Vplyv uremických toxínov na endoteliálnu dysfunkciu pri chronickom ochorení obličiek: Systematický prehľad

Abstraktné

Pacienti s chronickým ochorením obličiek (CKD) majú vysoko zvýšené riziko kardiovaskulárnych komplikácií so zvýšeným vaskulárnym zápalom, zrýchlenou aterogenézou a zvýšeným rizikom trombózy. Vzhľadom na ústrednú úlohu endotelu pri ochrane pred aterogenézou a trombózou, ako aj na jeho kardioprotektívnu úlohu pri regulácii vazorelaxácie, cieľom tejto štúdie bolo systematicky integrovať literatúru o endoteliálnej dysfunkcii spojenej s CKD, vrátane základných molekulárnych mechanizmov, do komplexného prehľadu. Preto sme vykonali systematický prehľad literatúry popisujúcej uremické sérum alebo vaskulárnu dysfunkciu indukovanú uremickým toxínom s osobitným zameraním na endotel. To odhalilo 39 štúdií analyzujúcich účinky uremického séra alebo uremických toxínov indoxylsulfát, kyanát, modifikovaný LDL, koncové produkty pokročilej glykácie N-karboxymetyl-lyzín a N-karboxyetyl-lyzín, p-krezol a p-krezylsulfát, fosfát, kyselina močová a asymetrický dimetylarginín. Väčšina štúdií opisuje zvýšenie zápalu, oxidačného stresu, migrácie a adhézie leukocytov, bunkovej smrti a trombotického fenotypu pri uremických stavoch alebo liečbe endotelových buniek uremickým toxínom. Bunkové signálne dráhy, ktoré boli často aktivované, zahŕňali dráhy ROS, MAPK/NF-KB, Aryl-hydrokarbónový receptor a RAGE. Celkovo tento prehľad poskytuje podrobné informácie o patofyziologických a molekulárnych mechanizmoch, ktoré sú základom endoteliálnej dysfunkcie pri CKD. Zameranie na tieto dráhy môže poskytnúť nové terapeutické stratégie na zníženie zvýšeného kardiovaskulárneho rizika CKD.

Kľúčové slová

chronické ochorenie obličiek; uremické toxíny; vaskulárna dysfunkcia; vaskulárna patofyziológia; endotelové bunky; endoteliálna dysfunkcia; srdcovo-cievne ochorenie.

Kliknite sem a zistite, aké sú výhody lieku Cistanche for Kidney

Úvod

S postupným znižovaním funkcie obličiek sa zvyšuje riziko kardiovaskulárnych komplikácií. To sa odráža v skutočnosti, že približne polovica pacientov s ťažkým chronickým ochorením obličiek (CKD štádium 4–5) zomiera na kardiovaskulárne ochorenie (CVD) [1] v porovnaní s 26 percentami pacientov so zdravou funkciou obličiek [2,3 ]. Stenóza aortálnej chlopne, hypertrofia ľavej komory, ischémia myokardu a srdcové zlyhanie sú hlavnými príčinami úmrtia pacientov s CKD [4]. Ako hlavný mechanizmus vzniku ischémie myokardu je u pacientov s CKD zvýšené riziko aterosklerózy, zápalového procesu vo vnútornej vrstve cievnej steny [5]. Pri CKD je tvorba a progresia takýchto aterosklerotických lézií vysoko zrýchlená [6]. Navyše s progresiou CKD sa zvyšuje vaskulárna stuhnutosť [7], pričom vaskulárna stuhnutosť je dôležitým prediktorom kardiovaskulárnej mortality u pacientov s CKD [8].

Endoteliálna dysfunkcia je základom aterosklerózy aj stuhnutosti ciev a je spojená so zvýšeným rizikom kardiovaskulárnej smrti [9]. Vazoaktivita závislá od koronárneho endotelu bola identifikovaná ako prediktor budúcich kardiovaskulárnych príhod a progresie ochorenia [10].

Aterosklerotické lézie začínajú ako škvrny dysfunkčných endotelových buniek (EC) [11]. Keď sa endoteliálna bariéra stáva dysfunkčnou a stráca svoju integritu, zvyšuje sa permeabilita a v stene cievy sa hromadia lipoproteíny s nízkou hustotou (LDL), na ktorých sa LDL oxiduje a začína sa zápalový proces [12]. Chemokíny sú vylučované a adhézne molekuly sú exprimované zapálenými EC, čím sa spúšťa nábor leukocytov, ich adhézia na EC, ako aj ich migrácia do cievnej steny [11,13]. Okrem toho zvýšený oxidačný stres a produkcia reaktívnych foriem kyslíka (ROS) znižujú biologickú dostupnosť oxidu dusnatého (NO) [13], čo následne spôsobuje zníženie vazodilatácie závislej od EC a ako také zvýšenie tuhosti ciev. Súčasne dysfunkčné EC strácajú svoje antitrombotické vlastnosti a prevládajú vlastnosti protrombotické, čím sa ďalej zvyšuje riziko aterotrombózy [14]. Okrem toho dysfunkčné EC vykazujú zníženú kapacitu prežitia a proliferácie, procesy potrebné na obnovenie ochrannej endoteliálnej bariéry a proti poraneniam vyvolanej stenóze po vaskulárnom poranení [15,16]. Kombinované, patofyziologické procesy zápalu, oxidačného stresu, ako aj zhoršené prežitie, proliferácia a oprava EC prispievajú k endoteliálnej dysfunkcii a CVD (obrázok 1A).

Obrázok 1. Zápal endotelu a strata integrity endotelu prispievajú k dysfunkcii endotelu a tvorbe aterosklerotických lézií v stene cievy. Ateroskleróza je charakterizovaná zápalom endotelu a zvýšenou vaskulárnou permeabilitou. Zapálené endotelové bunky vylučujú chemokíny, ktoré získavajú biele krvinky, ktoré migrujú cez dysfunkčnú endoteliálnu bariéru do cievnej steny. Okrem toho LDL migruje do steny cievy, kde sa oxiduje na ox-LDL (A). U pacientov s CKD je proces tvorby aterosklerotických lézií pokročilý v dôsledku faktorov spojených s CKD, ako je systémový chronický zápal nízkeho stupňa, zvýšené markery oxidačného stresu a oxidácia lipoproteínov, ako aj akumulácia uremických toxínov, ktoré všetky podporujú poškodenie cievna stena (B). ECs=endotelové bunky; LDL=lipoproteín s nízkou hustotou; oxLDL=oxidovaný LDL; SMC=bunky hladkého svalstva.

Niekoľko štúdií naznačuje, že faktory spojené s CKD, ako je systémový chronický zápal nízkeho stupňa, zvýšený oxidačný stres a uremické toxíny urýchľujú aterosklerózu pri CKD (obrázok 1B), hoci základné molekulárne mechanizmy nie sú úplne pochopené [17,18]. Pacienti s CKD vykazujú systémový, chronický zápal nízkeho stupňa, ako aj zvýšený oxidačný stres už v skorých štádiách CKD [18–20], charakterizovaný vysokými hladinami cirkulujúcich zápalových proteínov (CRP, IL6) a biomarkerov oxidačného stresu [19]. Čím viac CKD postupuje, tým viac sa zvyšuje úroveň oxidačného stresu [20]. Ďalej sa ukázalo, že markery oxidačného stresu (okrem iného vrátane markerov peroxidácie lipidov a sklonu k oxidácii lipoproteínov) nepriamo korelujú s vazodilatáciou závislou od endotelu u pacientov s CKD, nezávisle od klasických rizikových faktorov aterosklerózy, ako je pohlavie, vek, krvný tlak, diabetes a liečba na zníženie lipidov [21]. Modifikácia lipidov, ako je oxidácia LDL, je pri CKD zvýšená a ďalej podporuje poškodenie ciev [22]. Okrem toho vysoké hladiny fosfátov typické pre poruchy minerálnych kostí súvisiace s CKD spôsobujú endoteliálnu dysfunkciu zmenou morfológie EC, znížením životaschopnosti a podporou starnutia [6].

Pri dysfunkcii obličiek sa rozpustené látky hromadia v obehu, ktorý sa normálne vylučuje obličkami. Akumulácia týchto uremických toxínov spôsobuje postupnú endogénnu intoxikáciu. V literatúre bolo popísaných viac ako 140 uremických toxínov ako zvýšených pri dysfunkcii obličiek [23,24]. Uremické toxíny ako indoxylsulfát (IS) a p-krezylsulfát (PCS) sa spájajú so zvýšeným rizikom kardiovaskulárnych príhod a kardiovaskulárnej mortality u pacientov s CKD. Mechanicky sa mnohé z týchto uremických toxínov spájajú so zápalom a oxidačným stresom [25,26], ale aj s arteriálnou stuhnutosťou a endoteliálnou dysfunkciou in vitro [27]. Vzhľadom na ústrednú úlohu endotelu pri zachovaní vaskulárneho zdravia a v boji proti ateroskleróze a kardiovaskulárnemu riziku tento rukopis systematicky skúmal dysfunkciu EC vyvolanú uremickým toxínom a jej dôsledky na kardiovaskulárne ochorenie špecificky v kontexte CKD.

