Zlepšenie terapeutickej vakcinácie proti hepatitíde B – pohľady z predklinických modelov imunitnej terapie proti pretrvávajúcej infekcii vírusom hepatitídy B, časť 2

Kombinácia faktorov ovplyvňuje imunitnú odpoveď na infekciu HBV, tvorbu vírusovo špecifických efektorových T buniek a elimináciu hepatocytov infikovaných HBV. Stojí za zmienku, že klírens HBV u prirodzeného hostiteľa, tj šimpanzov, si vyžaduje niekoľko mesiacov [61,62], čo sa líši od imunitnej odpovede na iné vírusy, ako je chrípka zameraná na pľúcne tkanivo, kde sú pozorované rýchle imunitné reakcie [63]. .

Táto požiadavka na dlhšie obdobie na odstránenie infikovaných hepatocytov z pečene nielen po HBV, ale aj po infekcii HAV alebo HCV poukazuje na konkrétne prekážky, ktoré musí imunitná odpoveď hostiteľa prekonať, aby sa vytvorila vírusovo špecifická imunita a vírus sa eliminoval. - infikované hepatocyty.

3. Stratégie terapeutického očkovania proti chronickej hepatitíde B

Na stanovenie terapeutickej vakcinácie proti chronickej hepatitíde B sa použili rôzne prístupy. Tieto boli najčastejšie založené na nových poznatkoch o imunopatogenéze infekcie HBV a nových technológiách na zlepšenie sily vírusovo špecifickej imunity. Jedným z hlavných problémov pri vývoji imunitných terapií proti chronickej hepatitíde B je však nedostatok vhodného zvieracieho modelu, ktorý by verne odrážal všetky znaky infekcie HBV u ľudí [64]. Ľudský HBV vykazuje prísne druhové obmedzenia. Na infekciu HBV sú vnímavé iba šimpanzy a v tomto modeli boli urobené dôležité objavy o infekčnosti HBV a antivírusových imunitných odpovediach [4,62,65] predtým, ako bol výskum z etických dôvodov zastavený.

Infekcia vírusom hepatitídy B môže viesť k dlhodobej chronickej stimulácii imunitného systému organizmu, čo môže viesť k poruchám imunity a imunosupresii. Vírus sa replikuje v pečeni a uvoľňuje veľké množstvo vírusových častíc, ktoré aktivujú imunitné bunky, ako sú T bunky, makrofágy a dendritické bunky, čím spúšťajú zápalovú reakciu. Vírus môže zároveň inhibovať aktivitu imunitných buniek, čím sa imunitné bunky nedokážu účinne zbaviť vírusu.

Ako sa doba infekcie predlžuje, imunitný systém organizmu postupne stráca schopnosť kontrolovať vírus hepatitídy B, čo vedie k množeniu veľkého počtu patogénov v tele. V tomto čase sa v tele objavujú niektoré imunitné abnormality, ako je zníženie hladiny protilátok a zníženie počtu CD4 plus T lymfocytov. To všetko povedie k poklesu imunity organizmu a je ľahké sa nakaziť inými patogénmi, ako sú baktérie a vírusy, čo ochorenie skomplikuje.

Preto je udržiavanie dostatočnej a dobrej imunity jedným z dôležitých prostriedkov prevencie a kontroly infekcie vírusom hepatitídy B. Posilňovanie fyzického cvičenia, udržiavanie dobrého duševného stavu, rozvíjanie dobrých životných návykov a zabezpečenie dostatočného spánku, to všetko môže zlepšiť imunitu organizmu. Zároveň včasné očkovanie vakcínou proti hepatitíde B, zlepšenie osobnej hygieny a vyhýbanie sa zbytočnému sexuálnemu kontaktu môžu tiež účinne zabrániť infekcii vírusom hepatitídy B. Preto musíme zlepšiť imunitu. Cistanche má vplyv na výrazné zlepšenie imunity. Polysacharidy v mäse môžu regulovať imunitnú odpoveď ľudského imunitného systému, zlepšiť stresovú schopnosť imunitných buniek a zvýšiť baktericídny účinok imunitných buniek.

