Ibuprofén znižuje hladinu testosterónu u žien so syndrómom polycystických vaječníkov

Abstraktné

Kontext: Hyperandrogenizmus je ústredným znakom syndrómu polycystických ovárií (PCOS). In vitro štúdie preukázali, že zápalové stimuly podporujú, zatiaľ čo ibuprofén inhibuje produkciu androgénov intersticiálnymi bunkami ovariálnej theca.

Cieľ: Cieľom tejto práce bolo určiť účinky neselektívnych inhibítorov cyklooxygenáz COX-1 a COX-2 na hladiny testosterónu.

Metódy: Prospektívna pilotná štúdia sa uskutočnila v akademickej nemocnici žien s PCOS definovanou podľa Rotterdamských kritérií (N=20). Hodnotenia sa uskutočnili na začiatku a po 3 týždňoch podávania ibuprofénu (400 mg dvakrát denne alebo 400 mg 3-krát denne u žien s hmotnosťou < a vyššou alebo rovnou 70 kg). Hlavným výsledným meradlom bol celkový sérový testosterón.

Výsledky: Podávanie ibuprofénu bolo spojené s poklesom celkového testosterónu z {{0}},75 ± 0.06 ng/ml na 0,59 ± 0,05 ng/ml (P { {8}} 0,008). V hladinách iných relevantných hormónov vrátane dehydroepiandrosterón sulfátu, gonadotropínov a inzulínu nedošlo k žiadnej štatisticky významnej zmene. Viacnásobná regresná analýza zistila, že najväčší pokles testosterónu bol nezávisle predpovedaný na základe východiskovej hladiny testosterónu (P=0,004) a základného indexu citlivosti na inzulín (P=0,03).

Záver: Neselektívna inhibícia COX-1 a COX-2 vedie k selektívnemu zníženiu testosterónu v súlade s priamym inhibičným účinkom na ovariálnu steroidogenézu.

Kliknite pre cistanche herba pre testosterón

Syndróm polycystických ovárií (PCOS), najčastejšia endokrinná porucha u žien v reprodukčnom veku, je spojená s hyperandrogenizmom, ovulačnou dysfunkciou a morfológiou polycystických ovárií [1-4]. Zatiaľ čo patofyziológia tohto syndrómu je stále nedostatočne pochopená, ústredným znakom PCOS je nadmerná produkcia androgénov bunkami ovariálnych theca [5]. Počas posledných 2 desaťročí nahromadené dôkazy preukázali, že PCOS sa spája so systémovým zápalom nízkeho stupňa charakterizovaným zvýšenou koncentráciou leukocytov, C-reaktívneho proteínu a niekoľkých prozápalových cytokínov [6-10].

Naše nedávne štúdie odhalili, že ženy s PCOS majú zvýšené sérové ​​markery endotoxémie: lipopolysacharidy (LPS) a proteín viažuci LPS [11], pravdepodobne v dôsledku zvýšenej permeability črevnej steny a/alebo zmeneného črevného mikrobiómu [12]. Experimenty in vitro naznačujú, že prozápalové stimuly môžu prispievať k zvýšenej syntéze androgénov; v štúdiách izolovaných intersticiálnych buniek theca potkana sme skutočne zistili, že LPS a interleukín 1 priamo stimulujú produkciu androgénov zvýšením expresie kľúčového génu regulujúceho syntézu androgénu: Cyp17a1 [13].

Okrem toho molekuly s výraznými protizápalovými vlastnosťami, ako sú statíny a resveratrol, inhibujú expresiu Cyp17a1 a znižujú produkciu androgénov v intersticiálnych bunkách theca [14, 15]. V klinických štúdiách statíny a resveratrol znížili hladiny testosterónu u žien s PCOS [16-20].