Cistanche pilulky

Materiály a metódy

Toto systematické preskúmanie je založené na usmerneniach poskytnutých vo vyhlásení PRISMA [28]. Vyplnený kontrolný zoznam PRISMA nájdete v Doplnkových materiáloch.

1. Stratégia vyhľadávania

Pokročilé vyhľadávanie literatúry sa uskutočnilo v PubMed a Web of Science pre štúdie opisujúce mechanizmy, ktoré sú základom vaskulárnej patofyziológie pri CKD, s osobitným zameraním na endoteliálnu dysfunkciu vyvolanú CKD. Okrem toho sa na porovnanie patologických signalizačných procesov v rámci rôznych typov buniek prítomných v aterosklerotických plakoch získali štúdie o dysfunkcii buniek hladkého svalstva, monocytov a makrofágov vyvolanej CKD. Hodnotili sa štúdie publikované do júna 2021. Doplnková tabuľka S2 poskytuje prehľad podmienok, ktoré boli použité pri hľadaní literatúry.

2. Kritériá výberu štúdie

Dvaja recenzenti (EH a JW) nezávisle vybrali štúdie prezentujúce pôvodné údaje pomocou vopred definovaných kritérií oprávnenosti. Štúdie, ktoré opisovali mechanizmy zodpovedné za vaskulárnu dysfunkciu indukovanú CKD, boli zahrnuté na ďalšiu analýzu. Tieto štúdie opísali buď účinok uremického séra alebo jednotlivých uremických toxínov na funkciu endotelu. Boli tiež prijaté správy o účinkoch CKD na rôzne typy buniek prítomné v aterosklerotickom plaku. V prípade, že markery endotelovej funkcie alebo signálne dráhy indukované uremickým toxínom boli merané v populáciách pacientov s CKD, boli zahrnuté aj tieto štúdie pacientov. Duplikáty, prehľadové práce, abstrakty plagátov a články, ktoré nie sú napísané v anglickom jazyku, boli vylúčené, ako aj štúdie, ktoré sa sústredili na vaskulárnu kalcifikáciu vyvolanú CKD alebo štúdie, v ktorých chýbal mechanický prehľad. Na zaradení sa museli zhodnúť obaja recenzenti. V prípade nezhody sa konzultovalo s tretím posudzovateľom (CB), aby sa dosiahol konsenzus. Grafický prehľad počtu zaradených a vylúčených štúdií počas výberového procesu je uvedený na obrázku 2.

Obrázok 2. Vývojový diagram výberu štúdie. Vývojový diagram výberu pôvodných prác ilustrujúci počet zaradených a vylúčených štúdií počas výberového procesu.

3. Extrakcia dát

Aby sme zhrnuli patofyziologické účinky urémie alebo jednotlivých uremických toxínov na endotelové bunky, štúdie boli klasifikované na základe skúmaných toxínov a ich kľúčových účinkov na funkciu endotelu. Tieto kľúčové účinky boli definované ako zápal, oxidačný stres, bunková smrť, adhézia a migrácia leukocytov, bunková proliferácia a trombóza. Na opis molekulárnych mechanizmov, ktoré sú základom endoteliálnej dysfunkcie indukovanej uremickým toxínom, boli informácie o signálnych dráhach získané zo štúdií in vivo a in vitro. Zo štúdií pacientov boli získané informácie o markeroch funkcie endotelu alebo informácie o signálnych dráhach indukovaných uremickým toxínom.

Cistanche tubulosa

Diskusia

Pacienti s CKD majú vyššie riziko rozvoja KVO [104] a s poklesom funkcie obličiek sa zvyšuje riziko kardiovaskulárnych príhod a znižuje sa funkcia endotelu [50,105]. Vzhľadom na to, že endotelová dysfunkcia je kľúčová pri iniciácii a progresii aterosklerózy a prispieva k zníženiu vaskulárnej reaktivity, skúmali sme endotelovú dysfunkciu indukovanú uremickým toxínom a jej základné mechanizmy pomocou systematického prehľadu. Celkovo boli bunkové procesy, ktoré boli ovplyvnené uremickými stavmi alebo uremickými toxínmi, zápal, migrácia a adhézia leukocytov, oxidačný stres, bunková smrť, proliferácia a trombóza. Okrem toho sa zdá, že uremické toxíny zdieľajú spoločné signálne dráhy v endotelových bunkách, vrátane dráh spojených s MAPK, AhR, RAGE receptorom alebo prozápalovými transkripčnými faktormi, napríklad NF-KB. Okrem toho bol ROS ako prevodník prozápalového signálu zdieľaný viacerými uremickými toxínmi.

p38-MAPK je dobre známy mediátor expresie prozápalových cytokínov a regulátor aktivácie NF-κB. Uremické toxíny, ako je signál IS cez p38-MAPK/NF-κB na vyvolanie expresie ICAM-1 alebo MCP-1, a tým prispievajú k zápalovým reakciám endotelových buniek [38,42,44] . Úloha NF-κB pri uvoľňovaní cytokínov indukovanom uremickým toxínom bola potvrdená v makrofágoch pomocou IS-indukovanej NF-KB a AhR-dependentnej expresie TNF- [40].

IS zvyšuje intracelulárnu expresiu AhR v rôznych typoch buniek, čo prispieva k progresii CVD [37,40,68,69]. Ďalej, IS, ako aj iné uremické toxíny odvodené z metabolizmu tryptofánu, sú ligandy AhR [106]. Ukázalo sa, že aktivácia AhR signalizácie v endotelových bunkách zosilňuje zápalovú odpoveď, čo dokazuje napr. zvýšená hladina expresie E-selektínu [37]. U pacientov s CKD sa ukázalo, že sérový E-Selectin je prediktorom kardiovaskulárnych príhod, pričom vysoké hladiny E-Selectinu sú spojené s horším výsledkom [107]. Navyše, AhR ako prispievateľ ku KVO nezávisle od CKD je opísaný v niekoľkých štúdiách [108,109]. Okrem toho sa expresia RAGE v endotelových bunkách zvýšila v reakcii na uremické sérum [30], AGE, ako je CML [30,49,50] a pCS [30], čo vyvolalo endoteliálnu dysfunkciu a zápal. U pacientov s CKD zvýšené hladiny CML korelovali s hladinami RAGE mRNA a VCAM-1 proteínov a nepriamo s endoteliálnou reaktivitou [50]. U pacientov bez CKD je súvislosť medzi zvýšenou expresiou RAGE a CVD kontroverzná [110], napriek tomu in vitro štúdie spájali signalizáciu RAGE s kardiovaskulárnymi patologickými procesmi aj v neprítomnosti CKD [111, 112]. V kombinácii to naznačuje amplifikáciu dráh AhR aj RAGE v dôsledku akumulácie uremických toxínov v CKD a ako taký väčší príspevok k zápalovým procesom a rozvoju aterosklerózy.

Rôzne uremické toxíny ako IS, fosfát, kyanát, AGE a kyselina močová viedli k zníženiu expresie a/alebo aktivity eNOS, čo malo za následok zníženú produkciu NO a zníženú vazorelaxáciu [42,45,49,50,55,60]. . Keďže NO je tiež inhibítorom trombocytov, znížené hladiny NO v kombinácii so zvýšeným endoteliálnym tkanivovým faktorom a expresiou PAI v reakcii na zvýšené kyanátové alebo karbamylované proteíny, ako je cLDL, vytvárajú protrombotické prostredie [45,47], ktoré by mohlo prispieť k vysoko zvýšené riziko trombotických príhod u pacientov s CKD [113,114].

Okrem toho, okrem uremických toxínov identifikovaných prostredníctvom nášho systematického vyhľadávania v literatúre, je fibroblastový rastový faktor 23 fosfaturového hormónu (FGF23) tiež vysoko zvýšený pri CKD a je známe, že zhoršuje vazorelaxáciu závislú od endotelu. Základné mechanizmy zahŕňajú zvýšenú produkciu ROS a zníženú biologickú dostupnosť NO, s najväčšou pravdepodobnosťou nezávisle od FGF23 kofaktora Klotho [115,116]. Namiesto toho je Klotho redukovaný u pacientov s CKD a plní hlavne ochrannú úlohu v endotelových bunkách tým, že podporuje produkciu NO a vazorelaxáciu, ako sa ukázalo na zvieracích modeloch Klotho deficitu a nadmernej expresie, ako aj v experimentoch in vitro [116–120]. Okrem toho je Klotho schopný redukovať endoteliálny zápal, aj keď je indukovaný IS [40,121,122] a ukázalo sa, že znižuje endotelovú permeabilitu a apoptózu [123]. Najmä uremické toxíny môžu znížiť hladiny Klotho, napríklad, ako je ukázané pre AGE v myších podocytoch [124] a pre IS v SMC [125].