Kliknite na zdravotné prínosy cistanche

Zatiaľ čo modely infekcie existujú pre jednotlivé živočíšne druhy s ich konkrétnymi vírusmi hepatitídy B, ako je napríklad kačací a kačací vírus hepatitídy B (DHBV) a svišť lesný a vírus hepatitídy B (WHBV), tieto modely sú obmedzené dôležitými rozdielmi. medzi vírusmi a ľudským HBV, pričom antigén je nekompatibilný, ako aj výrazné rozdiely v imunitných odpovediach a nedostatok nástrojov na štúdium vírusovo špecifickej imunity. Myši, ako preferované predklinické zvieracie modely na štúdium imunitnej patogenézy, sa tiež používajú na štúdium patogenézy HBV.

Avšak na dodanie HBV do hepatocytov u druhov, kde infekcia nie je možná, boli vyvinuté rôzne stratégie: po prvé, genetická manipulácia (transgénne myši exprimujúce genóm HBV); po druhé, hydrodynamická injekcia genómov HBV alebo po tretie, vírusové nosiče na dodanie genómov HBV do hepatocytov [66,67]. Väčšina našich poznatkov o imunopatogenéze pri perzistentnej infekcii HBV a experimentálnych prístupoch zameraných na konkrétne imunitné mechanizmy na kontrolu perzistentnej infekcie sa teda vytvorila v neoptimálnych modeloch infekcie HBV.

U pacientov s chronickou hepatitídou B sa uskutočnilo množstvo klinických štúdií, aby sa preskúmala dôležitosť konkrétnych koncepcií, ako znovu nastoliť ochrannú imunitu po potvrdení perzistujúcej infekcie HBV [68–70]. V profylaktických vakcínach sa kladie dôraz na vyvolanie imunity proti povrchovým antigénom HBV na vyvolanie neutralizujúcich anti-HB protilátok a prevenciu infekcie. Indukcia HBs-špecifických CD8 T buniek, ktoré sa zameriavajú a eliminujú HBsAg-exprimujúce infikované hepatocyty, je menej dôležitá.

Na rozdiel od toho sú pri terapeutickej vakcinácii aj iné vírusové antigény, najmä jadrový antigén HB a vírusová polymeráza, zamerané na zvýšenie šírky vírusovo špecifickej efektorovej T bunkovej odpovede a dôraz je kladený na indukciu silných CD4 a CD8 T buniek. odozvy. Vo všeobecnosti všetky stratégie na vývoj terapeutickej vakcinácie proti chronickej hepatitíde B zahŕňali zníženie replikácie vírusu.

V nasledujúcom texte preskúmame rôzne stratégie používané na vývoj terapeutickej vakcinácie proti chronickej hepatitíde B a ich výsledok.

4. Posilnenie imunogenicity očkovania proti chronickej hepatitíde B

Koncepčná myšlienka stratégie terapeutickej vakcinácie spočíva v predpoklade, že chybná indukcia HBV-špecifickej B a T bunkovej imunity je zodpovedná za nedostatočnú klírens vírusu [69,71–73].

Boli prijaté mnohé prístupy na zvýšenie imunogenicity vakcín proti chronickej hepatitíde B, a tým na vytvorenie silnej vírusovo špecifickej imunity proti povrchovým, nukleokapsidovým alebo polymerázovým antigénom HBV, ktoré by potom mali kontrolovať infekciu HBV indukciou vírusovo špecifických neutralizačných protilátok a eliminácia vírusom infikovaných hepatocytov prostredníctvom efektorových T buniek. Prvé pokusy o zavedenie terapeutickej vakcinácie proti chronickej hepatitíde B u pacientov sa uskutočnili zvýšením počtu podaní vakcín, ktoré boli pôvodne vyvinuté na použitie ako profylaktické vakcíny, a teda cielené na HBsAg.

