiou modifikujúcou chorobu a imunitou existuje úzky vzťah a počas liečby je potrebné venovať pozornosť imunitným funkciám pacienta. Z tohto hľadiska si musíme zlepšiť imunitu. Cistanche má významný vplyv na zlepšenie imunity, pretože mäsová pasta je bohatá na rôzne antioxidačné látky, ako je vitamín C, vitamín C, karotenoidy atď. Tieto zložky dokážu vychytávať voľné radikály a znižovať oxidačný stres. Stimulovať a zlepšovať odolnosť imunitného systému.

Kliknite na výhody cistanche tubulosa

Cieľ

Charakterizovať humorálnu imunitu po očkovaní mRNA-COVID-19 ľudí so sklerózou multiplex (pwMS).

Metódy

Všetci PwMS v Nórsku plne zaočkovaní proti SARS-CoV-2 boli pozvaní do národnej skríningovej štúdie. Humorálna imunita bola hodnotená meraním antiSARS-CoV-2 SPIKE RBD IgG odpovede 3–12 týždňov po úplnej vakcinácii a porovnaná so zdravými jedincami.

Výsledky

Zaradených bolo 528 pwMS a 627 zdravých jedincov. Znížená humorálna imunita (anti-SARS-CoV-2 IgG<70 arbitrary units) was present in 82% and 80% of all pwMS treated with fingolimod and rituximab, respectively, while patients treated with other DMT showed similar rates as healthy subjects and untreated pwMS. We found a significant correlation between the time since the last rituximab dose and the development of humoral immunity. Revaccination in two seronegative patients induced a weak antibody response.

Závery

Pacienti liečení fingolimodom alebo rituximabom majú byť informovaní o riziku zníženej humorálnej imunity a očkovanie u pacientov s rituximabom sa má starostlivo načasovať. Naše výsledky poukazujú na potrebu štúdií týkajúcich sa trvanlivosti odpovedí na vakcínu, úlohy bunkovej imunity a preočkovania.

ÚVOD

Zatiaľ čo ľudia s roztrúsenou sklerózou (pwMS) nemajú zvýšené riziko infekcie SARS-CoV-2 alebo závažného ochorenia COVID{2}} samy osebe, riziko je zvýšené v prípade komorbidít, vyššieho veku, väčšieho Postihnutie spojené s MS, progresívny priebeh ochorenia a pokračujúca liečba určitými terapiami modifikujúcimi ochorenie (DMT).1–6 Včasné začatie liečby vysokoúčinnou DMT sa zdá byť jediným najdôležitejším faktorom pri znižovaní dlhodobej invalidity pri PwMS .7 8 Špecifické DMT sú však spojené so zvýšeným rizikom infekcií.9 Odborné organizácie na celom svete odporúčajú, aby všetky PwMS boli očkované proti COVID19.10

Existujú určité dôkazy o zníženej humorálnej imunite po vakcínach mRNA-COVID{1}} u pacientov liečených fingolimodom a rituximabom11 12 a je potrebné lepšie porozumieť reakciám na vakcínu u pacientov liečených DMTento článok je zameraný oznámiť prvé výsledky celoštátnej štúdie určenej na posúdenie vývoja imunity po očkovaní proti COVID-19 v prípade PwMS. Uvádzame tiež dva prípady preočkovania u pwMS liečených fingolimodom a rituximabom, ktoré nevykazovali žiadnu protilátkovú odpoveď po prvých dvoch dávkach mRNA vakcíny.

METÓDY

Študijná populácia

Všetky pwMS v Nórsku boli pozvané na účasť v tejto štúdii prostredníctvom národného registra MS a Biobanky, sociálnych médií, médií a inzercie na webovej stránke. Pozývacie listy boli šírené digitálne, ktoré obsahovali elektronický odkaz/QR kód vedúci k formuláru digitálneho súhlasu, otázke, formuláru a formuláru krvného testu. Kritériá zaradenia boli diagnóza SM, podpísané súhlasy, entita a dokončené očkovanie proti COVID-19 (t. j. dve dávky vakcíny alebo prekonané COVID-19 a jedna dávka vakcíny). Zdravé subjekty boli zaradené medzi plne zaočkovaných zdravotníckych pracovníkov a darcov krvi. Hlásime všetkých pacientov, ktorí darovali vzorku krvi do 30.6.2021.

