Dôsledky stukovatenia pečene súvisiacej s metabolickou dysfunkciou pri COVID-19

Abstraktné

Metabolická tuková porucha pečene (MAFLD) charakterizuje prispievajúce etiológie (i.e., diabetes mellitus 2. typu, metabolický syndróm, nadváha) jedincov s tukovým ochorením pečene, ktoré postihuje 1/3 svetovej populácie. V roku 2020 bola kríza koronavírusovej choroby 2019 (COVID-19) bezprecedentná a ľudia s rôznymi komorbiditami sa stali náchylnejšími na infekciu spôsobenú ťažkým akútnym respiračným syndrómom koronavírusom 2. Pacienti s MAFLD sú často obézni s pridanou metabolickou hrozbou, ako je cukrovka, hypertenzia a dyslipidémia, čo vedie k väčšiemu ohrozeniu COVID-19. Pacienti s MAFLD sú 4 až 6-krát náchylnejší na infekcie. COVID-19 vyvoláva poškodenie pečene so zvýšenými hladinami aspartátaminotransferázy a alanínaminotransferázy a nevýznamne zvýšeným bilirubínom. Preto MAFLD u pacientov s COVID-19 výrazne zhoršuje stav. Dôkazy zdôrazňujúce interakciu medzi MAFLD a zmenenou funkciou pečene pri COVID-19 naznačujú, že pacienti s COVID-19 s už existujúcou MAFLD sú vystavení väčšiemu riziku chorobnosti alebo prijatia na jednotku intenzívnej starostlivosti. Za niektoré základné mechanizmy sa považujú priame poškodenie pečene, zvýšené hladiny zápalových cytokínov, znížená mitochondriálna aktivita pečene a oslabená imunita. Hlavným cieľom tohto prehľadu je diskutovať o dôsledkoch metabolickej dysfunkcie spojenej s stukovatením pečene u pacientov s COVID{8}}. Prehľad systematicky analyzuje vplyv dvoch celosvetových pandémií (MAFLD a COVID-19) spoločne v súčasnej dobe.

Výhody cistanche tubulosa-udržiavanie pečene

Kľúčové slová:metabolicky asociované stukovatenie pečene; COVID-19; Metabolická dysfunkcia; Poškodenie pečene; Cytokínová búrka

ÚVOD

Koronavírusová choroba 2019 (COVID-19) je spôsobená novým beta koronavírusom, konkrétne koronavírusom 2 závažného akútneho respiračného syndrómu (SARS-CoV-2). COVID-19 vznikol v roku 2019 vo Wuhan v provincii Chu-pej v Číne a Svetová zdravotnícka organizácia ho 12. marca 2020 vyhlásila za pandémiu[1]. Ide o akútne atypické respiračné ochorenie zamerané na pľúca a symptómy sa pohybujú od miernych až po závažné. Bežné príznaky COVID{10}} zahŕňajú kašeľ, horúčku, upchatý nos, dýchavičnosť a ťažkosti s dýchaním a závažný COVID{11}} môže viesť k zápalu pľúc, zlyhaniu obličiek, akútnemu závažnému respiračnému syndrómu, septickému šoku, zlyhanie orgánov a smrť[2,3]. Gastrointestinálne symptómy zahŕňajú bolesť brucha, vracanie a hnačku [4]. Rizikovými faktormi spojenými s COVID{15}} sú vyšší vek a komorbidity (diabetes, hypertenzia, obezita a ochorenie koronárnych artérií), ktoré vedú k zlyhaniu viacerých orgánov a smrti[5]. Okrem toho SARS-CoV-2 aktivuje antivírusovú imunitnú odpoveď a uvoľňuje prozápalové cytokíny spôsobujúce nekontrolovanú zápalovú odpoveď vedúcu k imunitným abnormalitám, ktoré môžu viesť k septickému šoku, zlyhaniu viacerých orgánov a infekcii mikróbmi[6]. Metabolická dysfunkcia spojená s stukovatením pečene (MAFLD) (predtým nazývaná nealkoholické stukovatenie pečene) predstavuje pre spoločnosť hospodársku a zdravotnú záťaž, ktorá postihuje štvrtinu svetovej populácie[7]. V západných a ázijských krajinách dochádza k dramatickému nárastu prevalencie obezity a metabolického syndrómu v dôsledku zmien stravovania a životného štýlu, ktoré významne zvýšili výskyt MAFLD. Na základe histopatologických znakov ju možno klasifikovať na jednoduchú steatózu a nealkoholickú steatohepatitídu, ktorá môže prejsť do rakoviny pečene a cirhózy. Obezita, zvyšujúci sa vek a diabetes sú hlavnými rizikovými faktormi spojenými s cirhózou u pacientov s MAFLD[8]. MAFLD je hepatálny prejav rôznych metabolických dysfunkcií, vrátane obezity, dyslipidémie, diabetes mellitus 2. typu, inzulínovej rezistencie, oxidačného stresu, adipokínov a apoptózy[9].

Výhody cistanche tubulosa

MAFLD A COVID-19

MAFLD sa spája s akumuláciou tuku a zápalom v hepatocytoch, čím sa ohrozuje funkcia pečene a ľudia sú náchylnejší na infekciu SARS-CoV-2. COVID-19 indukuje apoptózu pečene a pozoruje sa pri steatóze pečene a poškodzovaní hepatocytov v dôsledku zvýšených hladín zápalových mediátorov, ako sú IL-1, IL{4}} a IL-10. Pacienti s MAFLD majú 4 až {7}}krát vyššie riziko závažnej infekcie COVID-19[10], pretože zhoršuje cytokínovú búrku súvisiacu s vírusom[11] a nesie kombináciu komorbidít, čo je tiež potenciálna rizikový faktor pre COVID-19. Pacienti s obezitou a pokročilou fibrózou MAFLD sú náchylnejší na závažný COVID-19. Závažnosť COVID{14}} u pacientov s MAFLD nesúvisí s pokročilými ochoreniami pečene a úmrtnosť v skupine s MAFLD je spojená so zvýšenou a výraznou zápalovou odpoveďou u hostiteľa[12]. Pacienti s MAFLD s COVID{16}} majú tendenciu mať závažnejšie symptómy a vyžadujú si intenzívnejšiu nemocničnú starostlivosť a dlhodobé sledovanie ako pacienti bez MAFLD[13]. Morbídna obezita, vyšší vek, skóre multimorbidity, zvýšené skóre FIB{21}} a hypoxia sú nezávislými prediktormi mortality u hospitalizovaných pacientov s MAFLD[14]. MAFLD je spojená s vyšším rizikom hospitalizácie u pacientov s COVID{23}} a liečba metabolického syndrómu metformínom, GLP{24}}RA a bariatrická chirurgia môžu riziko zmierniť [15].