Väčšina vakcín obsahuje kamenec ako adjuvans, o ktorom sa ukázalo, že zahŕňa indukciu vrodenej imunity prostredníctvom ešte dosť nedefinovaných ciest [74] a indukuje silné skreslenie Th2. V snahe zvýšiť imunogenicitu boli profylaktické vakcíny injikované na rôzne miesta a najmä intradermálne, pretože lokálna intradermálna aktivácia imunitných odpovedí sa považuje za lepšiu [75]. Okrem toho sa skúmala účinnosť vakcín zameraných na T bunky alebo kombinácie HBsAg a HBcAg ako imunogénov pri terapeutickej vakcinácii [76–78]. Všetky tieto prístupy však nedokázali vyliečiť pacientov s chronickou hepatitídou B [59,70,71].

Kľúčom k úspechu profylaktických rekombinantných vakcín je použitie adjuvancií [74], ktoré sú základom pre poskytovanie signálu 3 bunkám prezentujúcim antigén a indukciu lokálneho zápalu, a teda správne primujú T bunkovú imunitu. Kamenec tým, že indukuje silné skreslenie Th2, bráni indukcii reakcií efektorových T buniek. Použitie iných adjuvancií v kombinácii s partikulárnymi antigénmi HBV ukázalo sľubné výsledky aspoň v predklinických modeloch [79]. Objav ligandov pre imunitné senzorické molekuly, ako sú ligandy pre TLR7, TLR8, TLR9 a cyklický-di-AMP ako ligand pre dráhu cGAS/STING, ako aj ligandy pre cytosolický RNA-rozpoznávací receptor RIG-I resp. MDA{12}} vyvolali značný záujem o ich terapeutické využitie pri chronickej hepatitíde B.

Adjuvans slúžia na spustenie zápalu a konkrétnejšie funkčného dozrievania dendritických buniek, čím zvyšujú silu imunitnej odpovede proti rekombinantným antigénom. Napríklad TLR9 je exprimovaný na profesionálnych B a dendritických bunkách prezentujúcich antigén a ligandy TLR9 použité ako adjuvans môžu mať preto pozitívny vplyv na imunogenicitu proti antigénom obsiahnutým vo vakcíne [74,80]. Nedávno bola na trh uvedená nová profylaktická vakcína proti hepatitíde B, ktorá obsahuje TLR9-ligand ako adjuvans, ktorý je lepší ako vakcíny na báze kamenca [81]. Bude zaujímavé sledovať, či preukáže účinnosť v terapeutickom prostredí proti chronickej hepatitíde B.

Vzhľadom na konštantnú expozíciu trvalo infikovaného hostiteľa antigénom HBV, najmä vysokým hladinám cirkulujúceho HBsAg, sa usúdilo, že aplikácia adjuvancií môže postačovať na spustenie HBV špecifickej imunity [74]. V tomto smere sa ako možnosť liečby chronickej hepatitídy B hodnotila perorálna aplikácia TLRligandov, o ktorej sa predpokladá, že vedie cez portálnu venóznu drenáž čreva k dopraveniu TLR-ligandov do pečene [82,83]. Okrem toho sa ukázalo, že ligandy pre cytosolické imunitné senzorické receptory, ako napríklad pre helikázu RIG-I, sú účinné pri kontrole experimentálnej infekcie HBV [84–86]. V klinických štúdiách sa doteraz pomocou agonistov TLR nedosiahla kontrola HBV ani vyliečenie chronickej hepatitídy B, čo naznačuje, že aplikácia agonistu TLR nemusí viesť k indukcii imunity špecifickej voči HBV a samotné spustenie vrodenej imunity a zápalu môže nepostačujú na prekonanie imunitnej tolerancie a dosiahnutie kontroly nad chronickou hepatitídou B. V súčasnosti sa však v klinických štúdiách vyhodnocujú alternatívne agonisty receptorov na rozpoznávanie vzorov spúšťajúce TLR8, Rig-I alebo STING; bude zaujimave vidiet vysledok.

