Dôsledky nešpecifických účinkov na testovanie, schvaľovanie a reguláciu vakcín

Abstraktné

Súčasný rámec pre testovanie a reguláciu vakcín bol vytvorený ešte pred zistením, že vakcíny okrem účinku proti ochoreniu špecifickému pre vakcínu môžu mať aj „nešpecifické účinky“ ovplyvňujúce riziko nesúvisiacich ochorení. Hromadiace dôkazy z epidemiologických štúdií ukazujú, že vakcíny môžu v niektorých situáciách ovplyvniť úmrtnosť a chorobnosť zo všetkých príčin spôsobom, ktorý nemožno vysvetliť prevenciou choroby zameranej na vakcínu. Živé atenuované vakcíny sú niekedy spojené s poklesom úmrtnosti a chorobnosti, ktorý je väčší, ako sa očakávalo. Naproti tomu niektoré neživé vakcíny boli v určitých kontextoch spojené so zvýšením úmrtnosti a morbidity zo všetkých príčin. Nešpecifické účinky sú často väčšie u žien ako u mužov. Imunologické štúdie poskytli niekoľko mechanizmov, ktoré vysvetľujú, ako môžu vakcíny modulovať imunitnú odpoveď na nesúvisiace patogény, napríklad prostredníctvom trénovanej vrodenej imunity, núdzovej granulopoézy a heterológnej imunity T-buniek. Tieto poznatky naznačujú, že rámec pre testovanie, schvaľovanie a reguláciu vakcín je potrebné aktualizovať, aby vyhovoval nešpecifickým účinkom. V súčasnosti nie sú nešpecifické účinky bežne zachytené v klinických štúdiách fázy I–III alebo pri sledovaní bezpečnosti po vydaní licencie. Napríklad infekcia Streptococcus pneumoniae vyskytujúca sa mesiace po očkovaní proti záškrtu, tetanu a čiernemu kašľu by sa nepovažovala za účinok očkovania, hoci dôkazy naznačujú, že by sa to mohlo týkať aj žien. Tu, ako východiskový bod pre diskusiu, navrhujeme nový rámec, ktorý zohľadňuje nešpecifické účinky vakcín v štúdiách fázy III a po udelení licencie.

výhody doplnku cistanche-zvýšenie imunity

Kľúčové body

Existujúci rámec pre testovanie, schvaľovanie a reguláciu vakcín nezohľadňuje, že vakcíny majú široké účinky na imunitný systém, ktoré môžu zmeniť riziko nesúvisiacich infekcií. Teraz je jasné, že vakcíny môžu mať dôležité nešpecifické účinky, ktoré môžu byť niekedy veľmi prospešné a niekedy škodlivé. V súčasnej praxi to môže zostať nepovšimnuté. Navrhujeme nový rámec pre testovanie, schvaľovanie a reguláciu vakcín so skúškami fázy III, ktoré by mali zhromažďovať údaje o všetkých symptómoch vznikajúcich počas sledovania, a so skúškami fázy IV navrhnutými na posúdenie účinkov vakcíny na celkové zdravie.