Štandardizované Cistanche

Jasným príkladom toho, ako môžu posttranslačné modifikácie prispieť k rozvoju a progresii aterosklerózy, sú škodlivé účinky oxidovaných LDL na cievnu stenu, ktoré spúšťajú endoteliálnu dysfunkciu [12]. Pri sprostredkovaní CVD sú však dôležité aj ďalšie posttranslačné modifikácie, pričom špecifické modifikácie sú katalyzované uremickými toxínmi [126]. Očakáva sa teda, že príspevok týchto posttranslačných modifikácií k CVD bude mať ešte väčší význam pri CKD. Okrem ovplyvnenia funkcie endotelových buniek posttranslačné modifikácie indukované CKD negatívne ovplyvňujú aj iné typy buniek dôležité pri CVD. Napríklad zvýšená acetylácia LDL pri CKD viedla k zvýšenej ER-stresom indukovanej apoptóze makrofágov [87]. Celkovo to ukazuje, že sú potrebné ďalšie poznatky o posttranslačných modifikáciách vyvolaných CKD a ich patologických účinkoch týkajúcich sa CVD, aby sa umožnil vývoj stratégií na zníženie posttranslačných modifikácií vyvolaných CKD.

Z našej rešerše v literatúre je zrejmé, že väčšina štúdií skúmala účinok jednotlivých uremických toxínov na jednotlivé endotelové bunkové funkcie alebo signálne dráhy. Tu by proteomika, metabolomika alebo kombinovaný prístup poskytli široký prehľad o fungovaní buniek a mohli by pomôcť pri objavovaní nových mediátorov a zahrnutých signálnych dráh. Ďalej, zatiaľ čo je dôležité študovať jednotlivé uremické toxíny na objasnenie základných signálnych mechanizmov, vaskulatúra pacientov s CKD je nepretržite vystavená množstvu uremických toxínov, ktoré potom v kombinácii prispievajú k endoteliálnej dysfunkcii; presluchy medzi rôznymi toxínmi a ich signálnymi dráhami by sa teda mali skúmať aj kombináciou toxínov alebo použitím uremického séra alebo hemofiltrácie získanej po dialýze pacientov s CKD, aby sa študovalo širšie spektrum bunkových účinkov indukovaných CKD uremiou. Z identifikovaných štúdií dve štúdie skúmali uremické sérum, ako aj jednotlivé toxíny. Saum a kol. ukázali, že 10 percent uremického séra, ako aj CML-BSA, rovnako znížilo expresiu KLF2; účinok CML-BSA na tvorbu ROS a adhéziu monocytov bol však silnejší ako účinok uremického séra [30]. To možno vysvetliť zriedením uremického séra in vitro bunkových štúdií, čo vedie k nižším koncentráciám uremických toxínov v porovnaní s pacientmi so závažným zlyhaním obličiek. Okrem toho sa zloženie séra a hemofiltrácie drasticky líši od plazmy v dôsledku koagulácie v prípade prípravy séra a v prípade hemofiltrácie v dôsledku absencie väčších uremických metabolitov, ktoré sa zadržiavajú v krvi počas dialýzy, ako aj nízkej dialýzy účinnosť voči uremickým toxínom viazaným na proteín. Celkovo, či už ide o štúdium jednotlivých uremických toxínov, toxínových poolov, uremického séra alebo hemofiltrácie, neexistuje dokonalé riešenie na napodobenie podmienok CKD in vitro; každý prístup má svoje výhody a nevýhody, a tie by sa mali zvážiť na základe špecifického cieľa štúdie pri navrhovaní experimentu.

Tento prehľad podčiarkuje dôležitosť zlepšenia súčasných dialyzačných ošetrení a vývoja nových, účinnejších stratégií na odstránenie uremických toxínov z krvného obehu a ako také zastavenie ďalšieho poškodenia endotelu vyvolaného uremickými toxínmi. Najmä uremické toxíny viazané na proteíny, ako je IS, sa ťažko dialyzujú a ich akumulácia má veľké dôsledky na zdravie endotelu, ako je zhrnuté v tomto prehľade. Keďže v súčasnosti neexistuje univerzálna technika, ktorá by optimálne odstránila všetky typy uremických toxínov (naviazaných na bielkoviny), je potrebný ďalší výskum na zlepšenie odstraňovania uremických toxínov, a tým aj na zlepšenie kardiovaskulárneho zdravia pacientov s CKD. V poslednom desaťročí sa pozornosť sústredila na zlepšenie odstraňovania uremických toxínov viazaných na proteíny prostredníctvom adsorpčných techník, ako sa podrobnejšie diskutuje inde. Tento prehľad zdôrazňuje signálne dráhy, ktoré uremické toxíny často používajú na vyvolanie škodlivých bunkových účinkov, ako potenciálny doplnkový prístup k zníženiu kardiovaskulárnej záťaže týchto uremických toxínov pri CKD.

Kapsuly Cistanche

Závery

Stručne povedané, tento prehľad spája súčasné poznatky o patofyziologických a molekulárnych mechanizmoch, ktoré sú základom zvýšeného kardiovaskulárneho rizika pri CKD, čo prispieva k hlbšiemu pochopeniu signalizácie vyvolanej uremickým toxínom a poskytuje indikácie o faktoroch, ktoré by sa mali zvážiť pri ďalšej analýze patologických účinkov vyvolaných uremickým toxínom. . Celkovo akumulácia uremických toxínov pri CKD spúšťa endoteliálnu dysfunkciu a prispieva k zápalu, oxidačnému stresu, trombóze, ako aj bunkovej smrti, čím urýchľuje vývoj a progresiu KVO. Uremické toxíny často spúšťajú dráhy závislé od ROS, MAPK/NF-KB, RAGE a/alebo AhR. Hoci tieto sú už známe v súvislosti s rozvojom KVO a tiež pri absencii CKD, tento prehľad sumarizuje, ako uremické toxíny urýchľujú alebo zosilňujú tieto patologické mechanizmy. Zacielenie na tieto dráhy alebo zasahovanie do akumulácie uremických toxínov alebo posttranslačných modifikácií vyvolaných uremickými toxínmi môže otvoriť terapeutické stratégie na zníženie vysoko zvýšeného kardiovaskulárneho rizika u pacientov s CKD.

Referencie

1. Stevens, P.; O'Donoghue, D.; de Lusignan, S.; Van Vlymen, J.; Klebe, B.; Middleton, R.; Haag, N.; New, J.; Farmer, C. Manažment chronického ochorenia obličiek v Spojenom kráľovstve: Výsledky projektu NEOERICA. Kidney Int. 2007, 72, 92–99. [CrossRef]

2. Drey, N.; Roderick, P.; Mullee, M.; Rogerson, M. Populačná štúdia výskytu a výsledkov diagnostikovaného chronického ochorenia obličiek. Am. J. Kidney Dis. 2003, 42, 677-684. [CrossRef]

3. Thompson, S.; James, M.; Wiebe, N.; Hemmelgarn, B.; Manns, B.; Klarenbach, S.; Tonelli, M. Príčina smrti u pacientov so zníženou funkciou obličiek. J. Am. Soc. Nephrol. 2015, 26, 2504–2511. [CrossRef]

4. Masuda, C.; Dohi, K.; Sakurai, Y.; Bessho, Y.; Fukuda, H.; Fujii, S.; Sugimoto, T.; Tanabe, M.; Onishi, K.; Shiraki, K.; a kol. Vplyv chronického ochorenia obličiek na prítomnosť a závažnosť aortálnej stenózy u pacientov s vysokým rizikom ochorenia koronárnych artérií. Cardiovasc. Ultrazvuk 2011, 9, 31. [CrossRef]

5. Hansson, GK; Hermansson, A. Imunitný systém pri ateroskleróze. Nat. Immunol. 2011, 12, 204–212. [CrossRef]

6. Valdivielso, JM; Rodríguez-Puyol, D.; Pascual, J.; Barrios, C.; Bermúdez-López, M.; Sánchez-Niño, MD; Pérez-Fernández, M.; Ortiz, A. Ateroskleróza pri chronickom ochorení obličiek: Viac, menej alebo len inak? Arter. Thromb. Vasc. Biol. 2019, 39, 1938–1966. [CrossRef]

7. Briet, M.; Božec, E.; Laurent, S.; Fassot, C.; Londýn, G.; Jacquot, C.; Froissart, M.; Houillier, P.; Boutouyrie, P. Arteriálna stuhnutosť a zväčšenie pri miernom až stredne ťažkom chronickom ochorení obličiek. Kidney Int. 2006, 69, 350-357. [CrossRef]