Nedávno sme zistili, že nesteroidné protizápalové liečivo, ibuprofén, inhibuje produkciu androgénov potkaními theca-intersticiálnymi bunkami, čím ruší stimulačné účinky LPS a interleukínu 1 [21]. Tieto účinky boli pozorované pri farmakologickej koncentrácii ibuprofénu (0,1 mM; štúdie na ľuďoch u jedincov užívajúcich 600 mg ibuprofénu dvakrát denne počas 6 týždňov [22, 23]). Vzhľadom na vyššie uvedené pozorovania sme uskutočnili pilotnú štúdiu u žien s PCOS, v ktorej sme hodnotili účinky ibuprofénu na sérový testosterón a ďalšie relevantné hormóny.

Materiály a metódy

Účastníci Štúdia sa uskutočnila na Reprodukčnej endokrinológii a klinických službách neplodnosti na Poznani University of Medical Sciences v Poľsku. Všetci účastníci splnili kritériá PCOS definované Rotterdamským konsenzom [24] a mali aspoň 2 z nasledujúcich príznakov: 1) klinický alebo laboratórny dôkaz hyperandrogenizmu; 2) oligomenorea alebo amenorea; a/alebo 3) polycystických ovárií podľa stanovenia transvaginálnym ultrazvukom [25].

Vylúčení boli jedinci s vrodenou adrenálnou hyperpláziou, hyperprolaktinémiou, ochorením štítnej žľazy, Cushingovou chorobou a diabetes mellitus. Počas 2 mesiacov pred štúdiou nikto z účastníkov štúdie neužíval žiadnu formu hormonálnej terapie, ako sú antikoncepčné tabletky. Od všetkých účastníkov bol získaný písomný informovaný súhlas. Štúdiu schválila inštitucionálna hodnotiaca komisia na Poznanskej univerzite lekárskych vied.

Postupy

Vývojový diagram tejto štúdie je znázornený na obr. 1. Všetci účastníci boli hodnotení na začiatku a po 3 týždňoch podávania ibuprofénu (400 mg dvakrát denne u žien s hmotnosťou < 70 kg a 400 mg 3-krát denne u žien s hmotnosťou Vyššia rovná alebo rovná 70 kg). Táto úprava denných dávok podľa hmotnosti bola založená na dôkazoch, že ťažkí jedinci vykazujú zvýšený klírens ibuprofénu a vyžadujú vyššie dávky na dosiahnutie adekvátnej plazmatickej koncentrácie [26].

Klinické hodnotenia zahŕňali stanovenie indexu telesnej hmotnosti (BMI), pomeru pásu k bokom (WHR) a hirsutizmu (pomocou Ferriman-Gallweyho skóre). Transvaginálne ultrazvukové hodnotenia sa uskutočňovali pomocou Voluson S8 Touch (General Electric Co). Ovariálny objem sa vypočítal pomocou prolátneho elipsoidného vzorca. Venózna krv sa odoberala po nočnom hladovaní. Vzorky séra sa skladovali pri -70 stupňoch až do vykonania analýzy.

Uskutočnil sa 2-hodinový orálny glukózový tolerančný test (OGTT) so stanovením glukózy a inzulínu nalačno, ako aj po 75-g glukózovej záťaži po 60 a 120 minútach. Glukóza bola stanovená hexokinázovou metódou s použitím imunitného analyzátora Roche Cobas e6001 (Roche Polska sp z oo). Inzulín, celkový testosterón, luteinizačný hormón (LH), folikuly stimulujúci hormón (FSH), globulín viažuci pohlavné hormóny, 17-hydroxyprogesterón a dehydroepiandrosterón sulfát boli stanovené pomocou špecifických elektrochemiluminiscenčných testov (imunitný analyzátor Roche Cobas e6001; Roche Polska sp z oo).

Index citlivosti na inzulín (ISI) sa vypočítal pomocou hladín glukózy a inzulínu získaných počas OGTT, ako opísali Matsuda a DeFronzo [27]: ISI=(10 000/druhá odmocnina [(glukóza nalačno × nalačno inzulín) × (priemerná glukóza × priemerný inzulín počas OGTT)].