Meranie protilátok

Protilátky Spike s plnou dĺžkou (HexaPro) zo SARS-CoV-2 a doména viažuca receptor (RBD) sa merali pomocou guľôčkového prietokového cytometrického testu13 u všetkých zahrnutých pacientov 3–12 týždňov po úplnej vakcinácii. Postimunizačné Ititers boli použité ako korelát ochrany14 a znížená imunita sa predpokladala v prípadoch IgG<70 arbitrary units (AU) corresponding to a dethatch was lower than found in 99% of all healthy vaccinated subjects. IgG levels <5 AU were defined as no antibody response, while IgG levels between 5 and 70 AU were defined as weak antibody response (figure 1). Calibration to the WHO international standard showed that 70 AU corresponds to approximately 40 binding antibody units pmillilitertre (BAU/mL).

Zber dát

Demografické premenné, premenné špecifické pre chorobu, fikciu a liečbu sa získali prostredníctvom digitálneho dotazníka a v prípade potreby z nórskeho registra MS a Biobanky. Informácie týkajúce sa vakcín COVID-19 boli získané z nórskeho imunizačného registra, zatiaľ čo relevantné informácie týkajúce sa ochorenia COVID-19 boli získané z Nórskeho systému dohľadu nad prenosnými chorobami.

Štatistiky

Kontinuálne a kategorické premenné sa porovnávali pomocou Mann-Whitneyho a Fisherovho exaktného testu. p-hodnota menšia ako 0.05 sa považovala za štatisticky významnú. Korelácie posudzoval Spearman p. Pomery nebezpečnosti boli hodnotené pomocou Coxových modelov proporcionálneho nebezpečenstva. Štatistická analýza sa uskutočnila pomocou SPSS V.26.

RESULSerumsrum od 627 zdravých jedincov a 528 pwMS boli k dispozícii na analýzy do 30. júna 2021. Klinické a demografické premenné sú uvedené v tabuľke 1.

Väčšina všetkých pacientov dostala BNT162b2 (81 percent ako prvú a 86 percent ako druhú dávku), po ktorej nasledovala mRNA-1273 (14 percent a 14 percent) a ChAdOx1-S (5 percent a 0 percent ) všetkých prípadov. U 10 (2 percent) pacientov po ochorení COVID{13}} bola podaná iba jedna dávka. Priemerný čas medzi dvoma inokuláciami bol 36 dní (95 percent CI 35 až 38 dní) a nelíšil sa medzi rôznymi DMT. Najčastejším DMT bol rituximab (38 percent), po ktorom nasledoval kladribín (16 percent), fingolimod (13 percent), natalizumab (8 percent) a alemtuzumab (7 percent). Ďalšie DMT zahŕňali dimetylfumarát (6 percent), teriflunomid (5 percent), interferóny (3 percentá), glatiramer acetát (3 percentá) a ocrelizumab (1 percento).

Znížená humorálna imunita bola prítomná u pwMS liečených fingolimodom (82 percent zo všetkých 61 pacientov, 54 percent bez protilátkovej odpovede) a rituximabom (80 percent zo všetkých 183 pacientov, 48 percent bez protilátkovej odpovede), zatiaľ čo pacienti liečení inými DMT vykazovali podobné miery ako zdravé subjekty a neliečené pwMS (obrázok 1A). Dlhší čas v období poslednej infúzie rituximabu a vyšší počet CD19-B buniek boli spojené s vyššími hladinami ochranných protilátok (r2 =0.174, s.<0.001 and r2 =0.098, p<0.001) (figure  1B, C). The cumulative probability of mounting a normal immune response about the time since ce the last rituximab infusion is illustrated in Figure 1D.