Kľúčový význam má aj výber imunogénu vo vakcíne. Zatiaľ čo profylaktické vakcíny potrebujú iba vyvolať neutralizačné protilátky namierené proti obalovým proteínom HBV, terapeutické vakcíny s najväčšou pravdepodobnosťou potrebujú vyvolať širokú odpoveď T-buniek, a preto by mali zahŕňať iné antigény HBV, ako je jadro HBV a polymeráza [70]. Zaujímavý prístup identifikoval proteín HBV X ako cenný cieľ očkovania pomocou predklinického modelu perzistujúcej infekcie HBV [87]. Proteín HBV X je exprimovaný v oveľa nižších hladinách ako iné vírusové proteíny a jeho nízka abundancia v infikovanej pečeni môže poskytnúť lepší cieľ pre očkovanie, pretože vysoké hladiny expresie antigénu modelových vírusov sú často spojené s rozvojom vyčerpania T buniek [88 ]. Avšak hepatocyty s ich nízkou úrovňou expresie MHC-I tiež nemusia prezentovať žiadny peptid z tohto malého proteínu X.

Ďalším prístupom k zvýšeniu imunogenicity vakcín pri chronickej hepatitíde B je vývoj heterológnych stratégií prime-boost očkovania [70]. Kombinácie adjuvovaných vakcín na báze proteínov, DNA vakcinácie a vektorovej imunizácie boli testované na rôznych predklinických modeloch perzistujúcich HBV infekcií a priniesli sľubné výsledky [89–91]. Koncepčne vývoj vakcín s použitím vírusových vektorov na dodanie antigénov HBV a na vyvolanie silnej antivírusovej imunity poskytuje zaujímavý prístup k vývoju terapeutickej vakcíny. Vírusové vektory používané na tento účel zahŕňajú adenovírusové vektory (väčšinou nehumánne adenovírusové vektory, napr. od šimpanzov), vektory vírusu žltej zimnice a modifikované vektory založené na víruse vakcínie Ankara (MVA) [89,91,92].

Kombinácia primárnej bielkoviny, po ktorej nasleduje MVA boost označovaná ako TherVacB, sa ukázala ako veľmi úspešná v rôznych predklinických modeloch perzistentnej infekcie HBV [59,91,93], čo z nej robí vynikajúceho kandidáta na terapeutickú vakcinačnú stratégiu na vyliečenie HBV. . Kľúčovou výhodou heterológnej prime-boost vakcinácie je indukcia CD8 a CD4 T bunkových reakcií. Keďže CD4 T bunky sú nápomocné pri prekonávaní experimentálnej chronickej infekcie a sú spojené s klírensom chronickej hepatitídy B u pacientov [18,94], súčasná indukcia antivírusovej CD8 a CD4 T bunkovej imunity môže byť kritická pre účinnosť vakcíny. Účinnosť pri prekonávaní imunitnej tolerancie špecifickej voči HBV a kontrole chronickej hepatitídy B sa v súčasnosti testuje v klinických štúdiách rôznych kombinácií základných a posilňovacích vakcinácií (tabuľka 1).

Nevyhnutnosť indukcie silnej HBV špecifickej imunity na prekonanie HBV špecifickej tolerancie pri chronickej hepatitíde B [2,95] možno najlepšie vyriešiť heterológnymi vakcinačnými stratégiami. Takéto heterológne stratégie prime-boost vakcinácie sa ukázali ako prospešné pre zvýšenie imunity pri iných vírusových infekciách, ako je SARS-CoV-2 [96,97]. Prebiehajúce klinické štúdie nám poskytnú dôležité informácie o sile heterológnej prime-boost terapeutickej vakcinácie u pacientov s chronickou hepatitídou B.

5. Lokálna podpora T bunkovej imunity v pečeni na zvýšenie účinnosti terapeutickej vakcinácie

Pečeň má jedinečné funkcie ako tolerogénny orgán [2,29,71,98] a môže obmedziť efektorovú funkciu T buniek generovaných terapeutickou vakcináciou, keď rozpoznajú svoj antigén v pečeni. Takúto hrozbu zníženia účinnosti terapeutickej vakcinácie možno nebude možné riešiť zvýšením imunogenicity terapeutickej vakcinácie, ale môže si vyžadovať ďalšie opatrenia, ktoré umožnia efektorovým T bunkám lokálne v pečeni kontrolovať replikáciu vírusu a eliminovať bunky infikované vírusom. V priebehu posledných rokov sa objavili tri rôzne prístupy, ktoré majú potenciál zvýšiť účinnosť terapeutickej vakcinácie.