Predbežnú analýzu vykonal Jia kol[16] o dôsledkoch MAFLD u 202 pacientov s COVID-19. Pretrvávajúca abnormálna funkcia pečene bola pozorovaná u 33 % pacientov od hospitalizácie až po sledovanie. MAFLD je nezávislý rizikový faktor progresie COVID-19, ktorý spôsobuje poškodenie pečene a dlhšie šírenie vírusu. Výskyt abnormalít pečene bol v čase hospitalizácie 50 % a počas pobytu v nemocnici sa zvýšil na 75 %. Rovnaké pozorovanie podporil aj Huanga kol[17] on 280 patients with COVID-19; 35.7% of patients reported abnormal liver function during admission. The alanine aminotransferase (ALT) level was higher in MAFLD patients compared to non-AFLD ones on admission and during hospitalization. Older age (>50 rokov) a súbežná MAFLD sú rizikové faktory poškodenia pečene u pacientov trpiacich COVID-19. Metaanalýza 14 štúdií vrátane 1 851 pacientov s MAFLD dospela k záveru, že existuje zvýšené riziko ťažkého COVID{5}} a prijatia na JIS v porovnaní so skupinou bez MAFLD bez rozdielu v úmrtnosti medzi pacientmi s MAFLD a pacientmi bez MAFLD [18,19]. Multicentrická kohortová štúdia na 65 pacientoch s MAFLD a 65 pacientoch bez MAFLD preukázala pozitívnu koreláciu medzi MAFLD a metabolickými rizikovými faktormi a COVID{13}} u nediabetických pacientov. MAFLD bola spojená so štvornásobným rizikom závažného COVID{15}} u nediabetických pacientov[20].

FAKTORY OVPLYVŇUJÚCE INTERAKCIU MEDZI MAFLD/MAFLD A COVID-19

Samotná kombinácia rizikových faktorov sprevádza MAFLD. S interakciou medzi MAFLD a COVID-19 teda súvisí niekoľko rizikových faktorov, o ktorých sa bude diskutovať v tejto časti.

Vplyv veku

Vek je kruhovo ovplyvňujúci faktor vzťahu medzi MAFLD a COVID-19. Ľudia s komorbiditami, ako je cukrovka, hypertenzia, chronické ochorenie pľúc,atď.sú náchylní na COVID-19, najmä starší pacienti. Starší pacienti sú teda náchylnejší na MAFLD a COVID-19. Starnutie teda možno považovať za jedného z pôvodcov rýchleho záchvatu oboch vyššie uvedených chorôb a ich spojenectvo môže byť starnutím ovplyvnené aj veľmi symptomaticky. Systematická multicentrická analýza potvrdila, že mladší pacienti s COVID-19 sú náchylnejší na získanie MAFLD ako starší pacienti. Štúdia zahŕňala 327 pacientov rôznych vekových skupín. Pacienti mladší ako 60 rokov boli zoskupení ako mladší, zatiaľ čo pacienti nad 60 rokov boli zoskupení ako starší alebo starší pacienti[21]. Podľa údajov ľudia s ťažkým COVID-19, ktorí mali MAFLD, tvorili 24 % starších pacientov a 55,9 % mladších pacientov. Je zrejmé, že u mladých pacientov, ale nie u starších pacientov, bol MAFLD spojený s prísnosťou COVID-19. Vplyv veku na alianciu MAFLD a COVID{12}} stále potrebuje overený mechanizmus podpory. V porovnaní s mladšími pacientmi majú starší pacienti viac komorbidných stavov, ktoré zahŕňajú mnoho orgánov, a vyššiu úmrtnosť, čo môže prevážiť účinok MAFLD na COVID{13}}[22,23].

výhody doplnku cistanche-zvýšenie imunity

Kliknite sem pre zobrazenie produktov Cistanche Enhance Immunity

【Požiadať o viac】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Vplyv hypertenzie

Vo všeobecnej populácii je prevalencia MAFLD u pacientov trpiacich COVID-19 porovnateľne oveľa vyššia. Štúdie dokazujú, že MAFLD zohráva významnú úlohu v zraniteľnosti voči COVID-19. Následne COVID-19 zhoršuje vývoj MAFLD. Vzťah medzi MAFLD a COVID-19 je ako web a obe sú navzájom veľmi zložito prepojené. COVID-19 podporuje metabolické problémy, ako je hypertenzia a hladiny lipidového cholesterolu. Rozvoj COVID-19 je tiež urýchlený u pacientov s MAFLD v dôsledku metabolických komorbidít, ako je hypertenzia a vysoké hladiny lipidov alebo cholesterolu. U pacientov s MAFLD s COVID-19 môže monitorovanie a liečba týchto metabolických stavov znížiť riziko nedostatočnej projekcie.

Jedna z metabolických komorbidít, hypertenzia, je zásadnou hrozbou, ktorá ovplyvňuje výskyt a vývoj COVID-19. V kohortovej štúdii pacientov s COVID-19 a chronickými metabolickými ochoreniami mal COVID-19 najvyšší výskyt u pacientov s hypertenziou a 49,7 % pacientov s COVID{5}} trpí hypertenziou[24 ]. Hypertenzia je spojená s anomálnou aktiváciou systému renín-angiotenzín a zníženým prejavom enzýmu konvertujúceho angiotenzín-2 (ACE{10}}) [25]. Preto sú hladiny ACE-2 u pacientov s hypertenziou znížené. Podľa hypotézy sú teda tieto znížené hladiny ACE-2 zodpovedné za ľahkú zraniteľnosť voči COVID-19. Naopak, očakávalo sa, že COVID-19 znižuje zhon ACE-2 a jeho receptory, čo vedie k vyššiemu výskytu hypertenzie u pacientov s COVID{17}}. Hypertenzia môže zvýšiť hrozbu MAFLD u pacientov s COVID{18}}, pričom dôvodom sú vedľajšie aspekty, ako napríklad vyvolanie systémových zápalových reakcií v prípade hypertenzie, a nie priamo ACE{19}} receptorov[26]. V retrospektívnej štúdii malo hypertenziu približne 126 z 251 pacientov s COVID{23}}. Štúdia preukázala, že pacienti s COVID{24}} s hypertenziou mali vyššie hladiny interleukínu -6 (IL-6) a vyššiu citlivosť na C-reaktívny proteín a prokalcitonín ako pacienti bez hypertenzie[27]. . Tieto štatistiky naznačujú, že pacienti s COVID{30}} s hypertenziou majú viac neprikrášlenú systémovú zápalovú reakciu ako pacienti bez hypertenzie. Retorta môže v neprikrášlených prípadoch ovplyvniť metabolizmus pečene a spôsobiť podriadené poškodenie pečene alebo dysfunkciu orgánov.