Štatistická analýza

Analýza sa uskutočnila pomocou štatistického softvéru JMP Pro 15 (SAS Institute). Hodnoty P menšie ako 0,05 sa považovali za štatisticky významné. Porovnania základných a následných hodnôt sa uskutočnili pomocou párového t-testu. Pri absencii normálnej distribúcie (testované AndersonDarlingovým testom) sa uskutočnilo Wilcoxonovo znamienkové testovanie.

Korelácie medzi ordinálnymi premennými boli vykonané pomocou Spearmanovho poradového testu. Viacnásobné regresné modelovanie sa uskutočnilo pomocou spätného krokového prístupu. Analýza sily odhalila, že hodnotenie 20 účastníkov bude mať väčšiu ako 90-percentnú silu na zistenie 20-percentného zníženia celkového testosterónu s variačným koeficientom 100 percent a chybou 0,05.

Výsledky

Vývojový diagram CONSORT štúdie (pozri obr. 1) ukazuje, že 20 jedinci dokončili 3-týždňovú skúšku, ako bolo naplánované v čase registrácie štúdie v klinických skúškach. vlád. Priemerný vek a BMI účastníkov boli 26,7 ± 0,8 rokov a 27,3 ± 1,1 (priemer ± SEM).

Pred začatím liečby ibuprofénom malo 95 percent (19/20) účastníkov, ktorí následne dokončili test, dôkazy buď o klinickom alebo biochemickom hyperandrogenizme: celkovo 90 percent (18/20) malo celkový testosterón vyšší ako 0,5 ng/ml a 80 percent (16/20) malo hirzutizmus (FerrimanGallwey skóre väčšie alebo rovné 8).

Účinky liečby

Tabuľka 1 uvádza hladiny testovaných premenných na začiatku a na konci 3-týždňovej liečby ibuprofénom. Primárny výsledok, hladina testosterónu, klesla o 21 ± 7 percent (P=0,008) paralelne s 28 ± 11 percentným poklesom voľného testosterónu (P=0,01). Na rozdiel od toho nedošlo k žiadnej štatisticky významnej zmene hladín iných testovaných hormónov, vrátane dehydroepiandrosterón sulfátu, gonadotropínov a meraní citlivosti na inzulín.

Analýza podskupín žien dostávajúcich nižšie dávky ibuprofénu (400 mg dvakrát denne) v porovnaní s vyššími dávkami (400 mg 3-krát denne) odhalila nevýznamný trend smerom k väčšiemu zníženiu hladiny testosterónu u tých, ktorí dostávajú nižšiu dávku lieku (–0,25 ± 0,09 ng/ml; 29 ± 10 percent) v porovnaní s vyššou dávkou (–0,10 ± 0,07 ng/ml ; 15 ± 10,0 percent ) (P=0,17). Ženy, ktoré dostávali nižšie dávky ibuprofénu, mali štatisticky významne nižší BMI (P=0,008).

Tabuľka 2 ukazuje, že pokles testosterónu významne koreloval s WHR, základnými hladinami celkového testosterónu a voľného testosterónu. Je pozoruhodné, že keďže závislá premenná je definovaná ako „pokles“, najnegatívnejšia hodnota, teda najväčší pokles testosterónu, koreluje s nižším WHR, vyšším celkovým testosterónom a vyšším voľným testosterónom. Viacnásobná regresná analýza odhalila najväčší pokles testosterónu v nezávislej korelácii s východiskovou hladinou testosterónu a východiskovou hodnotou ISI; tieto 2 premenné vysvetlili 50 percent rozptylu (upravené R2) v tomto modeli (tabuľka 3).

Diskusia

Táto štúdia ukazuje, že krátky 3-týždňový kúra nesteroidného protizápalového činidla, ibuprofénu, viedla k štatisticky významnému zníženiu hladín cirkulujúceho testosterónu u žien s PCOS. Toto pozorovanie vrhá nové svetlo na pochopenie mechanizmu regulujúceho produkciu androgénov a môže poskytnúť základ pre hľadanie nových terapeutických prístupov zameraných na kontrolu hyperandrogenizmu. Nie sme si vedomí predchádzajúcich publikácií popisujúcich účinky nesteroidných protizápalových liekov na reprodukčné aspekty ženskej fyziológie; predchádzajúca štúdia u mužov však odhalila, že podávanie ibuprofénu viedlo ku „kompenzovanému hypogonadizmu“ [22].