Výhody doplnku cistanche-ako posilniť imunitný systém

Kliknite sem pre zobrazenie produktov Cistanche Enhance Immunity

【Požiadať o viac】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

1 Úvod: Súčasný rámec pre testovanie, schvaľovanie a reguláciu vakcín

Vakcíny sú opísané ako biologické prípravky, ktoré indukujú imunitu voči špecifickému patogénu indukciou B-buniek produkujúcich protilátky špecifické pre daný patogén, B-pamäťových buniek, T-pamäťových buniek alebo kombináciou bunkových odpovedí, ktoré si pamätajú patogén a reagujú rýchlo pri infekcii. Je dobre známe, že vakcíny môžu spôsobiť časté, ale vo všeobecnosti mierne nežiaduce reakcie, ako je bolesť v mieste vpichu, začervenanie, bolestivosť a možno horúčka alebo únava v dňoch po očkovaní. Tiež sa uznáva, že vakcíny môžu za zriedkavých okolností spôsobiť závažné nežiaduce reakcie, ktoré sa môžu vyskytnúť týždne až mesiace po očkovaní. Súčasný proces klinického testovania a schvaľovania je založený na nasledujúcich všeobecne akceptovaných koncepciách. Počas fázy I klinického skúšania malé skupiny zdravých dobrovoľníkov dostávajú kandidátsku vakcínu. Vo fáze II sa vakcína podáva jedincom s vlastnosťami zodpovedajúcimi tým, pre ktorých je nová vakcína určená. Vo fáze III sa vakcína podáva tisíckam účastníkov náhodným a zaslepeným spôsobom, pričom intervenčná aj kontrolná skupina sa testuje na účinnosť a bezpečnosť. Primárnym cieľom je zvyčajne účinnosť; bezpečnosť je najčastejšie sekundárnym cieľom. Účinnosť sa typicky hodnotí porovnaním očkovaných a kontrolných skupín, pokiaľ ide o výskyt ochorenia špecifického pre vakcínu a/alebo korelátov ochrany proti klinickému ochoreniu. Neexistujú žiadne štandardizované protokoly o tom, ako by štúdie fázy III mali zbierať údaje o bezpečnosti, existujú však určité usmernenia [1]. Údaje o bezpečnosti sa zvyčajne zhromažďujú a uvádzajú v dvoch skupinách. "Vyžiadané" nežiaduce udalosti (AE) sú očakávané udalosti súvisiace s reaktogenitou, ako je bolesť, začervenanie a opuch v mieste vpichu, a zvyčajne sa zhromažďujú do 2 týždňov po očkovaní. „Nevyžiadané“ udalosti sú neočakávané udalosti, ktoré účastník spontánne nahlási. Zvyčajne sa zbierajú až 4 týždne po poslednej dávke. Okrem toho sú účastníci sledovaní pre závažné AE (SAE; úmrtia a hospitalizácie z akejkoľvek príčiny) a akékoľvek vopred špecifikované AE osobitného záujmu počas 6 mesiacov po poslednej dávke. V prípade vakcín, ktoré obsahujú nové adjuvans, sa odporúča sledovanie najmenej 12 mesiacov po poslednej dávke, aby bolo možné zdokumentovať akékoľvek autoimunitné ochorenia alebo iné imunitne sprostredkované AE [1]. Zriedkavé AE sa zvyčajne neprejavujú v programoch klinických skúšok, a aj keď sa prejavia, zvyčajne je príliš málo prípadov na to, aby bolo možné dospieť k záveru o príčinnej súvislosti. Ak by napríklad vakcína spôsobila vážnu nežiaducu reakciu v 1 z 10{17}} prípadov, potrebovala by štúdia s 30,{19}} subjektmi, aby bola 95 % šanca na odhalenie čo i len jedného prípadu [2 ]. Preto po tom, čo sa vakcína dostane na trh, existuje systém hlásenia, v ktorom môžu poskytovatelia vakcín a verejnosť hlásiť zdravotné problémy („dohľad nad bezpečnosťou po udelení licencie“). Ak existujú pochybnosti o efektívnosti a bezpečnosti vakcíny v reálnom živote, regulačné orgány môžu tiež vyžadovať, aby sa vykonala štúdia fázy IV, postregistračná štúdia bezpečnosti [3]. Tento rámec sa osvedčil pri dodávaní mnohých nových vakcín na trh; vakcíny, ktoré boli účinné proti konkrétnemu ochoreniu, na ktoré sa vakcína mala zamerať a pri ktorých máme primeranú istotu, že vakcína nie je spojená s častými závažnými udalosťami, ktoré by posunuli pomer prínosu a rizika. Teraz je však evidentné, že vakcíny môžu ovplyvňovať riziko iných chorôb spôsobmi, ktoré sa nepredpokladali pri vytváraní súčasného rámca. Tu navrhujeme, že je potrebný nový rámec na testovanie, schvaľovanie a reguláciu vakcín. Tento rámec zahŕňa hodnotenie účinkov vakcíny na infekcie iné ako cieľová infekcia a na celkové zdravie (ako je úmrtnosť z akejkoľvek príčiny, hospitalizácia z akejkoľvek príčiny alebo miera konzultácií zo všetkých príčin).

Ďalej uvádzame pozadie tohto návrhu, ktorý je založený na objave nešpecifických účinkov vakcín. Následne načrtneme kontúry navrhovaného rámca ako východiskový bod pre diskusiu.