Vplyv dyslipidémie

Dyslipidémia je metabolická komorbidita zahŕňajúca anomálny vzostup triglyceridov (TG) a anomálnu redukciu lipoproteínov s vysokou hustotou. V štúdii medzi pacientmi s COVID-19 sa zistilo, že dyslipidémia je následnou rekurentnou komplikáciou po hypertenzii. Vyšetrenie odhalilo, že po nástupe ochorenia dochádza k výraznému zníženiu rôznych cholesterolov v tele (celkový cholesterol (TC)[28,29], TG, lipoproteínový cholesterol s vysokou hustotou (HDL-c) a lipoproteín s nízkou hustotou vyskytuje sa cholesterol (LDL-c). Zmeny v týchto hladinách boli zodpovedné za brutalitu a nestálosť ochorenia. Podobne ako vírus SARS, aj SARS-CoV-2 napáda hostiteľské bunky prostredníctvom syntézy a balenia vírusových častíc pomocou lipidov , čo vedie k zníženiu lipidových zložiek v krvi, čo sa počíta ako jedna z konzistentných charakteristík dyslipidémie. U pacientov s MAFLD bol pozorovaný zvýšený výskyt COVID{10}} v dôsledku anomálneho nárastu triglyceridov a celkového cholesterolu. Preto pacienti s metabolickým syndrómom a dyslipidémiou majú opakovane metabolický prebytok pečeňových lipidov, ktorý môže mať harmonický účinok v kombinácii s COVID-19, čo môže byť aj jedným z dôvodov poškodenia pečene. Na potvrdenie tohto sú však nevyhnutné špecifickejšie štúdie koncepcie.

Vplyv obezity

Obezita je výsostne hrozivým aspektom COVID-19. Skupinová štúdia zahŕňajúca približne 350 pacientov infikovaných SARS-CoV-2 naznačila, že 52 % pacientov trpí obezitou[30]. Podobná štúdia odhalila, že približne 19 % obéznych pacientov s COVID-19 trpelo MAFLD[31]. Presný mechanizmus tohto stavu nebol doteraz vysvetlený, hoci tento vzťah môže objasniť množstvo pravdepodobných dôvodov. Hlavným dôvodom je, že obézni pacienti často trpia MAFLD v dôsledku nahromadenia viscerálneho tuku. Samotná zápalová odpoveď MAFLD môže viesť k chronickému poškodeniu pečene. Z tohto dôvodu môže COVID-19 a lieky používané na liečbu COVID{10}} navyše zhoršiť bolesť pečene. Druhým dôvodom je poškodenie pečene v dôsledku oslabeného prevzdušňovania u obéznych pacientov, čo vedie k syndrómu spánkového apnoe a hypoxémii a ďalej anoxická atmosféra pre metabolizmus pečene. Tretím dôvodom je postihnutý imunitný systém v dôsledku obezity[32]. Vďaka adipocytom a imunitným bunkám, ktoré majú porovnateľné funkcie, dochádza k početným zápalovým reakciám (31). U obéznych pacientov môže rozdiel v regulácii adipocytov a imunitného systému podporovať výskyt provokatívnej búrky spôsobenej COVID-19. Situácia teda môže viesť k poškodeniu multisystémových orgánov ako konečný dôsledok.

Vplyv cukrovky

Jedna relevantná štúdia odhalila, že približne 74 % pacientov s cukrovkou s COVID-19 trpí poškodením pečene. Výsledky tvrdia, že diabetes mellitus je jedným z hlavných faktorov zodpovedných za COVID-19 a MAFLD[33]. Mechanizmus toho istého stále nie je veľmi jasný. Vplyv vysokých hladín glukózy na replikáciu SARS-CoV-2 však možno považovať za jeden zo silných základov ovplyvňujúcich stupeň invázie vírusu. Tento jav má za následok zhoršujúcu sa systémovú zápalovú odpoveď, ktorá vedie k poruchám viacerých orgánov, vrátane pečene. Ďalším dôvodom je cukrovka ako autoimunitná a pretrvávajúca zápalová porucha (disparity CD4+ alebo CD8+ T lymfocytov), ​​ktorú COVID ešte zveličuje-19. Pečeň je jedným z najdôležitejších imunitných orgánov, ktoré sa zúčastňujú na fagocytóze exogénnych mikroorganizmov a uvoľňujú cytokíny, pričom u diabetických pacientov s COVID-19 sa môže zvýšiť imunomodulačná záťaž pečene. Posledným dôvodom sú antidiabetiká, ktoré spôsobujú nepravidelný vzostup transamináz a zosilňujú imunitne sprostredkované poškodenie pečene[34]. Diabetes je funkcia suverénneho rizika pre COVID-19.

Vplyv pohlavia

Zistenia primárneho výskumu odporúčajú nerovnosť vo výskyte COVID-19 z hľadiska pohlavia. Podľa týchto zistení boli muži zvyčajne vo výraznejšom nebezpečenstve ako ženy. Napríklad klinická štúdia v Číne uviedla, že približne 58 % pacientov boli muži a podľa záznamov WHO bola úmrtnosť na COVID-19 vyššia (približne 65 %) u mužov ako u žien. Táto rodová nerovnosť bola odôvodnená nasledujúcimi objasneniami: Vzhľadom na veľkú záťaž neprenosných chorôb, ako sú srdcové poruchy, rakovina, cukrovka atď. u mužov, je miera úmrtnosti u mužov COVID-19 vyššia ako u žien . Muži sú ľahostajnejší k dobrým zdravotným návykom a viac ich fascinujú návyky vytvorené životným štýlom, ako je závislosť, fajčenie, nepravidelné spánkové cykly a väčšia fascinácia pre médiá, vďaka čomu sú muži náchylnejší na infekciu SARS-CoV-2. Veľa výskumov podporuje silnejší imunitný systém žien ako mužov, čo je tiež jednou z príčin ľahkých útokov COVID{10}} a MAFLD.

Namiesto vyššieho percenta mužov s vyšším rizikom COVID{0}} a MAFLD je len niekoľko skupín žien, napríklad tehotných žien, vystavených vyššiemu riziku oboch ochorení. Pokročilé štúdie však nenaznačovali, že pre COVID-19 a MAFLD neexistuje žiadna rodová hranica, pretože ženy majú v porovnaní s mužmi aj veľa osobných a spoločenských povinností, čo ich vedie k duševnej traume so slabou imunitou vedúcou k zhoršeniu funkcie pečene a ľahkému napadnutiu COVID{101} {2}}[35,36].

Cistanche deserticola ma

POŠKODENIE PEČENE VYVOLANÉ DROGAMI PRI LIEČBE COVID{1}}

Poškodenie pečene vyvolané liekmi (DILI) predstavuje lézie pečene alebo dysfunkciu pečene v dôsledku liekov. Najpravdepodobnejšou príčinou poškodenia pečene u pacientov s COVID-19 môže byť použitie viacerých liekov na liečbu COVID-19, ako sú antibiotiká, antivirotiká, analgetiká, antipyretiká, mnohé tradičné čínske lieky, ajurvédske lieky, atď. Poradie rizika DILI je znázornené na obrázku 1. Na podporu tohto faktu bola vykonaná jedna nedávna štúdia vrátane biopsie pečene pacienta s COVID-19, ktorá preukázala zvýšené pečeňové enzýmy čiastočne v dôsledku lieky používané pri liečbe COVID-19, ktoré vedú k dysfunkcii pečene v dôsledku sepsy a šoku. Hoci výskyty DILI sú zriedkavé, kvôli ťažkej diagnóze a nebezpečným následkom zlyhania pečene s úmrtnosťou alebo niekedy transplantáciou pečene, je to veľmi alarmujúce a náročné pre lekárske bratstvo. Polyterapia pri liečbe COVID{6}} robí DILI zložitejšou, pretože toxicita liekov sa môže líšiť podľa pohlavia, veku a rasy. Početné lieky môžu zhoršiť funkciu pečene a poškodiť pečeň; niektoré z nich môžu asymptomaticky zvyšovať pečeňové enzýmy; v iných prípadoch sa môže prejaviť akútna hepatitída. Okrem toho rozsah poškodenia pečene je konzistentný s dávkou použitého lieku, zatiaľ čo v niektorých prípadoch dávka lieku nesúvisí vo všetkých prípadoch s poškodením pečene. Najbežnejšie lieky zodpovedné za poškodenie pečene alebo hepatotoxicitu sú antibiotiká, protizápalové, antimalariká a antivírusové látky[37].