Kombinácia terapeutickej vakcinácie s inhibíciou koinhibičnej receptorovej signalizácie v T bunkách môže byť možnosťou na zvýšenie účinnosti vakcinácie. Ukázalo sa, že expresia PD1 je zvýšená vo vírusovo špecifických T bunkách počas pretrvávajúcej infekcie rôznymi vírusmi a ukázalo sa, že blokáda PD-1 zvyšuje efektorovú funkciu HBV špecifických T buniek od pacientov s chronickou hepatitídou B alebo predklinické modely [99–103]. Avšak anti-PD-1 liečba pacientov s chronickou hepatitídou B a hepatocelulárnym karcinómom neodhalila účinok inhibície kontrolného bodu na obnovenie HBV špecifickej imunity a následné zníženie vírusovej replikácie [104]. Napriek tomuto nedostatku účinku anti-PD{13}} na obnovenie imunity môže byť kombinácia terapeutickej vakcinácie s inhibíciou kontrolného bodu prospešná na prekonanie lokálneho tolerogénneho mikroprostredia pečene, kde sú vysoké hladiny expresie PD-L1 pozorované [33,105]. V súčasnosti jedna klinická štúdia skúma potenciál anti-PD-1 protilátky v kontexte terapeutického očkovania u pacientov s chronickou hepatitídou B (tabuľka 1).

Expresia antigénu na vysokej úrovni bola identifikovaná ako kľúčový faktor pri znižovaní účinnosti reakcií efektorových T-buniek [88,106] a existuje podozrenie, že zohráva úlohu pri zoslabovaní HBV-špecifickej imunity počas chronickej infekcie [95,106,107]. Nedávno sme preukázali, že zníženie replikácie HBV a génovej expresie prostredníctvom prístupu siRNA alebo shRNA pred terapeutickou vakcináciou v dvoch rôznych modeloch perzistentnej infekcie HBV u myší zvýšilo účinnosť terapeutickej vakcinácie, aby sa eliminovali hepatocyty exprimujúce HBV a dosiahla sa kontrola perzistujúca infekcia [59]. Je potrebné poznamenať, že ani indukcia neutralizačných protilátok znižujúcich hladiny cirkulujúceho HBsAg, ani samotné knockdown génovej expresie HBV sprostredkované siRNA/shRNA nedokázali obnoviť imunitu špecifickú pre HBV [59]. To posilňuje názor, že lokálna inhibícia efektorovej funkcie T buniek v pečeni pridáva samostatnú prekážku k T bunkám generovaným terapeutickou vakcináciou na dosiahnutie kontroly nad pretrvávajúcou infekciou.

Aj keď je pečeň známa svojou tolerogénnou funkciou a môže obmedziť efektorové funkcie T buniek, v pečeni sa môže vybudovať silná imunita proti patogénom, ktorá sa zdá byť silne spojená so zložením myeloidných buniek v pečeni [108]. Najmä náhrada tolerogénnych pečeňových makrofágov (Kupfferových buniek) prostredníctvom prozápalových monocytov koreluje s indukciou imunity v pečeni [109]. Nedávno bola identifikovaná odlišná populácia Kupfferových buniek, ktorá je schopná krížovo prezentovať antigény odvodené od hepatocytov CD8 T bunkám po stimulácii IL-2, a tým zvýšiť HBV špecifickú imunitu proti infikovaným hepatocytom [110].

Dôležité je, že akumulácia zápalových monocytov v pečeni ako dôsledok zápalu indukovaného TLR vedie k masívnej expanzii T buniek v pečeni vo vyhradených anatomických výklenkoch nazývaných iMATE (intrahepatické myeloidné bunkové agregáty spojené s expanziou T buniek) [111]. T bunky expandujúce v iMATE majú silný efektorový potenciál a sú schopné rýchlo eliminovať vírusom infikované hepatocyty [111]. Takéto TLR-indukované a myeloidnými bunkami sprostredkované zvýšenie počtu efektorových T-buniek v pečeni tiež spúšťa elimináciu hepatocytov exprimujúcich transgény a vytvára pamäťové reakcie [112]. Nedávno sme kombinovali terapeutickú vakcináciu a indukciu iMATE v modeli perzistentnej infekcie HBV u myší.