cistanche rastlina zvyšujúca imunitný systém

1.1 Pozorovania nešpecifických účinkov vakcín: Epidemiologické štúdie

Historicky existujú neoficiálne dôkazy, že vakcína proti kiahňam znížila riziko niekoľkých ďalších ochorení [4]. Calmette, spoluvynálezca vakcíny Bacillus Calmette-Guérin (BCG), poznamenal, že úmrtnosť detí očkovaných BCG v Paríži sa znížila o 75 %, oveľa viac, ako by sa dalo vysvetliť prevenciou tuberkulózy; špekuloval, že vakcína môže mať ďalšie výhody, posilňujúc všeobecnú odolnosť proti iným infekciám [5]. V 60. a 70. rokoch 20. storočia ruská virologička Vorošilova uskutočnila veľké skúšky živých enterovírusov, vrátane orálnej vakcíny proti detskej obrne, a zistila, že významne znižujú riziko chrípkovej infekcie [6]. V osemdesiatych rokoch, keď dánsko-guinejská poľná stanica Ban Dim Health Project začala systematicky skúmať celkové zdravotné účinky bežne používaných detských vakcín, sa ukázalo, že väčšina vakcín ovplyvňuje úmrtnosť a chorobnosť zo všetkých príčin viac, ako by sa dalo vysvetliť prevenciou cieľové ochorenie. Tieto účinky boli označené ako „nešpecifické účinky“ vakcín [7]. Objavil sa model s rozdielmi v účinkoch medzi živými atenuovanými vakcínami a neživými vakcínami. Živé atenuované vakcíny majú všeobecne prospešné nešpecifické účinky [8], prospešné nešpecifické účinky, ktoré sa prejavujú, zatiaľ čo ide o najnovšie podávané vakcíny. Napríklad africké deti, ktoré dostávajú živé vakcíny, majú podstatne nižšiu úmrtnosť zo všetkých príčin v porovnaní s deťmi, ktoré nedostávajú živé vakcíny, a rozdiel nie je vysvetlený rozdielmi v úmrtnosti v dôsledku infekcie cielenej na vakcínu [8]. Pretože úmrtnosť v takýchto prostrediach je spôsobená hlavne infekčnými chorobami, naznačuje to, že vakcíny znižujú náchylnosť na nesúvisiace infekcie alebo ich závažnosť a tam, kde bolo možné stratifikovať podľa príčin smrti, štúdie preukázali osobitný účinok proti infekčným úmrtiam [ 9, 10]. Nižšia úmrtnosť zo všetkých príčin bola pozorovaná pri štyroch živých vakcínach: vakcína proti osýpkam, vakcína proti kiahňam, BCG vakcína a perorálna vakcína proti detskej obrne [8]. Počiatočné údaje pochádzajú z pozorovacích štúdií. Je ťažké otestovať už schválené vakcíny v randomizovaných štúdiách, ale v niektorých situáciách to bolo možné, napríklad náhodným výberom detí, aby dostali vakcínu v rôznom veku, čo umožnilo nezaujaté porovnanie v časovom okne medzi obdobím, keď bola skupina v ranom veku a neskorá skupina bola očkovaná. Takéto randomizované štúdie do značnej miery potvrdili priaznivé nešpecifické účinky BCG vakcíny [9, 11], vakcíny proti osýpkam [12, 13] a perorálnej vakcíny proti detskej obrne [14]. Zistenia však neboli vždy konzistentné [15–17], možno ich interpretovať v dôsledku rozdielov vo vakcinačných kmeňoch, pričom niektoré kmene majú silnejšie imunologické účinky ako iné[18] alebo v dôsledku interakcií s inými očkovacími látkami, ktorých frekvencia sa medzi jednotlivými štúdiami líšila. nastavenia [19]. Nešpecifické účinky sú teda závislé od kontextu [20]. Na rozdiel od živých vakcín, niektoré neživé vakcíny, hoci chránia proti cieľovému ochoreniu vakcíny, môžu v určitých kontextoch zvýšiť riziko iných infekcií, najmä u žien. Napríklad v prostredí s nízkym príjmom majú ženy, ktoré dostávajú neživú vakcínu proti záškrtu, tetanu a čiernemu kašľu (DTP), 1,5 až 2-krát vyššiu úmrtnosť ako ženy, ktoré vakcínu nedostali, a podobné zvýšené riziko. viac ako u mužov očkovaných DTP [21]. Tento model bol pozorovaný u šiestich neživých vakcín: [8] DTP vakcína, pentavalentná vakcína [22] (DTP plus vakcíny proti hepatitíde B a Haemophilus influenza typu B), vakcína proti hepatitíde B [23], inaktivovaná vakcína proti detskej obrne[24], vakcína proti chrípke H1N1 [25] a vakcína proti malárii RTS, S [26]. Toto nebolo konzistentné vo všetkých štúdiách [27, 28], takže nešpecifické účinky, pozitívne aj negatívne, môžu byť modifikované – najjasnejšie pohlavím [8, 21], ale aj faktormi, ako je podávanie iných typy vakcín [8]. Tieto nešpecifické účinky sú najvýraznejšie, keď je daná vakcína najnovšou vakcínou. Väčšina štúdií bola vykonaná medzi deťmi, ktoré zvyčajne dostávajú časté očkovanie, a preto existuje len málo štúdií o trvaní nešpecifických účinkov, ak by sa nemali podávať žiadne iné vakcíny. Zdá sa však, že nešpecifické účinky trvajú najmenej 6 mesiacov [8, 29] a niekedy pretrvávajú mnoho rokov [30, 31]. Nešpecifické účinky vakcín boli spočiatku pozorované v nízkopríjmových prostrediach s vysokou úmrtnosťou v dôsledku infekčných chorôb, ale nešpecifické účinky boli hlásené aj v niektorých štúdiách z prostredia s vysokými príjmami, ktoré hodnotili riziko necielených infekčných chorôb. hospitalizácie [32, 33], čo potvrdzuje, že vakcíny môžu ovplyvniť riziko nesúvisiacich infekcií.