MECHANIZMUS PORANENIA PEČENE U PACIENTOV S COVIDOM-19 

Závažnejšie prípady COVID{0}} možno nájsť u pacientov s MAFLD v dôsledku narušenej vrodenej imunity. Rôzne mechanizmy poškodenia pečene u pacientov s COVID-19 sú uvedené na obrázku 2[38].

Priamy cytopatický účinok Pri priamom cytopatickom účinku sú hostiteľské bunky obliehané vstupom koronavírusu cez ACE-2. Vírus potom infikuje horné dýchacie cesty a pľúcne bunky. U pacientov s ťažkým COVID{1}} bola zistená sérová gama-glutamyltransferáza (GGT) (latentný vyšetrovací indikátor poškodenia cholangiocytov) v zvýšených hladinách až na 72 %. Táto väzba ACE-2 receptora na cholangiocyty vedie k dysfunkcii pečene[39].

Dysregulovaný a nekontrolovaný systémový zápal

Dysregulovaný a nekontrolovaný systémový zápal je mimoriadne vierohodným dôvodom poškodenia pečene u pacientov s COVID-19. Tento systémový zápal nie je závažným ochorením. Hlavnou príčinou tohto nekontrolovaného systémového zápalu je však neregulovaná aktivácia prirodzenej a bunkovej imunity, ktorá má za následok poškodenie viacerých orgánov, vrátane dysfunkcie pečene v dôsledku opustenia cytokínového „hurikánu“. Hlavným vinníkom tohto nekontrolovaného systémového zápalu je opäť narušená vrodená imunita. Najnovšie výskumné zistenia deklarujú, že obezita je nepopierateľne spojená s MAFLD a podporuje prechod makrofágov M2 (ktoré potláčajú zápal) na prozápalové makrofágy M1. Táto exkluzívna divergencia makrofágov je vyvolaná mastnými kyselinami, ktoré postupujú k ektopickému hromadeniu lipidov a lokálnej a systémovej chronickej nižšej citlivosti. Táto metabolická a imunologická dysregulácia môže zhoršiť infekciu spôsobenú SARS-COV-2 a môže viesť k neprikrášlenému ochoreniu COVID-19[38].

Poškodenie pečene spôsobené liekmi

Najpravdepodobnejšou príčinou poškodenia pečene u pacientov s COVID-19 môže byť použitie viacerých liekov na liečbu COVID-19, ako sú antibiotiká, antivirotiká, analgetiká, antipyretiká, mnohé tradičné čínske lieky a ajurvédske lieky . Na podporu toho jeden nedávny nález, vrátane biopsie pečene pacienta s COVID-19, ukázal zvýšené pečeňové enzýmy čiastočne v dôsledku liekov používaných pri liečbe COVID-19, čo vedie k dysfunkcii pečene ako dôsledok sepsy a šoku. Hoci výskyty DILI sú zriedkavé, kvôli ťažkej diagnóze a nebezpečným následkom zlyhania pečene s úmrtnosťou alebo transplantáciou pečene, je to veľmi alarmujúce a náročné pre lekárske bratstvo. Polyterapia pri liečbe COVID{4}} robí DILI zložitejšou, pretože pečeňová toxicita liekov sa môže líšiť podľa pohlavia, veku a rasy[39]. Mnohé lieky, ktoré používame, môžu zmeniť funkciu pečene, čo vedie k poškodeniu pečene. Asymptomatické zvýšenie pečeňových enzýmov a akútna hepatitída sú niektoré príklady takýchto stavov. Poškodenie pečene sa môže líšiť v závislosti od dávky lieku; napríklad paracetamol v nadmernej dávke spôsobuje akútnu hepatotoxicitu. Predpokladá sa, že už existujúce metabolické poruchy pečene môžu zvýšiť hepatotoxicitu liekov, pretože zhoršujú činnosť tráviacich enzýmov, spôsobujú oxidačný stres, poškodzujú mitochondrie a ovplyvňujú rovnováhu lipidov. Naopak, niektoré xenobiotiká môžu viesť k ústupu MAFLD, tj podnieteniu prechodu stukovatenia pečene na nealkoholickú steatohepatitídu (NASH) a tým k presvedčeniu nekrozápalu a následne fibrózy a rýchlej expanzie cirhózy pečene (39).

Obrázok 1 Poradie rizika poškodenia pečene vyvolaného liekmi. ALT: alaníntransamináza; AST: aspartáttransamináza; COVID-19: koronavírusová choroba 2019; SARS-CoV-2: koronavírus 2 ťažkého akútneho respiračného syndrómu; MAFLD: Metabolická tuková porucha pečene.

Obrázok 2 Mechanizmy poškodenia pečene.

Ischemicko-reperfúzne poškodenie

Doplnkom k dysregulovanému a nekontrolovanému imunitnému systému je ďalším fenoménom ischemicko-reperfúzne poškodenie spôsobené respiračným sklamaním alebo sepsou. Keď sa syndróm systémovej zápalovej odpovede rozvinie v závažných prípadoch COVID{1}}, nekontrolované uvoľňovanie prozápalových cytokínov spôsobí dilatáciu periférnych artérií, čo znižuje krvný tlak a môže viesť ku komplexnej tkanivovej hypoxii[40]. Ak sa súčasne vyskytne syndróm akútnej respiračnej tiesne (ARDS), vedie to k nedostatku okysličovania krvi, čo zintenzívňuje ischémiu pečene a predtým nedostatočné zásobovanie krvou. Okrem toho sa reaktívne formy kyslíka (ROS) zvyšujú v prítomnosti stresu a hypoxie, čím sa urýchľuje oxidácia proteínov, DNA a lipidov. Peroxidačné produkty a samotné ROS spúšťajú pečeňové hviezdicové bunky, aby generovali extracelulárnu matricu a vrodené pečeňové imunitné bunky, ktoré ďalej vedú k poškodeniu pečene prostredníctvom tvorby prozápalových cytokínov [40].