V tejto štúdii plazmatické hladiny LH a ibuprofénu pozitívne korelovali a pomer testosterónu k LH sa znížil. Súčasné koncepcie opisujúce reguláciu produkcie ovariálnych androgénov sa zameriavajú na priame pôsobenie LH na bunky ovariálnej theky, čo vedie k zvýšenej expresii kľúčových enzýmov, vrátane Cyp11a1 a Cyp17a1 [28-30]. Ďalším dobre známym endokrinným stimulátorom syntézy androgénov je inzulín pôsobiaci buď samostatne alebo v synergii s LH [31, 32].

V tejto štúdii nebol pokles hladín testosterónu po liečbe ibuprofénom spojený so štatisticky významnými zmenami hladín LH alebo inzulínu, čo naznačuje, že pôsobenie ibuprofénu nie je sprostredkované týmito hormónmi a môže byť spôsobené priamym pôsobením na úrovni vaječníkov. V našich predchádzajúcich experimentoch na potkaních theca-intersticiálnych bunkách sme skutočne zistili, že ibuprofén výrazne znižuje produkciu androgénov a inhibuje RNA expresiu Cyp11a1 a Cyp17a1 [21].

Ibuprofén je neselektívny inhibítor cyklooxygenáz COX1 a COX 2, enzýmov zodpovedných za premenu kyseliny arachidónovej na aktívne prostaglandíny, vrátane prozápalového prostaglandínu E2 (PGE2), dôležitého parakrinného mediátora vo vaječníku. V skutočnosti granulózne bunky žien s PCOS produkujú a uvoľňujú väčšie množstvá PGE2 ako bunky od žien bez PCOS [33]. V štúdiách na zvieratách sa ukázalo, že PGE2 stimuluje produkciu testosterónu [28].

Vzhľadom na vyššie uvedené úvahy a súčasné zistenia predpokladáme, že ibuprofén priamo inhibuje produkciu PGE2 vo vaječníkoch, a teda znižuje syntézu androgénov. Vzhľadom na vedľajšie účinky ibuprofénu nemožno odporučiť jeho dlhodobé užívanie u hyperandrogénnych pacientov. Okrem toho, keďže proces ovulácie zahŕňa aktiváciu zápalových dráh [34], ženám, ktoré si želajú ovuláciu, by sa malo vyhnúť podávaniu nesteroidných protizápalových liekov. Súčasné zistenia však poukazujú na potenciál nových spôsobov liečby nadmernej produkcie androgénov prostredníctvom vývoja nových liečebných postupov zameraných na zápal alebo prípadne selektívnu inhibíciu produkcie a/alebo účinku PGE2.

Ďalším potenciálne klinicky relevantným pozorovaním je vzťah ISI s odpoveďou na liečbu ibuprofénom (pozri tabuľku 3), pričom ženy s najväčšou citlivosťou na inzulín zaznamenali väčší pokles testosterónu. Inými slovami, pacienti s inzulínovou rezistenciou, a teda kompenzačnou hyperinzulinémiou, mali menšiu pravdepodobnosť odpovede na ibuprofén, čo naznačuje, že inzulínom sprostredkovaná syntéza androgénov je menej citlivá na inhibíciu prozápalových dráh.

Táto štúdia, hoci prezentuje zaujímavé zistenia, má značné obmedzenia vrátane malého počtu relatívne mladých účastníkov s v priemere len mierne zvýšeným BMI. V dôsledku toho sú potrebné ďalšie rozsiahlejšie klinické štúdie na rôznorodejších populáciách žien s PCOS. Stručne povedané, táto pilotná štúdia podporuje koncepciu, že hyperandrogenizmus môže byť znížený potlačením prozápalových dráh.