Dvaja pacienti liečení fingolimodom a rituximabom boli v našom súbore identifikovaní bez protilátkovej odpovede (napriek dokončenej vakcinácii a podstúpili ďalšie imunizácie (1 a 3 mesiace po úplnom očkovaní). V oboch prípadoch boli po ďalších dávkach vakcíny pozorované stúpajúce hladiny protilátok (od r.<5 AU to 19 and 21 AU, 14 days after 1 and 2 extra doses, respectively).

Additionally, we identified three patients (two on rituximab and b, and one on fingolimod) with no antibody response post-COVID-19. Antibody levels >U týchto troch pacientov bolo pozorovaných 70 AU 4, 5 a 6 týždňov po podaní jednej dávky vakcíny.

DISKUSIA

Predstavujeme prvé výsledky celoštátnej štúdie o reakcii na očkovanie proti COVID-19 v PwMS. Naše výsledky demonštrujú normálnu humorálnu imunitnú odpoveď u väčšiny pacientov, vrátane tých, ktorí dostávajú kladribín, alemtuzumab, mab a natalizumab, ako aj neliečených pacientov s SM. Liečba anti-CD20 monoklonálnymi protilátkami (rituximab a ocrelizumab) a modulátormi sfingozín1-fosfátového receptora (S1PR) (fingolimod) je spojená s oslabenými humorálnymi odpoveďami.

Naše výsledky sú v súlade s predchádzajúcimi správami o zníženej humorálnej imunitnej odpovedi u pwMS liečených modulátormi S1PR a anti-CD20 terapiami.12 15 Avšak väčšia časť pacientov užívajúcich fingolimod v našej štúdii vykazovala normálnu protilátkovú odpoveď napriek podobným absolútny počet lymfocytov.12 15 Dôležité je, že sme preukázali, že takmer jedna tretina pacientov v týchto liečebných skupinách vyvolala oslabenú, ale prítomnú protilátkovú odpoveď.

Zistili sme tiež, že u troch pacientov bez protilátkovej odpovede po ochorení COVID{1}} sa po jednej dávke očkovania vyvinuli ochranné hladiny protilátok a že dvaja pacienti bez protilátkovej odpovede napriek imunizácii získali po ďalších očkovaniach slabú protilátkovú odpoveď, čo naznačuje, že pacienti, ktorí neodpovedajú na inicializáciu, môžu mať potenciál reagovať na ďalšie očkovanie. Zistili sme pozitívnu súvislosť medzi časom od poslednej infúzie rituximabu a protilátkovou odpoveďou, ako bolo navrhnuté, ale predtým neukázané.12

Hlavnou silnou stránkou tejto štúdie je návrh národnej kohorty. Hoci uvádzame doteraz najväčší počet pacientov používajúcich vysokoúčinnú liečbu, naše výsledky sú založené na údajoch z pozorovania s obmedzeným sledovaním a počet sérologických vzoriek ešte nie je dostatočný na to, aby poskytol úplný popis reakcií na vakcínu v celom MS populácie. Medzi skorými odpoveďami môže byť prítomné skreslenie výberu. Ďalšou slabinou tejto štúdie je nedostatok klinických podrobností (napr. priebeh ochorenia, stupeň postihnutia) a údaje týkajúce sa pacientov nedávno liečených alemtuzumabom, pričom počet pacientov v niektorých liečebných skupinách je nízky. Okrem toho uvádzame iba údaje týkajúce sa odpovedí IgG ako korelátu humorálnej imunity, zatiaľ čo adaptívna imunitná odpoveď na SARS-CoV-2 zrejme nezávisí len od vírusovo špecifických protilátok, ale aj od bunkových odpovedí.16