Reaktivácia základných ochorení pečene

Jednou z pravdepodobných príčin poškodenia pečene u pacientov s COVID-19 môže byť renesancia primárnej poruchy pečene. Podľa klinických štúdií malo 20 %-35 % pacientov s COVID-19 pri prijatí zmenené pečeňové enzýmy a 15 %-30 % pacientov s COVID-19 malo primárnu pečeň choroba. Pacienti s COVID{7}} s predbežným ochorením pečene vykazovali vyššie zvýšené hladiny pečeňových enzýmov v porovnaní s pacientmi s COVID-19 bez akéhokoľvek už existujúceho ochorenia pečene. Recidívu hepatitídy B môžu vyvolať imunosupresívne lieky používané na liečbu závažného ochorenia COVID{10}}, ako sú kortikosteroidy, antagonisty receptora IL{11}}, antagonisty receptora IL{12}} a inhibítory JAK. Riziko recidívy je však malé až malé. Najnovšie stratégie podporujú skríning HBsAg a anti-HBc pred použitím imunosupresívnej liečby. Profylaktická anti-HBV liečba je potrebná u všetkých pacientov, u ktorých hrozí opätovný rozvoj hepatitídy B, v rozsahu od nízkej po vysokú (41).

Cievne zmeny

Cievne modifikácie sú pravdepodobným alternatívnym zdrojom poškodenia pečene. Potvrdzuje to aj štúdia, v ktorej sa vykonala analýza vzoriek pečene jedincov, ktorí zomreli na COVID-19 v dôsledku zlyhania dýchania, a zistil sa zanedbateľný zápalový infiltrát. Bolo vidieť, že portálne a sínusové žily mali čiastočnú alebo úplnú luminálnu trombózu, portálny trakt mal fibrózu a vetvy portálnej žily sa rozšírili. Tieto však boli nepochybne spôsobené zníženým prietokom v pečeni a kaskádou zrážanlivosti, ktorú vírus pokúšal. Zatiaľ čo veľkosť vzorky bola malá, ďalšie pitevné vyšetrenie u pacientov s COVID{1}} zistilo, že 88 % pacientov malo tukové zmeny v pečeni napriek tomu, že nemali žiadnu oklúziu pečene[38].

VARIÁCIA PEČEŇOVÉHO ENZÝMU V COVIDE-19

Infekcia SRAS-CoV-2 môže spustiť patogenézu spojenú s poškodením viacerých orgánov vrátane poškodenia pečene. Existujú rôzne dôvody poškodenia pečene u pacientov trpiacich COVID-19, ako je poškodenie buniek priamym napadnutím vírusom a vstup SARS-CoV-2 do hepatocytov prostredníctvom ACE2 exprimovaného v bunkách pečene a žlčových ciest. Poškodenie hepatocytov, bunková apoptóza a lobulárny zápal pozorované vo vzorkách biopsie pečene a acidofilných teliesok sú výsledkom SARS-CoV-2. Omrani-Nava et al[42] hodnotili zmeny pečeňových enzýmov u pacientov trpiacich COVID-19. Výskumníci hodnotili laboratórne vyšetrenie priameho bilirubínu, celkového bilirubínu (TBIL), ALT, aspartátaminotransferázy (AST) a alkalickej fosfatázy (ALP). Hladiny priameho bilirubínu, TBIL, ALT, ALP a AST boli vyššie u pacientov s COVID{12}} ako u kontrol. Keď boli hladiny AST zvýšené, miera úmrtnosti tiež prudko stúpala. Vyšetrovatelia zistili abnormalitu pečeňových enzýmov u pacientov s COVID{13}}. Yu et al[43] vykonali kohortovú štúdiu v Číne s 1099 pacientmi s COVID{16}}. Vedci zistili, že 21,4 % a 22,3 % pacientov má zvýšené hladiny AST a ALT a 10,7 % má abnormálne hladiny bilirubínu. Hladiny TBIL boli vyššie ako 17,2 mmol/l, ALP bolo vyššie ako 135 U/l a GGT bolo viac ako 50 U/l. Vedci dospeli k záveru, že hladiny pečeňových enzýmov boli zvýšené u pacientov trpiacich COVID-19. Cai et al[44] tiež vykonali klinické vyšetrenie pacientov s COVID{29}} so zvláštnym zreteľom na abnormality pečeňových enzýmov. Laboratórne výsledky a klinické vyšetrenie 417 pacientov boli získané z referenčnej nemocnice v Shenzhene v Číne. Výskumníci zistili, že počas 2 týždňov hospitalizácie malo 50 (24,4 %), 33 (15,2 %), 27 (11,7 %) a 52 (24,5 %) pacientov zvýšené hladiny ALT, TBIL, AST a GGT trikrát od normálna hranica. Sedem rozsiahlych nemocničných vyšetrovaní odhalilo, že 15 %-50 % pacientov trpiacich COVID-19 má vyššiu hladinu ALT a AST. Tieto enzýmy sa významne zvýšili u pacientov s ťažkým COVID-19 [45]. Bez ohľadu na potenciálnu súvislosť hlásenú na celom svete medzi COVID{50}} a rôznymi stupňami zmenených pečeňových enzýmov je potrebná podrobnejšia štúdia na zistenie súvislosti medzi infekciou SARS-CoV{52}} a poškodením pečene.