8. Temmar, M.; Liabeuf, S.; Renard, C.; Czernichow, S.; El Esper, N.; Shahapuni, I.; Presne, C.; Makdassi, R.; Andrejak, M.; Tribouilloy, C.; a kol. Rýchlosť pulzovej vlny a vaskulárna kalcifikácia v rôznych štádiách chronického ochorenia obličiek. J. Hypertens. 2010, 28, 163–169. [CrossRef] [PubMed]

9. Katz, SD; Hryniewicz, K.; Hriljac, I.; Balidemaj, K.; Dimayuga, C.; Hudaihed, A.; Yasskiy, A. Vaskulárna endoteliálna dysfunkcia a riziko úmrtnosti u pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním. Náklad 2005, 111, 310–314. [CrossRef] [PubMed]

10. Schächinger, V.; Britten, MB; Zeiher, AM Prognostický vplyv koronárnej vazodilatačnej dysfunkcie na nepriaznivý dlhodobý výsledok koronárnej choroby srdca. Náklad 2000, 101, 1899–1906. [CrossRef]

11. Weber, C.; Noels, H. Ateroskleróza: Súčasná patogenéza a terapeutické možnosti. Nat. Med. 2011, 17, 1410–1422. [CrossRef] [PubMed]

12. Soppert, J.; Lehrke, M.; Marx, N.; Jankowski, J.; Noels, H. Lipoproteíny a lipidy pri kardiovaskulárnych ochoreniach: Od mechanistických poznatkov k terapeutickému zacieleniu. Adv. Drug Deliv. 2020, 159, 4–33. [CrossRef]

13. Cai, H.; Harrison, DG Endoteliálna dysfunkcia pri kardiovaskulárnych ochoreniach: Úloha oxidačného stresu. Circ. Res. 2000, 87, 840-844. [CrossRef] [PubMed]

14. Ty, JW; Teoh, H.; Verma, S. Endoteliálna bunková kontrola trombózy. BMC Cardiovasc. Porucha. 2015, 15, 130. [CrossRef]

15. Hutter, R.; Carrick, FE; Valdiviezo, C.; Wolinsky, C.; Rudge, JS; Wiegand, SJ; Fuster, V.; Badimon, JJ; Sauter, BV Vaskulárny endoteliálny rastový faktor reguluje reendotelizáciu a tvorbu neointimy v myšom modeli arteriálneho poranenia. Náklad 2004, 110, 2430–2435. [CrossRef] [PubMed]

16. Noels, H.; Zhou, B.; Tilstam, PV; Theelen, W.; Li, X.; Pawig, L.; Schmitz, C.; Akhtar, S.; Simsekyilmaz, S.; Shagdarsuren, E.; a kol. Nedostatok endotelového Cxcr4 znižuje reendotelizáciu a zvyšuje neointimálnu hyperpláziu po vaskulárnom poranení u myší náchylných na aterosklerózu. Arter. Thromb. Vasc. Biol. 2014, 34, 1209–1220. [CrossRef]

17. Vanholder, R.; Argilés, A.; Baurmeister, U.; Brunet, P.; Clark, W.; Cohen, G.; Dedeyn, P.; Deppisch, R.; Descamps-Latscha, B.; Henle, T.; a kol. Uremická toxicita: Súčasný stav techniky. Int. J. Artif. Organs 2001, 24, 695–725. [CrossRef]

18. Nowak, KL; Jovanovich, A.; Farmer-Bailey, H.; Bispham, N.; Struemph, T.; Malaczewski, M.; Wang, W.; Chonchol, M. Vaskulárna dysfunkcia, oxidačný stres a zápal pri chronickom ochorení obličiek. Obličky360 2020, 1, 501–509. [CrossRef] [PubMed]

19. Oberg, BP; McMenamin, E.; Lucas, FL; McMonagle, E.; Morrow, J.; Ikizler, TA; Himmelfarb, J. Zvýšená prevalencia oxidačného stresu a zápalu u pacientov so stredne ťažkým až ťažkým chronickým ochorením obličiek. Kidney Int. 2004, 65, 1009-1016. [CrossRef]

20. Cachoeiro, V.; Goicochea, M.; de Vinuesa, SG; Oubiña, P.; Lahera, V.; Luño, J. Oxidačný stres a zápal, spojenie medzi chronickým ochorením obličiek a kardiovaskulárnym ochorením. Kidney Int. 2008, 74, S4–S9. [CrossRef]

21. Annuk, M.; Zilmer, M.; Lind, L.; Linde, T.; Fellström, B. Oxidačný stres a endoteliálna funkcia pri chronickom zlyhaní obličiek. J. Am. Soc. Nephrol. 2001, 12, 2747-2752. [CrossRef]

22. Noels, H.; Lehrke, M.; Vanholder, R.; Jankowski, J. Lipoproteíny a mastné kyseliny pri chronickom ochorení obličiek: Molekulárne a metabolické zmeny. Nat. Nephrol. 2021, 17, 528–542. [CrossRef]

23. Vanholder, R.; De Smet, R.; Glorieux, G.; Argilés, A.; Baurmeister, U.; Brunet, P.; Clark, W.; Cohen, G.; De Deyn, PP; Deppisch, R.; a kol. Prehľad uremických toxínov: Klasifikácia, koncentrácia a interindividuálna variabilita. Kidney Int. 2003, 63, 1934–1943. [CrossRef]

24. Duranton, F.; Cohen, G.; De Smet, R.; Rodriguez, M.; Jankowski, J.; Vanholder, R.; Argiles, A.; v mene Európskej pracovnej skupiny pre uremický toxín. Normálne a patologické koncentrácie uremických toxínov. J. Am. Soc. Nephrol. 2012, 23, 1258–1270. [CrossRef]

25. Watanabe, H.; Miyamoto, Y.; Honda, D.; Tanaka, H.; Wu, Q.; Endo, M.; Noguchi, T.; Kadowaki, D.; Ishima, Y.; Kotani, S.; a kol. p-Krezylsulfát spôsobuje poškodenie renálnych tubulárnych buniek indukciou oxidačného stresu aktiváciou NADPH oxidázy. Kidney Int. 2013, 83, 582–592. [CrossRef] [PubMed]

26. Holmar, J.; De La Puente-Secades, S.; Floege, J.; Noels, H.; Jankowski, J.; Orth-Alampour, S. Uremické toxíny ovplyvňujúce kardiovaskulárnu kalcifikáciu: Systematický prehľad. Bunky 2020, 9, 2428. [CrossRef] [PubMed]

27. Dou, L.; Bertrand, E.; Cerini, C.; Faure, V.; Sampol, J.; Vanholder, R.; Berland, Y.; Brunet, P. Uremické soluty p-krezol a indoxylsulfát inhibujú proliferáciu endotelu a hojenie rán. Kidney Int. 2004, 65, 442-451. [CrossRef]

28. Moher, D.; Liberati, A.; Tetzlaff, J.; Altman, GR; Skupina PRISMA. Preferované položky vykazovania pre systematické prehľady a metaanalýzy: Vyhlásenie PRISMA. PLoS Med. 2009, 6, e1000097. [CrossRef] [PubMed]

29. Jerotič, D.; Suvakov, S.; Matič, M.; Alqudah, A.; Smútiť, DJ; Plješa-Ercegovac, M.; Savic-Radojevič, A.; Damjanovič, T.; Dimkovič, N.; McClements, L.; a kol. GSTM1 moduluje expresiu endotelových adhéznych molekúl v uremickom prostredí. Oxidative Med. Bunka. Longev. 2021, 2021, 6678924. [CrossRef]

30. Saum, K.; Campos, B.; Celdran-Bonafonte, D.; Nayak, L.; Sangwung, P.; Thakar, C.; Roy-Chaudhury, P.; OwensIII, AP Uremic Advanced Glycation End Products a proteín-viazané soluty indukujú endoteliálnu dysfunkciu prostredníctvom supresie Krüppellike faktora 2. J. Am. Heart Assoc. 2018, 7, e007566. [CrossRef] [PubMed]

31. García-Jérez, A.; Luengo, A.; Carracedo, J.; Ramírez-Chamond, R.; Rodriguez-Puyol, D.; Rodriguez-Puyol, M.; Calleros, L. Účinok urémie na poškodenie endotelových buniek je sprostredkovaný kinázovou dráhou spojenou s integrínom. J. Physiol. 2014, 593, 601–618. [CrossRef]

32. Eloueyk, A.; Osta, B.; Alameldinne, R.; Awad, D. Uremické sérum indukuje zápal v kultivovaných ľudských endotelových bunkách a spúšťa vaskulárne reparačné mechanizmy. Zápal 2019, 42, 2003–2010. [CrossRef]

33. Nilsson, L.; Lundquist, P.; Kågedal, B.; Larsson, R. Plazmatické koncentrácie kyanátu pri chronickom zlyhaní obličiek. Clin. Chem. 1996, 42, 482-483. [CrossRef]

34. Európska databáza uremických toxínov (EUTox). 2021. Dostupné na internete: www.uremic-toxins.org (prístup 1. júna 2021).