Mechanizmus Cistanche zvyšuje účinok testosterónu

Zistilo sa, že Cistanche zvyšuje hladinu testosterónu niekoľkými spôsobmi. Po prvé, obsahuje zlúčeniny známe ako echinakozid a akteozid, u ktorých bolo preukázané, že zvyšujú produkciu luteinizačného hormónu (LH) v hypofýze. LH stimuluje Leydigove bunky v semenníkoch k produkcii testosterónu. Cistanche tiež obsahuje polysacharidy a fenyletanoidové glykozidy, u ktorých sa preukázalo, že majú antioxidačné a protizápalové vlastnosti. To môže pomôcť znížiť oxidačný stres a zápal v semenníkoch, čo môže narušiť produkciu testosterónu. Okrem toho sa zistilo, že Cistanche zvyšuje expresiu génov zapojených do syntézy testosterónu a znižuje aktivitu enzýmov, ktoré testosterón rozkladajú, ako napríklad {{1} }alfa-reduktázy. Celkovo sa predpokladá, že kombinácia týchto mechanizmov prispieva k účinkom Cistanche na zvýšenie testosterónu.

Referencie

1 Diamanti-Kandarakis E, Kouli ČR, Bergiele AT, et al. Prehľad syndrómu polycystických vaječníkov na gréckom ostrove Lesbos: hormonálny a metabolický profil. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84(11):4006-4011. doi:10.1210/jcem.84.11.6148

2. Asunción M, Calvo RM, San Millán JL, Sancho J, Avila S, EscobarMorreale HF. Prospektívna štúdia prevalencie syndrómu polycystických ovárií u neselektovaných kaukazských žien zo Španielska. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(7):2434-2438. doi:10.1210/jam.85.7.6682

3. Azziz R, Woods KS, Reyna R, Key TJ, Knochenhauer ES, Yildiz BO. Prevalencia a znaky syndrómu polycystických ovárií v neselektovanej populácii. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(6):2745- 2749. doi:10.1210/JC.{7}}

4. March WA, Moore VM, Willson KJ, Phillips DI, Norman RJ, Davies MJ. Prevalencia syndrómu polycystických ovárií vo vzorke komunity bola hodnotená podľa kontrastných diagnostických kritérií. Hum Reprod. 2010;25(2):544-551. doi:10.1093/humrep/dep399

5. Gilling-Smith C, Story H, Rogers V, Franks S. Dôkaz pre primárnu abnormalitu steroidogenézy tekálnych buniek pri syndróme polycystických ovárií. Clin Endocrinol (Oxf). 1997; 47(1):93-99. doi:10.1046/j.{8}}.1997.2321049.x

6. Toulis KA, Goulis DG, Mintziori G, et al. Metaanalýza rizikových markerov kardiovaskulárnych ochorení u žien so syndrómom polycystických ovárií. Aktualizácia Hum Reprod. 2011;17(6):741-760. doi:10.1093/humupd/dmr025

7. Escobar-Morreale HF, Luque-Ramírez M, González F. Cirkulujúce zápalové markery pri syndróme polycystických ovárií: systematický prehľad a metaanalýza. Fertil Steril. 2011;95(3):1048-1058.e1. doi:10.1016/j.fertnstert.2010.11.036

8. Peng Z, Sun Y, Lv X, Zhang H, Liu C, Dai S. Hladiny interleukínu-6 u žien so syndrómom polycystických ovárií: systematický prehľad a metaanalýza. PLoS One. 2016;11(2):e0148531. doi:10.1371/ journal.pone.0148531

9. Gonzalez F, Thusu K, Abdel-Rahman E, Prabhala A, Tomani M, Dandona P. Zvýšené sérové ​​hladiny tumor nekrotizujúceho faktora alfa u žien s normálnou hmotnosťou so syndrómom polycystických ovárií. Metabolizmus. 1999; 48(4):437-441. doi:10.1016/s0026-0495(99)90100-2

10. González F, Rote NS, Minium J, Kirwan JP. Dôkaz proaterogénneho zápalu pri syndróme polycystických ovárií. Metabolizmus. 2009;58(7):954-962. doi:10.1016/j. metabolický.2009.02.022