cistanche tubulosa - zlepšenie imunitného systému

VZŤAH MEDZI MAFLD A SARS-COV-2 INFEKCIOU

Metabolický syndróm je súbor stavov, ako je obezita, cukrovka, hyperlipidémia, hypertenzia a inzulínová rezistencia, ktoré sú zodpovedné za alebo zhoršujú stav pacientov s COVID-19[46]. Diabetes mellitus bol druhým najčastejším ochorením rozšíreným u pacientov s COVID-19 a zvýšil úmrtnosť u infikovaných pacientov. Hu et al[47] vykonali metaanalýzu so 40 000 pacientmi z Wuhanu v Číne. Vedci zistili, že 8 % z celkového počtu pacientov bolo diabetikov. Druhou najčastejšou komorbiditou u pacientov po DM bola hypertenzia. Štúdia skúmala 214 pacientov trpiacich na COVID-19, ktorí patria do troch nemocníc v meste Wenzhou v Číne. Z 214 pacientov s COVID{10}} bolo 66 s MAFLD (45 s obezitou a 21 bez obezity). Výskumníci pozorovali, že obézni pacienti s MAFLD mali vyššie hladiny ALT a AST v porovnaní s neobéznymi pacientmi s MAFLD. Výskumníci zistili, že obézni pacienti s MAFLD mali šesťkrát vyššie riziko COVID{15}} v porovnaní s neobéznymi pacientmi s MAFLD[48]. Pan a jeho kolegovia vykonali metaanalýzu o súvislosti medzi závažnosťou COVID-19 a MAFLD. Výskumníci vykonali túto metaanalýzu založenú na PubMed, Medline, EMBASE a MedRxiv. Po skríningu vedci zahrnuli celkovo šesť štúdií a zamestnali 1293 účastníkov. Metaanalytické štúdie odhalili vysoké percento pacientov s COVID{23}}, ktorí trpia MAFLD. Vedci zistili, že MAFLD zvyšuje riziko progresie ochorenia u pacientov trpiacich COVID-19. Výskumníci dospeli k záveru, že pacienti s MAFLD, ktorí boli vystavení SARS-COV{26}}, vyžadujú intenzívnejšiu liečbu a monitorovanie[49]. Iná štúdia v čínskych nemocniciach uviedla, že jedinci s MAFLD mali zvýšený IL v sére-6 v porovnaní s pacientmi bez nej. Vedci dospeli k záveru, že u jedincov s MAFLD a zvýšeným rizikom IL{29}} v sére sa rozvinie závažné ochorenie COVID{30}}[50]. Zhou et al[22] skúmali 327 dospelých pacientov starších ako 18 rokov trpiacich COVID-19 zo štyroch rôznych centier (Wenzhou Central Hospital, Hospital of Wenzhou Medical University, Ningbo No. 2 a Ruian People's Hospital) v Čína v januári 2020. 74 pacientov (23 %) bolo starších ako 60 rokov a trpelo MAFLD a zvyšných 93 pacientov malo tiež MAFLD. Okrem toho u starších pacientov 18 trpelo cukrovkou a 32 malo diagnostikovanú hypertenziu. Z mladších pacientov (do 60 rokov) trpelo 45 hypertenziou a 29 malo diagnostikovaný diabetes. Prevalencia hypertenzie a diabetu bola vyššia u starších pacientov ako u mladších pacientov. Na rozdiel od toho vedci zistili silnú koreláciu medzi MAFLD a COVID-19 u mladších pacientov (χ2 test P=0.001) v porovnaní so staršími pacientmi (χ2 test P=0,66 ). Vyšetrovatelia zistili, že miera závažného COVID{54}} bola dvakrát vyššia u mladších pacientov s MAFLD (vo veku menej ako 60 rokov) ako u pacientov bez MAFLD. Výskumníci rekapitulovali, že mladší pacienti s MAFLD boli vystavení vyššiemu riziku COVID{57}} ako starší pacienti s MAFLD. Pri vyšetrovaní 310 pacientov s COVID{59}} z 310 94 trpelo MAFLD. Výskumníci použili index fibrózy-4 (FIB{63}}) ako hlavné kritérium na hodnotenie fibrózy. Výskumníci zistili, že index FIB{64}} bol nižší ako 1,3 u 44 pacientov, pričom táto hodnota bola medzi 1,3 až 2,6 u 36 pacientov. Pacienti s MAFLD s vysokou hodnotou FIB-4 boli s väčšou pravdepodobnosťou obézni, starší a diabetici a mali vyšší C reaktívny proteín, zvýšenú hladinu pečeňových enzýmov a nižší počet lymfocytov a krvných doštičiek v porovnaní s MAFLD s nízke skóre FIB{74}}. Zo štúdií je zrejmé, že pacienti s MAFLD s vysokým skóre FIB{75}} mali väčšiu pravdepodobnosť ochorenia COVID-19[51]. Ji et al[16] študovali 202 pacientov s MAFLD trpiacich COVID-19. Väčšina pacientov mala poškodenie pečene s miernym hepatocelulárnym vzorom a iba 3 % malo zmiešaný alebo duktulárny vzor. Rôzne pečeňové enzýmy boli u pacientov zvýšené, ako napríklad TBIL na 9 %, ALP na 2,5 % a AST na 17 %. a ALT na 50 %. Výskumníci zistili, že pacienti s MAFLD mali vyššie riziko progresie COVID-19 a dlhší čas vylučovania vírusu ako pacienti bez AFLD.

Zistilo sa, že COVID{0}} mení homeostázu glukózy, vyvoláva búrku cytokínov a zvyšuje oxidačný stres[52]. U pacientov s MAFLD, najmä u obéznych, boli pozorované zvýšené hladiny IL-6, čo prispieva k zvýšenému riziku COVID-19[53]. MAFLD môže charakterizovať zvýšenú predispozíciu k syndrómu cytokínovej búrky, zvýšené hladiny C-reaktívneho proteínu a IL-6 a aktiváciu pyrínovej domény rodiny NLR obsahujúcej 3 (NLRP3). Jednotlivec s už existujúcou MAFLD ho robí zraniteľnejším voči infekcii spôsobenej SARS-CoV-2 a súvisiacimi komplikáciami. Rôzne štúdie poukázali na to, že závažný COVID{12}} je bežnejší u ľudí s MAFLD, čo vedie ku kritickému ochoreniu a dokonca k rozvoju nealkoholickej steatohepatitídy[54]. Kritická analýza databázy PubMed uviedla, že u pacientov mladších ako 60 rokov a trpiacich MAFLD (obezita a ťažká fibróza) je väčšia pravdepodobnosť, že budú mať závažný COVID-19. Vyšetrovatelia zistili, že závažnosť COVID{17}} sa u pacientov s MAFLD zvýšila 4 až 6-krát v porovnaní s pacientmi bez MAFLD[10]. Zvýšené hladiny cytokínov a zmenená funkcia pečene sa teda môžu považovať za dôležité pri ťažkom ochorení COVID{22}} u pacientov s MAFLD.

MECHANIZMUS PORANENIA PEČENE V COVID-19 A MAFLD

Potenciálny mechanizmus zodpovedný za COVID-19 uľahčujúci progresiu MAFLD zahŕňa priamu toxicitu vírusu, syndróm systémovej zápalovej odpovede, DILI, hypoxické poškodenie, nerovnováhu črevnej mikroflóry a dysreguláciu metabolizmu lipidov v pečeni[55]. Expresia pečeňového ACE2 a transmembránovej proteázy serínu 2 (TMPRSS2) je zvýšená u pacientov s COVID{5}}, ktorí už majú MAFLD. Tieto dva faktory môžu byť zodpovedné za zvýšenú náchylnosť pacientov s MAFLD na COVID{6}}[56]. V pečeni sú hojne prítomné rôzne vrodené imunitné bunky, ako sú prirodzené zabíjačské bunky, prirodzené zabíjačské T bunky a makrofágy (57). MAFLD a obezita sú bežne spojené so zvýšenou produkciou prozápalových cytokínov Kupfferovými bunkami a adipóznymi bunkami (TNF-). Existujú dva typy reakcií stimulovaných makrofágov, M1 a M2. Makrofágy M1 sú zodpovedné za spustenie zápalových procesov, zatiaľ čo makrofágy M2 majú reparačné a protizápalové funkcie s vysokou expresiou chemokínov. Predpokladá sa, že za patogenézu MAFLD je zodpovedná dysregulovaná vrodená imunita pečene (58). Je pravdepodobné, že pečeňové makrofágy sa s väčšou pravdepodobnosťou presunú z makrofágov M1 (podporujú zápal) na makrofágy M2 (potláčajú zápal), čo vedie k progresii COVID{18}}. MAFLD s pozoruhodnou fibrózou môže zintenzívniť vírusom indukovanú búrku cytokínov, pravdepodobne uvoľnením prozápalových cytokínov v pečeni, čo významne prispieva k závažnému COVID-19.