cistanche výhody pre mužov - posilnenie imunitného systému

1.2 Imunitné mechanizmy, ktoré sú základom nešpecifických účinkov vakcín

Podporujúc konzistentné pozorovania z epidemiologických štúdií, imunologické štúdie preukázali najmenej tri vakcínami sprostredkované účinky na imunitný systém, ktoré môžu vysvetliť, ako môže vakcína ovplyvniť riziko nesúvisiacich infekcií. Po prvé, ukázalo sa, že niekoľko vakcín mení schopnosť vrodených imunitných buniek reagovať na následné nesúvisiace výzvy, „trénovanú vrodenú imunitu“ [34]. Monocyty a prirodzené zabíjačské bunky od ľudí očkovaných BCG vykazujú zvýšenú produkciu prozápalových cytokínov, a to nielen pri stimulácii Mycobacterium tuberculosis (špecifický patogén), ale aj po stimulácii nepríbuznými patogénmi, ako sú Staphylococcus aureus a Candida albicans [35]. Toto je sprostredkované epigenetickými zmenami v promótoroch a zosilňovačoch prozápalových cytokínových génov. Klinické dôsledky boli preukázané: keď bola BCG vakcína podaná ľudským dobrovoľníkom pred provokáciou živou vakcínou proti žltej zimnici, vírusová záťaž žltej zimnice v obehu sa znížila [36]. Podobne v experimentálnych štúdiách na ľuďoch modifikovala BCG vakcína priebeh experimentálnej infekcie malárie [37]. V nedávnej štúdii intravezikálna BCG u pacientov s rakovinou močového mechúra vyvolala trénovanú imunitu a znížila riziko infekcií dýchacích ciest [38]. Tréning vrodenej imunity bol preukázaný pre živé vakcíny, ako je BCG vakcína a vakcína proti kiahňam [39] a nedávno aj vakcína COVID-19 na báze adenovírusu [40], a môže vysvetliť, prečo sú tieto vakcíny prospešné nešpecifické účinky. Na rozdiel od toho sa ukázalo, že niekoľko neživých vakcín (DTP vakcína [41, 42], vakcína proti týfusu [43] a nereplikujúca sa vakcína proti pravým kiahňam [39]) vyvoláva vrodenú imunitnú toleranciu voči nesúvisiacim patogénnym výzvam. Zvýšená vrodená tolerancia voči iným patogénom môže vysvetliť, prečo sú neživé vakcíny spojené so zvýšenou náchylnosťou na iné infekcie. Vzor živých vakcín vyvolávajúcich vrodený imunitný tréning a neživých vakcín vyvolávajúcich vrodenú toleranciu však nie je úplne konzistentný, pretože nedávno sa niektoré neživé vakcíny, ako napríklad inaktivovaná vakcína proti chrípke, spájali s indukciou trénovanej imunity, hoci sa tieto účinky objavujú v závislosti od adjuvans vo formulácii [44, 45]. Po druhé, ukázalo sa, že BCG vakcína podaná novorodencom vedie k núdzovej granulopoéze, ktorá rozširuje zásoby neutrofilov, čím sa uvoľňujú vo väčšom počte v reakcii na prebiehajúcu alebo následnú infekciu nevakcinačnými patogénmi [46], čo je pravdepodobné vysvetlenie. silné ochranné účinky BCG vakcíny podanej pri narodení na úmrtnosť zo všetkých príčin počas prvého mesiaca života [9]. Po tretie, vakcíny môžu indukovať skrížené ochranné T bunky, ktoré môžu reagovať na patogény nesúvisiace s patogénom vakcíny. Napríklad u ľudí môžu skrížene reaktívne CD8+ T bunky špecifické pre vírus chrípky prispieť k lymfoproliferácii pri infekčnej mononukleóze spojenej s vírusom Epstein-Barrovej [47] Imunologické mechanizmy, ktoré sú základom pohlavných rozdielov v nešpecifických účinkoch Počet vakcín ešte nebol úplne pochopený, ale je dobre zdokumentované, že jedinci mužského a ženského pohlavia majú rôzne imunitné odpovede na výzvu patogénu a že vykazujú odlišnú dynamiku a kinetiku [48, 49]. Preto by sa mali očakávať rôzne výsledky založené na pohlaví [48, 49]. Aj keď stále existuje nedostatok štúdií spájajúcich imunologické nešpecifické účinky s klinickými heterológnymi účinkami, teraz je jasné, že vakcíny ovplyvňujú imunitný systém aj ďalšími spôsobmi nad rámec indukcie imunity špecifickej pre vakcínu. To pridáva biologickú vierohodnosť k epidemiologickým štúdiám, ktoré ukazujú, že vakcíny môžu ovplyvniť riziko nesúvisiacich infekcií. Tieto nové poznatky si vyžadujú prehodnotenie súčasného rámca testovania, schvaľovania a regulácie vakcín.