11. Banaszewska B, Siakowska M, Chudzicka-Strugala I, et al. Zvýšenie markerov endotoxémie u žien so syndrómom polycystických ovárií. Hum Reprod. 2020;35(10):2303-2311. doi:10.1093/humrep/deaa194

12. Torres PJ, Siakowska M, Banaszewska B, a kol. Črevná mikrobiálna diverzita u žien so syndrómom polycystických ovárií koreluje s hyperandrogenizmom. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(4):1502- 1511. doi:10.1210/JC.{7}}

13. Fox CW, Zhang L, Sohni A, a kol. Zápalové stimuly spúšťajú zvýšenú produkciu androgénov a posuny v génovej expresii v intersticiálnych bunkách theca. Endokrinológia. 2019;160(12):2946-2958. doi:10.1210/sk.2019-00588

14. Ortega I, Cress AB, Wong DH a kol. Simvastatín znižuje steroidogenézu inhibíciou expresie génu Cyp17a1 v intersticiálnych bunkách vaječníkov potkanov. Biol Reprod. 2012;86(1):1-9. doi:10.1095/biolreprod.111.094714

15. Ortega I, Villanueva JA, Wong DH a kol. Resveratrol znižuje steroidogenézu u potkaních ovariálnych teca-intersticiálnych buniek: úloha inhibície Akt/PKB signálnej dráhy. Endokrinológia. 2012;153(8):4019-4029. doi:10.1210/sk.2012-1385

16. Banaszewska B, Pawelczyk L, Spaczynski RZ, Duleba AJ. Porovnanie simvastatínu a metformínu pri liečbe syndrómu polycystických ovárií: prospektívna randomizovaná štúdia. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(12):4938-4945. doi:10.1210/JC.{7}}

17. Banaszewska B, Pawelczyk L, Spaczynski RZ, Duleba AJ. Účinky simvastatínu a metformínu na syndróm polycystických ovárií po šiestich mesiacoch liečby. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(11):3493- 3501. doi:10.1210/JC.{7}}

18. Banaszewska B, Wrotyńska-Barczyńska J, Spaczynski RZ, Pawelczyk L, Duleba AJ. Účinky resveratrolu na syndróm polycystických vaječníkov: dvojito zaslepená, randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(11):4322-4328. doi:10.1210/ jc.{10}}

19. Sathyapalan T, Kilpatrick ES, Coady AM, Atkin SL. Účinok atorvastatínu u pacientov so syndrómom polycystických ovárií: randomizovaná dvojito zaslepená placebom kontrolovaná štúdia. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(1):103-108. doi:10.1210/JC.2008-1750

20. Gao L, Zhao FL, Li SC. Statín je rozumnou možnosťou liečby pre pacientky so syndrómom polycystických ovárií: metaanalýza randomizovaných kontrolovaných štúdií. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2012;120(6):367-375. doi:10,1055/s-0032-1304619

21. Fox CW, Zhang L, Moeller BC, Garzo VG, Chang RJ, Duleba AJ. Ibuprofén inhibuje kľúčové gény podieľajúce sa na produkcii androgénov v intersticiálnych bunkách theca. FS Sci. 2021; 2(3):230-236. doi:10.1016/j. xs.2021.06.004

22. Kristensen DM, Desdoits-Lethimonier C, Mackey AL, a kol. Ibuprofén mení fyziológiu ľudských semenníkov tak, že vytvára stav kompenzovaného hypogonadizmu. Proc Natl Acad Sci USA A. 2018;115(4): E715-E724. doi:10.1073/pnas.1715035115

23. Janssen GM, Venema JF. Ibuprofén: plazmatické koncentrácie u človeka. J Int Med Res. 1985;13(1):68-73. doi:10.1177/030006058501300110

24. Rotterdamská ESHRE/ASRM-Sponzorovaná PCOS Consensus Workshop Group. Revidovaný konsenzus z roku 2003 o diagnostických kritériách a dlhodobých zdravotných rizikách súvisiacich so syndrómom polycystických ovárií. Fertil Steril. 2004;81(1):19-25. doi:10.1016/j.fertnstert.2003.10.004