Bolo publikované, že ACE2 receptory sú prítomné v pečeni v hepatocytoch a cholangiocytoch. Koronavírus sa zameriava na vstup týchto ACE2 receptorov a predpokladá sa, že vedie k poškodeniu hepatocytov a cholangiocytov [59]. Na rozdiel od toho iná výskumná skupina rekapitulovala, že MAFLD nie je spojená so zvýšenou expresiou génov kódujúcich proteínové receptory potrebné na infekciu koronavírusom, ako je TMPRSS2, ACE2 a fosfatidylinozitol 3-fosfát 5-kináza (PIKfyve). Výskumníci dospeli k záveru, že zvýšená expresia ACE2 u pacientov s MAFLD-COVID{9}} nie je relevantným odôvodnením pre eskalované poškodenie pečene[60]. Infekcia SARS-CoV-2 znížila mitochondriálnu aktivitu pečene a uľahčila mitochondriálny opuch hepatocytov potvrdený ultraštrukturálnym vyšetrením a transkriptomickou analýzou. Tieto výsledky dôrazne odporúčajú, že SARS CoV-2 je priamo zodpovedný za cytopatické účinky a pozitívne prispieva k progresii MAFLD [61]. Infekcia SARS-CoV-2 podporuje aktiváciu cGAS-STING v endotelových bunkách uvoľnením mitochondriálnej DNA, čo vedie k produkcii IFN typu I a bunkovej smrti. Mitochondriálny opuch v hepatocytoch sa vyskytuje v dôsledku infekcie SARS-CoV-2, čo znamená, že aktivácia signalizácie cGAS-STING môže zhoršiť MAFLD u pacientov trpiacich COVID{21}}[62]. Nárast hladín zápalových cytokínov bol hlásený u pacientov trpiacich MAFLD a COVID-19[10,63]. COVID-19 teda u pacientov s MAFLD viedol k vážnemu ochoreniu z cytokínovej búrky. Zmenená expresia hostiteľského ACE2 receptora, priamy vírusový útok na hepatocyty, prerušenie funkcie cholangiocytov, dysregulované imunitné reakcie, hyperzápal, ischemické a hypoxické poškodenie pečene, abnormálna koagulácia a trombóza, DILI a zmenená hemostáza glukózy a lipidov sú niektoré multifaktoriálne mechanizmy, ktoré môžu vysvetliť horší výsledok COVID-19 a MAFLD[21].

cistanche výhody pre mužov - posilnenie imunitného systému

MANAŽMENT PACIENTOV COVID{0}}, KTORÍ UŽ TRPIA MAFLD

Prvou líniou liečby je včasné a presné biochemické monitorovanie pečene u pacientov s COVID{0}}. Testy súvisiace s MAFLD by sa mali vykonať čo najskôr, aby sa monitorovalo správne fungovanie pečene. Pacienti s MAFLD môžu byť náchylní na DILI, preto je potrebné vyhnúť sa opakovanej liečbe a zamerať sa na dávkovanie a trvanie liečby. Metabolická kontrola by sa mala zvýšiť u diabetických pacientov a je primárnym preventívnym krokom pre infekciu SARS-CoV-2. Očkovanie proti chrípke znižuje riziko zápalu pľúc o 45 %-50 % u ľudí trpiacich diabetes mellitus, ktoré možno použiť u pacientov s COVID-19[64]. ARDS sa vyvinul u pacientov s COVID{7}} obyčajne v dôsledku dysregulovanej imunitnej odpovede, ktorá uľahčuje syndróm uvoľňovania cytokínov. Metformín, liečba prvej línie T2DM, zosilnil imunitnú odpoveď a zabránil ARDS v porovnaní s inými antihyperglykemickými liekmi. Agonisty glukagónového peptidového-1 receptora, ako sú SGLT2 a GLP-1RA, navyše potenciálne zvládajú aj hyperglykémiu u pacientov s COVID{15}}[21,65]. Liečba COVID{18}} zahŕňa zlepšenie cielených zásahov pri metabolických patológiách. Odpoveď na očkovanie proti SARS-CoV-2 by sa mala starostlivo preskúmať u pacientov s obezitou a DM[66]. COVID-19 u pacientov s MAFLD si vyžaduje osobitnú pozornosť a odporúča sa skoré prijatie do nemocnice. Ďalej by u takýchto pacientov mala pokračovať liečba arteriálnej hypertenzie. Aby sa predišlo rozvoju závažného ochorenia v prípade infekcie SARS-CoV-2, je potrebná dôsledná úprava životného štýlu, vrátane sledovania výživových odporúčaní, opatrení na zníženie hmotnosti a riadenia hyperglykémie[67]. V dôsledku infekcie SARS-CoV-2 sa môže v hepatocytoch pacientov s MAFLD vyskytnúť hypoxia, po ktorej nasleduje vážne poškodenie pľúc vedúce k zvýšenej expresii faktorov vyvolaných hypoxiou a receptorov ACE2. Pacienti s MAFLD, ktorí trpia fibrózou, sú ďalšou výzvou na zvládnutie ochorenia COVID-19. Pacienti s MAFLD preto počas infekcie SARS-CoV-2 vyžadujú osobitnú starostlivosť a primeraný zásah do životného štýlu, aby sa predišlo následkom COVID-19.

ZÁVER

Pacienti s MAFLD sú vystavení vyššiemu riziku COVID-19 a adekvátny zásah do životného štýlu je nevyhnutný na minimalizáciu škôd spôsobených infekciou SARS-CoV-2. Pacienti s MAFLD trpiaci COVID-19 sú vystavení väčšiemu riziku poškodenia pečene. Zistilo sa, že COVID-19 mení homeostázu glukózy, zvyšuje tvorbu búrky zápalových cytokínov a zvyšuje oxidačný stres, čím zhoršuje situáciu u pacientov s MAFLD. U pacientov s COVID sa musia sledovať aj abnormality markerov funkcie srdca, obličiek a pečene, ako aj parametre svalového poškodenia a koagulácie-19. Okrem toho COVID-19 vyvoláva poškodenie pečene so zvýšenou hladinou ALT a AST. Polyterapia u pacientov s COVID-19 je bežná; takíto pacienti sú teda náchylní aj na DILI, pretože niektorí z nich môžu spôsobiť zvýšenie pečeňových enzýmov asymptomaticky. Preto sú pacienti s MAFLD infikovaní SARS-CoV-2-považovaní za závažných a vyžadujú si naliehavú pozornosť.