35. Speer, T.; Owala, FO; Svätý, EW; Zewinger, S.; Frenzel, FL; Stähli, BE; Razavi, M.; Triem, S.; Cvija, H.; Rohrer, L.; a kol. Karbamylovaný lipoproteín s nízkou hustotou indukuje endoteliálnu dysfunkciu. Eur. Srdce J. 2014, 35, 3021–3032. [CrossRef]

36. Moore, LW; Nolte, JV; Gaber, AO; Suki, WN Asociácia diétneho fosfátu a koncentrácie fosforu v sére podľa úrovní funkcie obličiek. Am. J. Clin. Nutr. 2015, 102, 444–453. [CrossRef] [PubMed]

37. Ito, S.; Osaka, M.; Edamatsu, T.; Itoh, Y.; Yoshida, M. Rozhodujúca úloha arylového uhľovodíkového receptora (AhR) pri vaskulárnom zápale indukovanom indoxylsulfátom. J. Atheroscler. Thromb. 2016, 23, 960–975. [CrossRef]

38. Masai, N.; Tatebe, J.; Yoshino, G.; Morita, T. Indoxyl sulfát stimuluje expresiu monocytového chemoatraktantového proteínu-1 v endotelových bunkách ľudskej pupočníkovej žily indukciou oxidačného stresu prostredníctvom aktivácie dráhy NADPH oxidáza-jadrový faktor-κB. Circ. J. 2010, 74, 2216–2224. [CrossRef] [PubMed]

39. Tumur, Z.; Shimizu, H.; Enomoto, A.; Miyazaki, H.; Niwa, T. Indoxyl sulfát upreguluje expresiu ICAM-1 a MCP{2}} aktiváciou NF-kappa B vyvolanou oxidačným stresom. Am. J. Nephrol. 2010, 31, 435–441. [CrossRef] [PubMed]

40. Kim, HY; Yoo, T.-H.; Hwang, Y.; Lee, GH; Kim, B.; Jang, J.; Yu, HT; Kim, MC; Cho, JY; Lee, CJ; a kol. Imunitná dysfunkcia sprostredkovaná indoxylsulfátom (IS) vyvoláva poškodenie endotelu u pacientov v konečnom štádiu renálneho ochorenia (ESRD). Sci. Rep. 2017, 7, 3057. [CrossRef]

41. Dou, L.; Jourde-Chiche, N.; Faure, V.; Cerini, C.; Berland, Y.; Dignat-George, F.; Brunet, P. Uremický rozpustený indoxylsulfát indukuje oxidačný stres v endotelových bunkách. J. Thromb. Haemost. 2007, 5, 1302–1308. [CrossRef]

42. Yang, K.; Nie, L.; Huang, Y.; Zhang, J.; Xiao, T.; Guan, X.; Zhao, J. Zlepšenie dysfunkcie endotelových buniek indukovanej uremickým toxínom indoxylsulfátom pomocou proteínu Klotho. Toxicol. Lett. 2012, 215, 77–83. [CrossRef] [PubMed]

43. Li, S.; Xie, Y.; Yang, B.; Huang, S.; Zhang, Y.; Jia, Z.; Ding, G.; Zhang, A. MicroRNA-214 sa zameriava na COX-2, aby antagonizovala apoptózu endotelových buniek indukovanú indoxylsulfátom (IS). Apoptóza 2019, 25, 92–104. [CrossRef] [PubMed]

44. El-Gamal, D.; Holzer, M.; Gauster, M.; Schicho, R.; Binder, V.; Konya, V.; Wadsack, C.; Schuligoi, R.; Heinemann, A.; Marsche, G. Cyanate je nový induktor endotelovej expresie ICAM-1. Antioxid. Redoxný signál. 2012, 16, 129–137. [CrossRef]

45. El-Gamal, D.; Rao, SP; Holzer, M.; Hallström, S.; Haybaeck, J.; Gauster, M.; Wadsack, C.; Kozina, A.; Frank, S.; Schicho, R.; a kol. Produkt rozkladu močoviny kyanát podporuje endoteliálnu dysfunkciu. Kidney Int. 2014, 86, 923–931. [CrossRef]

46. ​​Ambrosch, A.; Müller, R.; Freytag, C.; Borgmann, S.; Kraus, J.; Dierkes, J.; Neumann, KH; König, W. Malé lipoproteíny s nízkou hustotou podtriedy B od pacientov s terminálnym štádiom ochorenia obličiek účinne zvyšujú adhezívne vlastnosti indukované faktorom nekrotizujúcim nádory- - v ľudských endotelových bunkách. Am. J. Kidney Dis. 2002, 39, 972-984. [CrossRef]

47. Svätý, EW; Achmedov, A.; Speer, T.; Camici, GG; Zewinger, S.; Bonetti, N.; Pivo, JH; Lüscher, TF; Tanner, FC Karbamylované lipoproteíny s nízkou hustotou indukujú protrombotický stav prostredníctvom LOX-1 vplyvu na tvorbu arteriálneho trombu in vivo. J. Am. Zb. Cardiol. 2016, 68, 1664–1676. [CrossRef]

48. Apostolov, EO; Ray, D.; Alobuia, WM; Michajlova, MV; Wang, X.; Basnakian, AG; Shah, SV Endonukleáza G sprostredkuje smrť endotelových buniek indukovanú karbamylovaným LDL. Am. J. Physiol. Circ. Physiol. 2011, 300, H1997 – H2004. [CrossRef]

49. Wang, C.-C.; Lee, A.-S.; Liu, S.-H.; Chang, K.-C.; Shen, M.-Y.; Chang, C.-T. Spironolaktón zlepšuje endoteliálnu dysfunkciu inhibíciou osi AGE/RAGE v modeli potkanov s chronickým zlyhaním obličiek. BMC Nephrol. 2019, 20, 351. [CrossRef]

50. Linden, E.; Cai, W.; On, JC; Xue, C.; Li, Z.; Winston, J.; Vlassara, H.; Uribarri, J. Endoteliálna dysfunkcia u pacientov s chronickým ochorením obličiek vyplýva z inhibície endotelovej syntázy oxidu dusnatého prostredníctvom aktivácie RAGE sprostredkovanej pokročilou glykáciou konečnými produktmi (AGE). Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2008, 3, 691–698. [CrossRef] [PubMed]

51. Zhu, J.; Yang, K.; Jing, Y.; Du, R.; Zhu, Z.; Lu, L.; Zhang, R. Účinky nízkej dávky Nepsilon-(karboxymetyl)lyzínu (CML) a Nepsilon-(karboxyetyl)lyzínu (CEL), dvoch hlavných aduktov bez glykácie považovaných za potenciálne uremické toxíny, na funkciu endotelových progenitorových buniek. Cardiovasc. Diabetol. 2012, 11, 90. [CrossRef] [PubMed]

52. Jing, YJ; Ni, JW; Ding, FH; Fang, YH; Wang, XQ; Wang, HB; Chen, XN; Chen, N.; Zhan, WW; Lu, L.; a kol. p-krezylsulfát je spojený s karotidovou artériosklerózou u hemodialyzovaných pacientov a podporuje aterogenézu u apoE–/– myší. Kidney Int. 2016, 89, 439–449. [CrossRef]

53. Watanabe, H.; Miyamoto, Y.; Enoki, Y.; Ishima, Y.; Kadowaki, D.; Kotani, S.; Nakajima, M.; Tanaka, M.; Matsushita, K.; Mori, Y.; a kol. P-krezylsulfát, uremický toxín, spôsobuje poškodenie vaskulárnych endotelových buniek a buniek hladkého svalstva vyvolaním oxidačného stresu. Pharmacol. Res. Perspektíva. 2014, 3, e00092. [CrossRef]

54. Meijers, BKI; Van Kerckhoven, S.; Verbeke, K.; Dehaen, W.; Vanrenterghem, Y.; Hoylaerts, MF; Evenepoel, P. The Uremic Retention Solute p-Cresyl Sulfate and Markers of Endothelial Damage. Am. J. Kidney Dis. 2009, 54, 891-901. [CrossRef]

55. Peng, A.; Wu, T.; Zeng, C.; Rakheja, D.; Zhu, J.; Ešte.; Hutcheson, J.; Vaziri, ND; Liu, Z.; Mohan, C.; a kol. Nežiaduce účinky simulovanej hyper- a hypo-fosfatémie na funkciu a životaschopnosť endotelových buniek. PLoS ONE 2011, 6, e23268. [CrossRef] [PubMed]