25. Rotterdamská ESHRE/ASRM-Sponzorovaná PCOS Consensus Workshop Group. Revidovaný konsenzus z roku 2003 o diagnostických kritériách a dlhodobých zdravotných rizikách súvisiacich so syndrómom polycystických ovárií (PCOS). Hum Reprod. 2004;19(1):41-47. doi:10.1093/humrep/deh098

26. Abernethy DR, Greenblatt DJ. Dispozícia ibuprofénu u obéznych jedincov. Arthritis Rheum. 1985; 28(10):1117-1121. doi:10.1002/ art.1780281006

27. Matsuda M, DeFronzo RA. Indexy citlivosti na inzulín získané z orálneho testovania tolerancie glukózy: porovnanie s euglykemickou inzulínovou svorkou. Diabetes Care. 1999; 22(9):1462-1470. doi:10.2337/ diacare.22.9.1462

28. Erickson GF, Ryan KJ. Stimulácia produkcie testosterónu v izolovanom tkanive králika pomocou LH/FSH, dibutyryl cyklického AMP, PGE2alfa a PGE2. Endokrinológia. 1976;99(2):452-458. doi:10.1210/endo-99-2-452

29. Fortune JE, Armstrong DT. Produkcia androgénov thekou a granulózou izolovanou z proestrusových potkaních folikulov. Endokrinológia. 1977;100(5):1341-1347. doi:10.1210/endo-100-5-1341

30. McAllister JM, Kerin JF, Trant JM a kol. Regulácia štiepenia bočného reťazca cholesterolu a aktivít 17 alfa-hydroxylázy / lyázy v proliferujúcich ľudských interných bunkách theca v dlhodobej monovrstvovej kultúre. Endokrinológia. 1989;125(4):1959-1966. doi:10.1210/ endo-125-4-1959

31. Barbieri RL, Makris A, Ryan KJ. Inzulín stimuluje akumuláciu androgénov v inkubáciách ľudskej ovariálnej strómy a theky. Obstet Gynecol. 1984;64(3 Suppl):73S-80S. doi:10.1097/00006250-198409001-00019

32. Sekar N, Garmey JC, Veldhuis JD. Mechanizmy, ktoré sú základom steroidogénnej synergie inzulínu a luteinizačného hormónu v prasacích granulózových bunkách: spoločná amplifikácia kľúčových sterolových regulačných génov kódujúcich receptor lipoproteínu s nízkou hustotou (LDL), steroidogénny akútny regulačný proteín (StAR) a štiepenie bočného reťazca cytochrómu P450 (P450scc) enzým. Mol Cell Endocrinol. 2000;159(1-2):25-35. doi:10.1016/ s0303-7207(99)00203-8

33. Navarra P, Andreani CL, Lazzarin N, a kol. Zvýšená produkcia a uvoľňovanie prostaglandínu-E2 ľudskými granulózovými bunkami z polycystických vaječníkov. Prostaglandíny. 1996; 52(3):187-197. doi:10.1016/ s0090-6980(96)00096-2 34. Duffy DM, Ko C, Jo M, Brannstrom M, Curry TE. Ovulácia: paralela so zápalovými procesmi. Endocr Rev. 2019;40(2):369- 416. doi:10.1210/er.{18}}

Beata Banaszewska, 1 Katarzyna Ozegowska, 1 Martyna Polska, 1 Leszek Pawelczyk, 1, R. Jeffrey Chang, 2 a Antoni J. Duleba2,

1 Divízia neplodnosti a reprodukčnej endokrinológie, Oddelenie gynekológie, pôrodníctva a gynekologickej onkológie, Poznaňská univerzita lekárskych vied, 60-535 Poznaň, Poľsko; a

2 Divízia reprodukčnej endokrinológie a neplodnosti, Katedra pôrodníctva, gynekológie a reprodukčných vied, Kalifornská univerzita, San Diego, La Jolla, Kalifornia 92093-0633, USA