Hoci chýbajúca humorálna imunita po úplnom očkovaní je častá u pacientov s pwMS liečených rituximabom a fingolimodom, mnohé z nich majú tiež normálne alebo nízke protilátkové odpovede. Naše údaje naznačujú, že všetky PwMS by mali byť podporované v dodržiavaní imunizačných programov. Očkovanie by sa malo prednostne uskutočniť mimo časového intervalu jeden až 1 – 4 mesiace po liečbe rituximabom, pretože šanca na silnú odpoveď IgG je malá až do 5 mesiacov po liečbe (a potom sa výrazne zvyšuje), ale zdôrazňujeme, že očkovanie v tomto čase okno môže vyvolať určitú humorálnu odpoveď a malo by sa zvážiť individuálne. Pacienti liečení modulátormi S1P a anti-CD20 terapiami by mali byť informovaní o riziku oslabených odpovedí na vakcínu a po dokončení očkovania by mali byť testovaní na protilátkové odpovede.

Po týchto výsledkoch sa začala štúdia účinku preočkovania u pacientov s nízkou alebo žiadnou protilátkovou odpoveďou po dvoch imunizáciách.

Oprava

Tento článok bol od prvého zverejnenia opravený. Meno autora je Kjell-Morten Myhr bolo opravené.

Poďakovanie

Vyjadrujeme našu vďačnosť Haakonovi Haugaaovi a Andreasovi Barratt-Duemu za ich pomoc pri nábore zdravých jedincov.

Prispievatelia

Predkladateľom a korešpondentom je MK. Podieľal sa na koncepcii a dizajne diela, zbieral údaje, zabezpečoval a staral sa o študovaných pacientov, spracovával štatistické rozbory a komponoval rukopis. ARL prispela ku koncepcii a dizajnu diela a kriticky upravila dielo pre dôležitý intelektuálny obsah. HMT prispelo ku koncepcii a dizajnu diela a kriticky upravilo dielo pre dôležitý intelektuálny obsah. TTT prispel ku koncepcii a dizajnu práce, vykonal imunologické analýzy a kriticky revidoval prácu pre dôležitý intelektuálny obsah. SS-R prispela ku koncepcii a dizajnu diela a kriticky upravila dielo pre dôležitý intelektuálny obsah. EBV prispela ku koncepcii a dizajnu práce, vykonala imunologické analýzy a kriticky revidovala prácu pre dôležitý intelektuálny obsah. AM prispel ku koncepcii a dizajnu diela a kriticky revidoval dielo pre dôležitý intelektuálny obsah. SW prispel ku koncepcii a dizajnu diela, dohliadal na pozvanie všetkých účastníkov a kriticky revidoval prácu pre dôležitý intelektuálny obsah. JA prispel ku koncepcii a dizajnu diela, dohliadal na pozvanie všetkých účastníkov a kriticky revidoval prácu pre dôležitý intelektuálny obsah. IASA prispela ku koncepcii a dizajnu diela a kriticky revidovala prácu pre dôležitý intelektuálny obsah. ØT prispela ku koncepcii a dizajnu diela a kriticky upravila dielo pre dôležitý intelektuálny obsah.

TH prispel ku koncepcii a dizajnu diela a kriticky upravil dielo pre dôležitý intelektuálny obsah. TB prispela ku koncepcii a dizajnu diela a kriticky upravila dielo pre dôležitý intelektuálny obsah. MK-M prispel ku koncepcii a dizajnu diela a kriticky upravil dielo pre dôležitý intelektuálny obsah. HFH prispela ku koncepcii a dizajnu diela a kriticky upravila dielo pre dôležitý intelektuálny obsah. JTA slúžila ako vedecký poradca, spracovávala farmakologické analýzy a kriticky revidovala prácu pre dôležitý intelektuálny obsah. LAM prispela ku koncepcii a dizajnu diela, spracovala imunologické analýzy a kriticky revidovala prácu pre dôležitý intelektuálny obsah. AS prispel ku koncepcii a dizajnu práce, dohliadal na analýzy týkajúce sa zdravých subjektov a kriticky revidoval prácu pre dôležitý intelektuálny obsah. EGC prispelo ku koncepcii a dizajnu diela, dohliadalo na štúdiu a kriticky revidovalo prácu pre dôležitý intelektuálny obsah. JTV prispela ku koncepcii a dizajnu diela, spracovala imunologické analýzy, dohliadala na štúdiu a kriticky revidovala prácu pre dôležitý intelektuálny obsah. FL-J prispel ku koncepcii a dizajnu práce, spracoval imunologické analýzy, dohliadal na štúdiu a kriticky revidoval prácu pre dôležitý intelektuálny obsah. GON prispel ku koncepcii a dizajnu diela, dohliadal na štúdiu a kriticky revidoval prácu pre dôležitý intelektuálny obsah. FL-J a GON sú zdieľaní, poslední autori.