Kombinácia heterológnej prime-boost vakcinácie (primová vakcinácia HBV antigénom nasledovaná posilňovacou vakcináciou MVA-HBV) s indukciou iMATE vedie k zvýšenému počtu HBV-špecifických efektorových T buniek v pečeni [113]. Okrem toho tiež zlepšuje účinnosť terapeutickej vakcinácie na elimináciu hepatocytov exprimujúcich HBV z pečene a na odstránenie pretrvávajúcej infekcie [113]. To demonštruje synergickú aktivitu terapeutickej vakcinácie, po ktorej nasleduje lokálna amplifikácia T bunkovej imunity v pečeni (pozri obrázok 2).

Vysoký počet hepatocytov exprimujúcich HBV obmedzuje účinnosť heterológnej prime-boost terapeutickej vakcinácie [91]. Schopnosť kombinácie terapeutickej vakcinácie s iMATE indukovanou expanziou T buniek v pečeni kontrolovať infekciu, vyššie hladiny infekcie HBV ako tie, ktoré sú kontrolované samotnou terapeutickou vakcináciou, ďalej posilňuje názor, že terapeutická vakcinácia vytvára vysoký počet vírusovo špecifických efektorových T bunky, pravdepodobne v sekundárnych lymfoidných tkanivách a lokálna expanzia T buniek v pečeni, sú dva samostatné mechanizmy, ktoré synergizujú na zvýšenie účinnosti terapeutickej vakcinácie proti vírusom infikovaným hepatocytom v pečeni.

Stručne povedané, heterológne vakcinačné stratégie prime-boost využívajú synergické princípy na zvýšenie účinnosti očkovania proti chronickým vírusovým infekciám. Príležitosti na ďalšie zvýšenie účinnosti vakcíny môžu spočívať v kombinácii lokálnej amplifikácie vakcínou indukovaných imunitných reakcií, ako je vyššie uvedené posilnenie vakcínou indukovanej T bunkovej imunity zvýšením sily T bunkovej imunity lokálne v pečeni. Okrem toho zlepšenie hepatálneho zacielenia a stratégií dodávania molekúl zvyšujúcich imunitu T buniek v pečeni môže poskytnúť ďalšie výhody na prekonanie imunitnej tolerancie počas chronického zápalu.

Príspevky autora:

Konceptualizácia, PAK a UP; písanie – príprava pôvodného návrhu, PAK; písanie – recenzia a úprava, L.-RH, AK, DW a UP Všetci autori si prečítali publikovanú verziu rukopisu a súhlasili s ňou.

Financovanie:

Tento výskum bol financovaný Nemeckou výskumnou nadáciou (DFG), číslo grantu 272983813-TRR179.

Vyhlásenie inštitucionálnej revíznej rady:

Nepoužiteľné.

Vyhlásenie informovaného súhlasu:

Nepoužiteľné.

Vyhlásenie o dostupnosti údajov:

Nepoužiteľné.

Konflikt záujmov:

Autori nedeklarujú žiadny konflikt záujmov.

Referencie

1. MacLachlan, JH; Cowie, BC Epidemiológia vírusu hepatitídy B. Cold Spring Harb. Perspektíva. Med. 2015, 5, a021410. [CrossRef] [PubMed]

2. Protzer, U.; Maini, MK; Knolle, PA Žijúci v pečeni: Infekcie pečene. Nat. Rev. Immunol. 2012, 12, 201–213. [CrossRef]

3. Knolle, PA; Thimme, R. Regulácia imunity pečene a jej účasť na infekcii vírusovou hepatitídou. Gastroenterológia 2014, 146, 1193–1207. [CrossRef]

4. Thimme, R.; Wieland, S.; Steiger, C.; Ghrayeb, J.; Reimann, KA; Purcell, RH; Chisari, FV CD8(plus) T bunky sprostredkovávajú vírusový klírens a patogenézu ochorenia počas akútnej infekcie vírusom hepatitídy B. J. Virol. 2003, 77, 68-76. [CrossRef]