LITERATÚRA

1 Velavan TP, Meyer CG. Epidémia COVID-19. Trop Med Int Health 2020; 25: 278-280 [PMID: 32052514 DOI: 10.1111/tmi.13383]

2 Cao X. COVID-19: imunopatológia a jej dôsledky pre liečbu. Nat Rev Immunol 2020; 20: 269-270 [PMID: 32273594 DOI: 10 1038/s41577-020-0308-3]

3 Ciotti M, Ciccozzi M, Terrinoni A, Jiang WC, Wang CB, Bernardini S. Pandémia COVID-19. Crit Rev Clin Lab Sci 2020; 57: 365-388 [PMID: 32645276 DOI: 10.1080/10408363.2020.1783198]

4 Yuki K, Fujiogi M, Koutsogiannaki S. Patofyziológia COVID-19: Prehľad. Clin Immunol 2020; 215: 108427 [PMID: 32325252 DOI: 10.1016/j.clim.2020.108427]

5 Yang L, Liu S, Liu J, Zhang Z, Wan X, Huang B, Chen Y, Zhang Y. COVID-19: imunopatogenéza a imunoterapeutiká. Signal Transduct Target Ther 2020; 5: 128 [PMID: 32712629 DOI: 10 1038/s41392-020-00243-2]

6 Eslam M, Newsome PN, Sarin SK, Anstee QM, Targher G, Romero-Gomez M, Zelber-Sagi S, Wai-Sun Wong V, Dufour JF, Schattenberg JM, Kawaguchi T, Arrese M, Valenti L, Shiha G, Tiribelli C, Yki-Järvinen H, Fan JG, Grønbæk H, Yilmaz Y, Cortez-Pinto H, Oliveira CP, Bedossa P, Adams LA, Zheng MH, Fouad Y, Chan WK, Mendez-Sanchez N, Ahn SH, Castera L , Bugianesi E, Ratziu V, George J. Nová definícia pre tukovú chorobu pečene spojenú s metabolickou dysfunkciou: vyhlásenie medzinárodného expertného konsenzu. J Hepatol 2020; 73: 202-209 [PMID: 32278004 DOI: 10.1016/j.jhep.2020.03.039]

7 Hashimoto E, Taniai M, Tokushige K. Charakteristika a diagnostika NAFLD/NASH. J Gastroenterol Hepatol 2013; 28 Dodatok 4: 64-70 [PMID: 24251707 DOI: 10.1111/jgh.12271]

8 Kim CH, Younossi ZM. Nealkoholické stukovatenie pečene: prejav metabolického syndrómu. Cleve Clin J Med 2008; 75: 721-728 [PMID: 18939388 DOI: 10.3949/ccjm.75.10.721]

9 Sharma P, Kumar A. Metabolická dysfunkcia spojená s stukovatením pečene zvyšuje riziko závažného ochorenia Covid-19. Diabetes Metab Syndr 2020; 14: 825-827 [PMID: 32540736 DOI: 10.1016/j.dsx.2020.06.013] 10 Sachdeva S, Khandait H, Kopel J, Aloysius MM, Desai R, Goyal H. NAFLD a COVID{{{{101} : Súhrnná analýza. SN Compr Clin Med 2020; 2: 2726-2729 [PMID: 33173850 DOI: 10,1007/s42399-020-00631-3]

11 Forlano R, Mullis BH, Mukherjee SK, Nathwani R, Harlow C, Crook P, Judge R, Soubieres A, Middleton P, Daunt A, Perez-Guzman P, Selvapatt N, Lemoine M, Dhar A, Thursz MR, Nayagam S , Manousou P. Nemocničná úmrtnosť je spojená so zápalovou odpoveďou u pacientov s NAFLD prijatých pre COVID-19. PLoS One 2020; 15: e0240400 [PMID: 33031439 DOI: 10.1371/journal.pone.0240400]

12 Portincasa P, Krawczyk M, Smyk W, Lammert F, Di Ciaula A. COVID-19 a nealkoholické stukovatenie pečene: Dve prelínajúce sa pandémie. Eur J Clin Invest 2020; 50: e13338 [PMID: 32589264 DOI: 10.1111/eci.13338]

13 Younossi ZM, Stepanova M, Lam B, Cable R, Felix S, Jeffers T, Younossi E, Pham H, Srishord M, Austin P, Estep M, Terra K, Escheik C, de Avila L, Golabi P, Kolacevski A, Racila A, Henry L, Gerber L. Nezávislí prediktori úmrtnosti medzi pacientmi s NAFLD hospitalizovanými s infekciou COVID{1}}. Hepatol Commun 2022; 6: 3062-3072 [PMID: 34558853 DOI: 10.1002/hep4.1802]

14 Bramante C, Tignanelli CJ, Dutta N, Jones E, Tamariz L, Clark JM, Usher M, Metlon-Meaux G, Ikramuddin S. Nealkoholické stukovatenie pečene (NAFLD) a riziko hospitalizácie pre Covid-19. medRxiv 2020 [PMID: 32909011 DOI: 10.1101/2020.09.01.20185850]

15 Bramante C, Tignanelli CJ, Dutta N, Jones E, Tamariz L, Clark JM, Usher M, Metlon-Meaux G, Ikramuddin S. Nealkoholické tukové ochorenie pečene (NAFLD) a riziko hospitalizácie pre Covid-19. medRxiv 2020 [PMID: 32909011 DOI: 10.1101/2020.09.01.20185850]

16 Ji D, Qin E, Xu J, Zhang D, Cheng G, Wang Y, Lau G. Nealkoholické stukovatenie pečene u pacientov s COVID-19: Retrospektívna štúdia. J Hepatol 2020; 73: 451-453 [PMID: 32278005 DOI: 10.1016/j.jhep.2020.03.044]

17 Huang R, Zhu L, Wang J, Xue L, Liu L, Yan X, Huang S, Li Y, Zhang B, Xu T, Li C, Ji F, Ming F, Zhao Y, Cheng J, Wang Y, Zhao H, Hong S, Chen K, Zhao XA, Zou L, Sang D, Shao H, Guan X, Chen X, Chen Y, Wei J, Zhu C, Wu C. Klinické znaky pacientov s COVID-19 s Nealkoholické tukové ochorenie pečene. Hepatol Commun 2020; 4: 1758- 1768 [PMID: 32838108 DOI: 10.1002/hep4.1592]

18 Singh A, Hussain S, Antony B. Nealkoholické stukovatenie pečene a klinické výsledky u pacientov s COVID-19: Komplexný systematický prehľad a metaanalýza. Diabetes Metab Syndr 2021; 15: 813-822 [PMID: 33862417 DOI: 10.1016/j.dsx.2021.03.019]

19 Mushtaq K, Khan MU, Iqbal F, Alsoub DH, Chaudhry HS, Ata F, Iqbal P, Elfert K, Balaraju G, Almaslamani M, Al-Ejji K, AlKaabi S, Kamel YM. NAFLD je prediktorom poškodenia pečene u pacientov hospitalizovaných na COVID-19, ale nie úmrtnosti, závažnosti ochorenia alebo progresie – diskusia pokračuje. J Hepatol 2021; 74: 482-484 [PMID: 33223215 DOI: 10.1016/j.jhep.2020.09.006]

20 Gao F, Zheng KI, Wang XB, Yan HD, Sun QF, Pan KH, Wang TY, Chen YP, George J, Zheng MH. Tukové ochorenie pečene spojené s metabolizmom zvyšuje závažnosť ochorenia koronavírusom 2019 u nediabetických pacientov. J Gastroenterol Hepatol 2021; 36: 204-207 [PMID: 32436622 DOI: 10.1111/jgh.15112]