56. Hsu, Y.-J.; Hsu, S.-C.; Huang, S.-M.; Lee, H.-S.; Lin, S.-H.; Tsai, C.-S.; Shih, C.-C.; Lin, C.-Y. Hyperfosfatémia indukuje ochrannú autofágiu v endotelových bunkách prostredníctvom inhibície signalizácie Akt / mTOR. J. Vasc. Surg. 2014, 62, 210–221.e2. [CrossRef]

57. Abbasian, N.; Burton, J.; Herbert, K.; Tregunna, B.-E.; Brown, JR; Ghaderi-Najafabadi, M.; Brunskill, NJ; Goodall, A.; Bevington, A. Hyperfosfatémia, fosfoproteínové fosfatázy a uvoľňovanie mikročastíc vo vaskulárnych endotelových bunkách. J. Am. Soc. Nephrol. 2015, 26, 2152–2162. [CrossRef] [PubMed]

58. Guo, W.; Diao, Z.; Liu, W. Asymetrický dimetylarginín downreguluje kalcium-ATPázu 3 sarko/endoplazmatického retikula a indukuje stres endoplazmatického retikula v endotelových bunkách ľudskej pupočníkovej žily. Mol. Med. Rep. 2017, 16, 7541–7547. [CrossRef] [PubMed]

59. Zhang, Y.; Hong, Q.; Huang, Z.; Xue, P.; Lv, Y.; Fu, B.; Chen, X.; Wu, D. ALDR Enhanced Endothelial Injury in Hyperurikemia Screened using SILAC. Bunka. Physiol. Biochem. 2014, 33, 479–490. [CrossRef]

60. Li, P.; Zhang, L.; Zhang, M.; Zhou, C.; Lin, N. Kyselina močová zvyšuje fosforyláciu eNOS závislú od PKC a sprostredkúva bunkový stres ER: Mechanizmus endotelovej dysfunkcie vyvolanej kyselinou močovou. Int. J. Mol. Med. 2016, 37, 989–997. [CrossRef] [PubMed]

61. Komori, H.; Yamada, K.; Tamai, I. Hyperurikémia zvyšuje intracelulárnu akumuláciu urátu prostredníctvom down-regulácie expresie BCRP/ABCG2 na bunkovom povrchu vo vaskulárnych endotelových bunkách. Biochim. Biophys. Acta (BBA)-Biomembr. 2018, 1860, 973–980. [CrossRef]

62. Pawlak, K.; Kowalewska, A.; Mysliwiec, M.; Pawlak, D. 3-kyselina hydroxyantranilová je nezávisle spojená s monocytovým chemoatraktantným proteínom-1 (CCL2) a makrofágovým zápalovým proteínom-1 beta (CCL4) u pacientov s chronickým ochorením obličiek. Clin. Biochem. 2010, 43, 1101–1106. [CrossRef]

63. Frericks, M.; Meissner, M.; Esser, C. Microarray analýza systému AHR: Tkanivovo špecifická flexibilita v signálnych a cieľových génoch. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2007, 220, 320–332. [CrossRef]

64. Stockinger, B.; Di Meglio, P.; Gialitakis, M.; Duarte, JH Arylový uhľovodíkový receptor: Multitasking v imunitnom systéme. Annu. Rev. Immunol. 2014, 32, 403–432. [CrossRef] [PubMed]

65. Vogel, CFA; Sciullo, E.; Matsumura, F. Aktivácia zápalových mediátorov a potenciálna úloha Ah-receptorových ligandov pri tvorbe penových buniek. Cardiovasc. Toxicol. 2004, 4, 363-374. [CrossRef]

66. Vogel, CFA; Sciullo, E.; Wong, P.; Kuzmický, P.; Kado, N.; Matsumura, F. Indukcia prozápalových cytokínov a C-reaktívneho proteínu v ľudskej makrofágovej bunkovej línii U937 vystavenej časticiam znečistenia ovzdušia. Environ. Zdravotný výhľad. 2005, 113, 1536–1541. [CrossRef] [PubMed]

67. Wu, D.; Nishimura, N.; Kuo, V.; Fiehn, O.; Shahbaz, S.; Van Winkle, L.; Matsumura, F.; Vogel, CFA Aktivácia arylového uhľovodíkového receptora indukuje vaskulárny zápal a podporuje aterosklerózu u myší s apolipoproteínom E–/–. Arter. Thromb. Vasc. Biol. 2011, 31, 1260–1267. [CrossRef]

68. Wakamatsu, T.; Yamamoto, S.; Ito, T.; Sato, Y.; Matsuo, K.; Takahashi, Y.; Kaneko, Y.; Goto, S.; Kazama, JJ; Gejyo, F.; a kol. Indoxylsulfát podporuje produkciu makrofágov IL-1 aktiváciou kaskád arylového uhľovodíkového receptora/NF-κ/MAPK, ale zápal NLRP3 nebol aktivovaný. Toxíny 2018, 10, 124. [CrossRef] [PubMed]

69. Kim, HY; Yoo, TH; Cho, JY; Kim, HC; Lee, WW Indoxylsulfátom indukovaný TNF-alfa je regulovaný presluchom medzi arylovým uhľovodíkovým receptorom, NF-kappa B a SOCS2 v ľudských makrofágoch. FASEB J. 2019, 33, 10844–10858. [CrossRef] [PubMed]

70. Dou, L.; Sallée, M.; Cerini, C.; Poitevin, S.; Gondouin, B.; Jourde-Chiche, N.; Fallague, K.; Brunet, P.; Calaf, R.; Dussol, B.; a kol. Kardiovaskulárny účinok uremickej rozpustenej kyseliny indol-3octovej. J. Am. Soc. Nephrol. 2014, 26, 876–887. [CrossRef]

71. Brito, JSD; Borges, NA; Anjos, JSD; Nakao, LS; Stockler-Pinto, MB; Paiva, BR; Cardoso-Weide, LDC; Cardozo, LFMDF; Mafra, D. Arylový uhľovodíkový receptor a uremické toxíny z črevnej mikrobioty u pacientov s chronickým ochorením obličiek: Existuje medzi nimi vzťah? Biochémia 2019, 58, 2054–2060. [CrossRef]

72. Shah, SV; Shukla, AM; Bose, C.; Basnakian, AG; Rajapurkar, M. Nedávne pokroky v chápaní patogenézy aterosklerózy u pacientov s CKD. J. Ren. Nutr. 2015, 25, 205–208. [CrossRef] [PubMed]

73. Lin, C.-Y.; Hsu, S.-C.; Lee, H.-S.; Lin, S.-H.; Tsai, C.-S.; Huang, S.-M.; Shih, C.-C.; Hsu, Y.-J. Zvýšená expresia glukózového transportéra-1 v bunkách hladkého svalstva ciev prostredníctvom Akt/podjednotky 2 komplexu tuberóznej sklerózy (TSC2)/cicavčí cieľ rapamycínu (mTOR)/ribozomálna S6 proteínkináza (S6K) pri experimentálnom zlyhaní obličiek. J. Vasc. Surg. 2013, 57, 475–485. [CrossRef] [PubMed]

74. Bell, J.; Lee, J.; Lee, H.; Sadler, P.; Wilkie, D.; Woodham, R. Štúdie nukleárnej magnetickej rezonancie krvnej plazmy a moču od subjektov s chronickým zlyhaním obličiek: Identifikácia trimetylamín-N-oxidu. Biochim. Biophys. Acta (BBA)-Mol. Basis Dis. 1991, 1096, 101–107. [CrossRef]

75. Blackmore, DJ; Starší, WJ; Bowden, CH Distribúcia močoviny pri zlyhaní obličiek. J. Clin. Pathol. 1963, 16, 235–243. [CrossRef]

76. Wang, Z.; Nicholls, S.; Rodriguez, ER; Kummu, O.; Hörkkö, S.; Barnard, JW; Reynolds, WF; Topol, E.; DiDonato, JA; Hazen, SL Proteínová karbamylácia spája zápal, fajčenie, urémiu a aterogenézu. Nat. Med. 2007, 13, 1176–1184. [CrossRef] [PubMed]

77. Arlandson, M.; Decker, T.; Roongta, VA; Bonilla, L.; Mayo, KH; MacPherson, JC; Hazen, SL; Slungaard, A. Eozinofilná peroxidáza oxidácia tiokyanátu. Charakterizácia hlavných reakčných produktov a potenciálneho sulfhydrylovo cieleného cytotoxického systému. J. Biol. Chem. 2001, 276, 215-224. [CrossRef]

78. Baldus, S.; Eiserich, JP; Mani, A.; Castro, L.; Figueroa, M.; Chumley, P.; Ma, W.; Tousson, A.; Biela, ČR; Bullard, DC; a kol. Endoteliálna transcytóza myeloperoxidázy udeľuje špecifickosť vaskulárnym ECM proteínom ako cieľom nitrácie tyrozínu. J. Clin. Vyšetrovať. 2001, 108, 1759–1770. [CrossRef] [PubMed]