5. Liu, J.; Yang, HI; Lee, MH; Lu, SN; Jen, CL; Wang, LY; Vy, SL; Iloeje, UH; Chen, CJ; Skupina, R.-HS Výskyt a determinanty spontánneho séroclearance povrchového antigénu hepatitídy B: Následná štúdia založená na komunite. Gastroenterológia 2010, 139, 474–482. [CrossRef]

6. Nassal, M. HBV cccDNA: Zásobník vírusovej perzistencie a kľúčová prekážka pri liečbe chronickej hepatitídy B. Gut 2015, 64, 1972–1984. [CrossRef]

7. Wei, L.; Ploss, A. Mechanizmus tvorby cccDNA vírusu hepatitídy B. Vírusy 2021, 13, 1463. [CrossRef] [PubMed]

8. Pawlotsky, J.; Negro, F.; Aghemo, A.; Berenguer, M.; Dalgard, O.; Dusheiko, G.; Marra, F.; Puoti, M.; Wedemeyer, H. Odporúčania EASL na liečbu hepatitídy C: Záverečná aktualizácia série. J. Hepatol. 2020, 73, 1170–1218. [CrossRef] [PubMed]

9. Lindenbach, BD; Rice, CM Rozlúštenie replikácie vírusu hepatitídy C z genómu do funkcie. Príroda 2005, 436, 933–938. [CrossRef] [PubMed]

10. Lucifora, J.; Xia, Y.; Reisinger, F.; Zhang, K.; Stadler, D.; Cheng, X.; Sprinzl, MF; Koppensteiner, H.; Makowska, Z.; Volz, T.; a kol. Špecifická a nehepatotoxická degradácia cccDNA jadrového vírusu hepatitídy B. Veda 2014, 343, 1221–1228. [CrossRef] [PubMed]

11. Allweiss, L.; Dandri, M. Úloha cccDNA v údržbe HBV. Vírusy 2017, 9, 156. [CrossRef]

12. Lucifora, J.; Protzer, U. Útok na vírus hepatitídy B cccDNA – Svätý grál na liečbu hepatitídy B. J. Hepatol. 2016, 64, S41–S48. [CrossRef]

13. Tsounis, EP; Tourkochristou, E.; Mouzaki, A.; Triantos, C. K novej ére terapeutík vírusu hepatitídy B: Snaha o funkčnú liečbu. World J. Gastroenterol. 2021, 27, 2727–2757. [CrossRef]

14. Martinez, MG; Villeret, F.; Testoni, B.; Zoulim, F. Môžeme vyliečiť vírus hepatitídy B novými priamo pôsobiacimi antivirotikami? Liver Int. 2020, 40 (Suppl. 1), 27–34. [CrossRef]

15. Naggie, S.; Lok, AS New Therapeutics for Hepatitis B: The Road to Cure. Annu. Med. 2021, 72, 93–105. [CrossRef] [PubMed]

16. Urban, S.; Neumann-Haefelin, C.; Lampertico, P. Vírus hepatitídy D v roku 2021: Virológia, imunológia a nové prístupy k liečbe ťažko liečiteľného ochorenia. Črevo 2021, 70, 1782–1794. [CrossRef]

17. Rehermann, B.; Nascimbeni, M. Imunológia infekcie vírusom hepatitídy B a vírusom hepatitídy C. Nat. Rev. Immunol. 2005, 5, 215–229. [CrossRef] [PubMed]

18. Wang, H.; Luo, H.; Wan, X.; Fu, X.; Mao, Q.; Xiang, X.; Zhou, Y.; On, W.; Zhang, J.; Guo, Y.; a kol. Profil TNF-alfa/IFN-gama HBV-špecifických CD4 T buniek je spojený s poškodením pečene a vírusovým klírensom pri chronickej infekcii HBV. J. Hepatol. 2020, 72, 45–56. [CrossRef] [PubMed]

19. Gill, USA; McCarthy, NE CD4 T bunky vo víruse hepatitídy B: „Nemusíte byť cytotoxický, aby ste tu mohli pracovať a pomáhať“. J. Hepatol. 2020, 72, 9.–11. [CrossRef]

20. Rehermann, B. Patogenéza chronickej vírusovej hepatitídy: Diferenciálne úlohy T buniek a NK buniek. Nat. Med. 2013, 19, 859 – 868. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com