Financovanie

Táto štúdia získala finančné prostriedky od Juhovýchodného zdravotníckeho úradu Nórska (číslo grantu sa neuplatňuje) a od Koalície pre inovácie v pripravenosti na epidémiu (číslo grantu sa neuplatňuje). Táto štúdia získala výskumný grant (prostredníctvom ARL) od Sanofi (číslo grantu nie je k dispozícii).

Konkurenčné záujmy

Financovanie výskumu ARL od Sanofi. SW získal honoráre rečníkov a pôsobil vo vedeckých poradných výboroch spoločností Biogen, Janssen-Cilag, Sanofi a Novartis. ØT získal honoráre rečníkov a pôsobil vo vedeckých poradných výboroch spoločností Biogen, BMS, Jansen, Sanofi, Merck a Novartis. Spoločnosť TH získala honoráre rečníkov a/alebo neobmedzené výskumné granty od spoločností Biogen, Merck, Roche, Novartis, Sanofi a Bristol-Myers Squibb a podieľala sa na klinických skúškach organizovaných spoločnosťami Merck, Sanofi a Roche. TB získala neobmedzené výskumné granty od spoločností Biogen Idec a Sanofi Genzyme. MK-M získal neobmedzené granty na výskum svojej inštitúcie; vedecký poradný výbor a honorár rečníka od spoločností Biogen, Merck, Novartis, Roche a Sanofi a zúčastnil sa na klinických skúškach organizovaných spoločnosťami Biogen, Merck, Novartis, Roche a Sanofi. HFH získala honoráre za prednášky alebo rady od spoločností Biogen, Merck, Roche, Novartis a Sanofi. AS je akcionárom spoločnosti Age Labs, molekulárnej diagnostickej spoločnosti, ktorá objavuje, vyvíja a komercializuje diagnostické testy na včasnú detekciu chorôb súvisiacich s vekom. EGC získala honoráre za prednášky a rady od spoločností Biogen, BMS, Janssen, Merck, Novartis, Roche a Sanofi.

Súhlas pacienta so zverejnením

Nepoužiteľné.

Etické schválenie

Štúdiu schválil nórsky regionálny etický výbor (200 631 a 2021/8504). Všetci účastníci dali informovaný súhlas pred účasťou na štúdii. Táto štúdia a všetci autori sa riadili Helsinskou deklaráciou Svetovej lekárskej asociácie.

Pôvod a vzájomné hodnotenie

Nie je uvedené do prevádzky; externe recenzované.

Otvorený prístup

Toto je článok s otvoreným prístupom distribuovaný licenciou Creative Commons Attribution Non-Commercial (CC BY-NC 4.0), ktorá umožňuje ostatným distribuovať, remixovať, upravovať a stavať na tomto diele nekomerčne a licencovať ich odvodené diela za odlišných podmienok za predpokladu, že pôvodné dielo je riadne citované, je uvedený primeraný kredit, sú uvedené všetky vykonané zmeny a použitie je nekomerčné. Pozrite si http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/.

LITERATÚRA

1 Reder AT, Centonze D, Naylor ML a kol. COVID-19 u pacientov so sklerózou multiplex: súvislosti s terapiami modifikujúcimi ochorenie. CNS Drugs 2021;35:317–30.