79. Kalim, S.; Karumanchi, SA; Thadhani, RI; Berg, AH Proteínová karbamylácia pri ochorení obličiek: Patogenéza a klinické dôsledky. Am. J. Kidney Dis. Vypnuté. J. Natl. Oblička nájdená. 2014, 64, 793–803. [CrossRef]

80. Apostolov, EO; Ray, D.; Savenka, AV; Shah, SV; Basnakian, AG Chronická urémia stimuluje LDL karbamyláciu a aterosklerózu. J. Am. Soc. Nephrol. 2010, 21, 1852–1857. [CrossRef]

81. Apostolov, EO; Shah, SV; Ray, D.; Basnakian, AG Scavengerové receptory endotelových buniek sprostredkovávajú vychytávanie a bunkové proaterogénne účinky karbamylovaného LDL. Arter. Thromb. Vasc. Biol. 2009, 29, 1622–1630. [CrossRef]

82. Basnakian, AG; Shah, SV; Dobre, E.; Altunel, E.; Apostolov, EO Karbamylovaný LDL. Adv. Clin. Chem. 2010, 51, 25–52. [PubMed]

83. Gonen, B.; Goldberg, AP; Harter, HR; Schonfeld, G. Abnormálne bunkovo-interaktívne vlastnosti lipoproteínov s nízkou hustotou izolovaných od pacientov s chronickým zlyhaním obličiek. Metabolizmus 1985, 34, 10–14. [CrossRef]

84. Hörkkö, S.; Huttunen, K.; Kervinen, K.; Kesäniemi, YA Znížený klírens uremického a mierne karbamylovaného lipoproteínu s nízkou hustotou. Eur. J. Clin. Vyšetrovať. 1994, 24, 105-113. [CrossRef]

85. Dobre, E.; Basnakian, AG; Apostolov, EO; Barri, YM; Shah, SV Karbamylovaný lipoproteín s nízkou hustotou indukuje smrť endotelových buniek: Spojenie s aterosklerózou u pacientov s ochorením obličiek. Kidney Int. 2005, 68, 173–178. [CrossRef]

86. Chu, M.; Wang, AYM; Chan, IHS; Chui, SH; Lam, CWK Abnormality séra s nízkou hustotou LDL u pacientov s chronickým ochorením obličiek. Br. J. Biomed. Sci. 2012, 69, 99–102. [CrossRef]

87. Tao, J.-L.; Ruan, X.-Z.; Li, H.; Li, X.-M.; Moorhead, JF; Varghese, Z. Stres endoplazmatického retikula sa podieľa na apoptóze indukovanej acetylovaným lipoproteínom s nízkou hustotou v THP-1 diferencovaných makrofágoch. Brada. Med. J. 2009, 122, 1794–1799.

88. Miyata, T.; Strihou, CVYD; Kurokawa, K.; Baynes, JW Zmeny v neenzymatickej biochémii pri urémii: Pôvod a význam „karbonylového stresu“ pri dlhodobých uremických komplikáciách. Kidney Int. 1999, 55, 389-399. [CrossRef]

89. Peppa, M.; Uribarri, J.; Cai, W.; Lu, M.; Vlassara, H. Glykoxidácia a zápal u pacientov so zlyhaním obličiek. Am. J. Kidney Dis. 2004, 43, 690-695. [CrossRef]

90. Martinez, AW; Recht, NS; Hostetter, TH; Meyer, TW Odstránenie P-krezolsulfátu hemodialýzou. J. Am. Soc. Nephrol. 2005, 16, 3430–3436. [CrossRef]

91. Meijers, B.; Bammens, B.; De Moor, B.; Verbeke, K.; Vanrenterghem, Y.; Evenepoel, P. Voľný p-krezol je spojený s kardiovaskulárnym ochorením u hemodialyzovaných pacientov. Kidney Int. 2008, 73, 1174–1180. [CrossRef]

92. Watanabe, H.; Sakaguchi, Y.; Sugimoto, R.; Kaneko, K.-I.; Iwata, H.; Kotani, S.; Nakajima, M.; Ishima, Y.; Otagiri, M.; Maruyama, T. Ľudské organické aniónové transportéry fungujú ako vysokokapacitné transportéry pre p-krezylsulfát, uremický toxín. Clin. Exp. Nephrol. 2013, 18, 814–820. [CrossRef]

93. Giachelli, CM; Speer, MY; Li, X.; Rajachar, RM; Yang, H. Regulácia vaskulárnej kalcifikácie: Úloha fosfátu a osteopontínu. Circ. Res. 2005, 96, 717-722. [CrossRef]

94. Mizobuchi, M.; Towler, D.; Slatopolsky, E. Vaskulárna kalcifikácia: zabijak pacientov s chronickým ochorením obličiek. J. Am. Soc. Nephrol. 2009, 20, 1453–1464. [CrossRef] [PubMed]

95. Martínez-Moreno, JM; Muñoz-Castañeda, JR; Herencia, C.; De Oca, AM; Estepa, JC; Canalejo, R.; Rodríguez-Ortiz, ME; Martínez, PP; Aguilera-Tejero, E.; Canalejo, A.; a kol. V bunkách hladkého svalstva ciev parikalcitol zabraňuje aktivácii Wnt/-katenínu indukovanej fosfátmi. Am. J. Physiol. Physiol. 2012, 303, F1136 – F1144. [CrossRef] [PubMed]

96. Martínez-Moreno, JM; Herencia, C.; de Oca, AM; Díaz-Tocados, JM; Vergara, N.; Gómez-Luna, MJ; López-Argüello, SD; Camargo, A.; Peralbo-Santaella, E.; Rodríguez-Ortiz, ME; a kol. Vysoký obsah fosfátov vyvoláva prozápalovú reakciu buniek hladkého svalstva ciev a moduláciu derivátmi vitamínu D. Clin. Sci. 2017, 131, 1449–1463. [CrossRef]

97. Konya, H.; Miuchi, M.; Satani, K.; Matsutani, S.; Yano, Y.; Tsunoda, T.; Ikawa, T.; Matsuo, T.; Ochi, F.; Kusunoki, Y.; a kol. Asymetrický dimetylarginín, biomarker kardiovaskulárnych komplikácií pri diabetes mellitus. World J. Exp. Med. 2015, 5, 110–119. [CrossRef]

98. Bôger, RH; Maas, R.; Schulze, F.; Schwedhelm, E. Asymetrický dimetylarginín (ADMA) ako prospektívny marker kardiovaskulárnych ochorení a mortality – Aktualizácia populácie pacientov so širokým rozsahom kardiovaskulárneho rizika. Pharmacol. Res. 2009, 60, 481–487. [CrossRef]

99. Woehlbier, U.; Hetz, C. Modulating stress responses by the UProsome: A question of life and death. Trends Biochem. Sci. 2011, 36, 329–337. [CrossRef]

100. Walter, P.; Ron, D. The Unfolded Protein Response: Od cesty stresu k homeostatickej regulácii. Veda 2011, 334, 1081–1086. [CrossRef]

101. Snauwaert, E.; Holvoet, E.; Van Biesen, W.; Raes, A.; Glorieux, G.; Walle, JV; Roels, S.; Vanholder, R.; Askiti, V.; Azukaitis, K.; a kol. Koncentrácie uremických toxínov súvisia so zvyškovou funkciou obličiek v populácii pediatrickej hemodialýzy. Toxíny 2019, 11, 235. [CrossRef] [PubMed]

102. Kanbay, M.; Segal, M.; Afsar, B.; Kang, D.-H.; Rodriguez-Iturbe, B.; Johnson, RJ Úloha kyseliny močovej v patogenéze ľudských kardiovaskulárnych ochorení. Srdce 2013, 99, 759–766. [CrossRef] [PubMed]

103. Ryu, E.-S.; Kim, MJ; Shin, H.-S.; Jang, Y.-H.; Choi, HS; Jo, I.; Johnson, RJ; Kang, D.-H. Fenotypový prechod renálnych tubulárnych buniek indukovaný kyselinou močovou ako nový mechanizmus chronického ochorenia obličiek. Am. J. Physiol. Ren. Physiol. 2013, 304, F471 – F480. [CrossRef] [PubMed]

104. Sarňák, MJ; Levey, AS; Schoolwerth, AC; Coresh, J.; Culleton, B.; Hamm, LL; McCullough, PA; Kasiske, BL; Kelepouris, E.; Klag, MJ; a kol. Ochorenie obličiek ako rizikový faktor pre rozvoj kardiovaskulárnych ochorení. Náklad 2003, 108, 2154–2169. [CrossRef] [PubMed]

105. Ortiz, PA; Čovič, A.; Fliser, D.; Fouque, D.; Zlatník, D.; Kanbay, M.; Mallamaci, F.; Massy, ​​ZA; Rossignol, P.; Vanholder, R.; a kol. Epidemiológia, prispievatelia a klinické štúdie rizika úmrtnosti pri chronickom zlyhaní obličiek. Lancet 2014, 383, 1831–1843. [CrossRef]

106. Sallée, M.; Dou, L.; Cerini, C.; Poitevin, S.; Brunet, P.; Burtey, S. The Aryl Hydrocarbon Receptor-Activating Effect of Uremic Toxins from Tryptofhan Metabolism: New Concept to Understanding Cardiovascular Complications of Chronic Kidney Disease. Toxíny 2014, 6, 934–949. [CrossRef]

107. Malatino, LS; Stancanelli, B.; Cataliotti, A.; Villanueva, I.; Fatuzzo, PM; Rapisarda, FA; Leonardis, D.; Tripepi, G.; Mallamaci, F.; Zoccali, C. Cirkulujúci E-selektín ako rizikový marker u pacientov v konečnom štádiu ochorenia obličiek. J. Intern. Med. 2007, 262, 479–487. [CrossRef]

108. Yi, T.; Wang, J.; Zhu, K.; Tang, Y.; Huang, S.; Shui, X.; Ding, Y.; Chen, C.; Lei, W. Aryl Hydrocarbon Receptor: New Player of Patogenesis and Therapy in Cardiovascular Diseases. BioMed Res. Int. 2018, 2018, 6058784. [CrossRef]

109. Zhu, K.; Meng, Q.; Zhang, Z.; Yi, T.; On, Y.; Zheng, J.; Lei, W. Aryl uhľovodíková receptorová dráha: Úloha, regulácia a intervencia v terapii aterosklerózy (Prehľad). Mol. Med. Rep. 2019, 20, 4763–4773. [CrossRef]

110. Reichert, S.; Triebert, U.; Santos, AN; Hofmann, B.; Schaller, H.-G.; Schlitt, A.; Schulz, S. Rozpustná forma receptora pre koncové produkty pokročilej glykácie a výskyt nových kardiovaskulárnych príhod u pacientov s kardiovaskulárnym ochorením. Ateroskleróza 2017, 266, 234–239. [CrossRef]

111. Uekita, H.; Ishibashi, T.; Shiomi, M.; Koyama, H.; Ohtsuka, S.; Yamamoto, H.; Yamagishi, S.; Inoue, H.; Itabe, H.; Sugimoto, K.; a kol. Integrálna úloha receptora pre koncové produkty pokročilej glykácie (RAGE) pri nediabetickej ateroskleróze. Fukushima J. Med. Sci. 2019, 65, 109–121. [CrossRef]

112. Jandeleit-Dahm, K.; Cooper, ME Úloha AGE pri kardiovaskulárnych ochoreniach. Curr. Pharm. Des. 2008, 14, 979-986. [CrossRef]

113. Baaten, CC; Sternkopf, M.; Henning, T.; Marx, N.; Jankowski, J.; Noels, H. Funkcia krvných doštičiek pri CKD: Systematický prehľad a metaanalýza. J. Am. Soc. Nephrol. 2021, 32, 1583–1598. [CrossRef]

114. Silswal, N.; Touchberry, CD; Daniel, DR; McCarthy, DL; Zhang, S.; Andresen, J.; Stubbs, JR; Wacker, MJ FGF23 priamo zhoršuje vazorelaxáciu závislú od endotelu zvýšením hladín superoxidu a znížením biologickej dostupnosti oxidu dusnatého. Am. J. Physiol. Metab. 2014, 307, E426–E436. [CrossRef]

115. Šesť, I.; Okazaki, H.; Gross, P.; Cagnard, J.; Boudot, C.; Maizel, J.; Drueke, TB; Massy, ​​ZA Direct, Akútne účinky Klotho a FGF23 na hladký vaskulárny sval a endotel. PLoS ONE 2014, 9, e93423.

116. Saito, Y.; Yamagishi, T.; Nakamuraa, T.; Ohyamaa, Y.; Aizawaa, H.; Sugaa, T.; Matsumuraab, Y.; Masudaab, H.; Kurabayashia, M.; Kuro-Ob, M.; a kol. Klotho Proteín chráni pred endoteliálnou dysfunkciou. Biochem. Biophys. Res. komun. 1998, 248, 324-329. [CrossRef]

117. Nagai, R.; Saito, Y.; Ohyama, Y.; Aizawa, H.; Suga, T.; Nakamura, T.; Kurabayashi, M.; Kuro-o, M. Endoteliálna dysfunkcia u myši Klotho a downregulácia expresie génu klotho v rôznych zvieracích modeloch vaskulárnych a metabolických ochorení. Bunka. Mol. Life Sci. 2000, 57, 738-746. [CrossRef]

118. Shimada, T.; Takeshita, Y.; Murohara, T.; Sasaki, K.-I.; Egami, K.; Shintani, S.; Katsuda, Y.; Ikeda, H.; Nabeshima, Y.-I.; Imaizumi, T. Angiogenéza a vaskulogenéza sú u predčasne starnúcej klotho myši narušené. Náklad 2004, 110, 1148–1155. [CrossRef] [PubMed]

119. Saito, Y.; Nakamura, T.; Ohyama, Y.; Suzuki, T.; Iida, A.; Shiraki-Iida, T.; Kuro-o, M.; Nabeshima, Y.-I.; Kurabayashi, M.; Nagai, R. In vivo, klotho Dodávanie génov chráni pred endotelovou dysfunkciou pri syndróme viacerých rizikových faktorov. Biochem. Biophys. Res. komun. 2000, 276, 767-772. [CrossRef] [PubMed]

120. Maekawa, Y.; Ishikawa, K.; Yasuda, O.; Oguro, R.; Hanasaki, H.; Kida, I.; Takemura, Y.; Ohishi, M.; Katsuya, T.; Rakugi, H. Klotho potláča TNF-alfa-indukovanú expresiu adhéznych molekúl v endoteli a tlmí aktiváciu NF-kappaB. Endokrinné 2009, 35, 341–346. [CrossRef] [PubMed]

121. Chen, C.; Wu, L.; Xie, C; Zhao, X.; Mao, H.; Xing, C. Úloha stresu endoplazmatického retikula sprostredkovaného AMP-aktivovanou proteínkinázou 1- pri zmierňovaní toxického účinku uremického toxínu indoxylsulfátu na vaskulárne endotelové bunky Klotho. J. Appl. Toxicol. 2021, 41, 1446–1455. [CrossRef] [PubMed]

122. Kusaba, T.; Okigaki, M.; Matui, A.; Murakami, M.; Ishikawa, K.; Kimura, T.; Sonomura, K.; Adachi, Y.; Shibuya, M.; Shirayama, T.; a kol. Klotho je spojený s VEGF receptorom-2 a prechodným receptorovým potenciálnym kanonickým-1 kanálom Ca2 plus na udržanie endotelovej integrity. Proc. Natl. Akad. Sci. USA 2010, 107, 19308–19313. [CrossRef] [PubMed]

123. Kang, JS; Syn, SS; Lee, J.-H.; Lee, SW; Jeong, AR; Lee, ES; Cha, S.-K.; Chung, CH Ochranné účinky klotho na poškodenie podocytov vyvolané palmitátom pri diabetickej nefropatii. PLoS ONE 2021, 16, e0250666.

124. Chen, J.; Zhang, X.; Zhang, H.; Liu, T.; Zhang, H.; Teng, J.; Ji, J.; Ding, X. Indoxylsulfát Zvyšuje hypermetyláciu Klotho a podporuje proces vaskulárnej kalcifikácie pri chronickom ochorení obličiek. Int. J. Biol. Sci. 2016, 12, 1236–1246. [CrossRef]

125. Gajjala, PR; Fliser, D.; Speer, T.; Jankowski, V.; Jankowski, J. Vznikajúca úloha posttranslačných modifikácií pri chronickom ochorení obličiek a kardiovaskulárnych ochoreniach. Nephrol. Vytočiť. Transplantácia. 2015, 30, 1814–1824. [CrossRef] [PubMed]

126. Saar-Kovrov, V.; Židek, W.; Orth-Alampour, S.; Fliser, D.; Jankowski, V.; Biessen, EAL Zníženie uremických toxínov viazaných na proteín v plazme pacientov s chronickým zlyhaním obličiek: Systematický prehľad. J. Intern. Med. 2021, 290, 499–526. [CrossRef] [PubMed]

Eva Harlacher 1 , Julia Wollenhaupt 1 , Constance CFMJ Baaten 1,2 a Heidi Noels 1,2

1 Inštitút pre molekulárny kardiovaskulárny výskum, Univerzitná nemocnica Aachen, Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule Univerzita Aachen, 52074 Aachen, Nemecko; evstraussfel@ukaachen.de (EH); jwirth@ukaachen.de (JW)

2 Katedra biochémie, Kardiovaskulárny výskumný inštitút Maastricht, Maastrichtská univerzita, 6200 MD Maastricht, Holandsko