2 Friedli C, Diem L., Hammer H, a kol. Negatívne protilátky proti SARS-CoV2-po pozitívnom COVID-19-PCR nazofaryngeálnom výtere u pacientov liečených anti-CD20 terapiami. Ther Adv Neurol Disord 2021;14:17562864211016641.

3 Salter A, Fox RJ, Newsome SD a kol. Výsledky a rizikové faktory súvisiace s infekciou SARSCoV-2 v severoamerickom registri pacientov so sklerózou multiplex. JAMA Neurol 2021;78:699–708.

4 Sormani MP, De Rossi N, Schiavetti I, a kol. Choroba – modifikácia v terapiách a koronavírusová choroba 201 Závažnosť pri roztrúsenej skleróze. Ann Neurol 2021;89:780–9.

5 Louapre C, Collongues N, Stankoff B, a kol. Klinické charakteristiky a výsledky u pacientov s koronavírusovým ochorením 2019 a roztrúsenou sklerózou. JAMA Neurol 2020;77:1079–88.

6 Spelman T, Forsberg L, McKay K a kol. Zvýšená miera hospitalizácií pre COVID-19 medzi pacientmi s roztrúsenou sklerózou liečených rituximabom: štúdia švédskeho registra roztrúsenej sklerózy. Mult Scler 2021;13524585211026272:13524585211026272.

7 Brown JWL, Coles A, Horáková D, et al. Asociácia počiatočnej choroby modifikujúcej terapie s neskoršou konverziou na sekundárne progresívnu roztrúsenú sklerózu. JAMA 2019;321:175–87.

8 Hauser SL, Cree BAC. Liečba roztrúsenej sklerózy: prehľad. Am J Med 2020;133:1380-90.

9 Luna G, Alping P, Burman J, a kol. Riziko infekcie u pacientov so sklerózou multiplex liečených fingolimodom, natalizumabom, rituximabom a injekčnými terapiami. JAMA Neurol 2020;77:184.

10 Reyes S, Cunningham AL, Kalincik T, a kol. Aktuálne informácie o liečbe roztrúsenej sklerózy počas pandémie COVID-19 a po pandémii: vyhlásenie medzinárodného konsenzu. J Neuroimmunol 2021;357:577627.

11 Simon D, Tascilar K, Fagni F, a kol. Odpovede na očkovanie proti SARS-CoV-2 u neliečených, konvenčne liečených a anticytokínovo liečených pacientov s imunitne sprostredkovanými zápalovými ochoreniami. Ann Rheum Dis 2021;80:1312–6.

12 Achiron A, Mandel M, Dreyer-Alster S, a kol. Humorálna imunitná odpoveď na COVID-19 mRNA vakcínu u pacientov so sklerózou multiplex liečených vysoko účinnými terapiami modifikujúcimi ochorenie. Ther Adv Neurol Disord 2021;14:17562864211012835.

13 Holter JC, Pischke SE, de Boer E, et al. Systémová aktivácia komplementu je spojená so zlyhaním dýchania u hospitalizovaných pacientov s COVID{1}}. Proc Natl Acad Sci USA 2020;117:25018–25.

14 Earle KA, Ambrosino DM, Fiore-Gartland A, et al. Dôkaz o protilátkach ako ochrannom koreláte pre vakcíny COVID-19. Vaccine 2021;39:4423–8.

15 Guerrieri S, Lazzarin S, Zanetta C. Sérologická odpoveď na očkovanie proti SARS-CoV-2 u pacientov s roztrúsenou sklerózou liečených fingolimodom alebo ocrelizumabom: prvá skúsenosť v reálnom živote. J Neurol 2021:1–5.

16 Ni L, Ye F, Cheng ML a kol. Detekcia SARS-CoV-2-špecifickej humorálnej a bunkovej imunity u pacientov v rekonvalescencii na COVID-19. Imunita 2020;52:971–7.

For more information:1950477648nn@gmail.com