2 medzery v súčasnej praxi

2.1 Nedostatočné hodnotenie účinku vakcín na nesúvisiace infekčné choroby a mortalitu a morbiditu zo všetkých príčin

Súčasné štúdie fázy III môžu zachytiť nesúvisiace infekcie ako AE, ale takéto udalosti by boli „nevyžiadané“ a hlásené len na základe podozrenia zo strany účastníka štúdie alebo skúšajúceho. Ak by nesúvisiace infekcie počas sledovania viedli k smrti alebo hospitalizácii, boli by zachytené ako SAE, ale štúdie by zvyčajne neboli schopné odhaliť významné rozdiely v SAE medzi skupinami. Ak medzi jednotlivými liečbami existovali štatisticky významné rozdiely v miere SAE, usmernenia stanovujú, že by sa mali interpretovať opatrne, pokiaľ štúdia nebola navrhnutá tak, aby riešila vopred špecifikované hypotézy týkajúce sa takýchto cieľových ukazovateľov [1]. Ďalej sa stanovuje, že biologická vierohodnosť, že SAE môžu súvisieť s očkovaním, by sa mala vziať do úvahy pri rozhodovaní o potrebe ďalších skúšok pred alebo po udelení licencie na vyšetrenie a kvantifikáciu potenciálnych rizík [1]. So súčasným názorom, že relevantné účinky vyvolané vakcínou sú výlučne tie, ktoré sú špecifické pre patogén: ak by existoval významný rozdiel vo výskyte SAE v dôsledku nesúvisiacich infekcií v týchto dvoch skupinách – buď nižšie alebo vyššie riziko pri intervencii ako v prípade kontrolná skupina – pravdepodobne by sa to pripísalo náhode, pretože by sa považovalo za biologicky nepravdepodobné, že by to bolo spôsobené vakcínou. Po udelení licencie majú zdravotníci a laická verejnosť len malú predstavu o tom, že nesúvisiace infekcie vyskytujúce sa možno týždne až mesiace po očkovaní by mohli súvisieť s účinkami po očkovaní, a preto nebudú žiadne alebo len veľmi obmedzené hlásenia o takýchto udalostiach. V súlade s tým je možné zaviesť do očkovacieho programu novú vakcínu, ktorá je spojená s účinkami na iné infekcie a mortalitu a morbiditu zo všetkých príčin – pozitívnu alebo negatívnu – bez toho, aby sa tieto odhalili. Napríklad vakcína proti osýpkam s vysokým titrom (HTMV) zavedená Svetovou zdravotníckou organizáciou v roku 1989 v oblastiach s vysokým výskytom osýpok plne chránila pred osýpkami. Jeho zavedenie bolo založené na jeho schopnosti vyvolať sérokonverziu v prítomnosti materských protilátok a nedostatku nežiaducich reakcií v porovnaní s niekoľkými stovkami detí, ktoré dostali štandardnú vakcínu proti osýpkam, a 63 neočkovanými deťmi [50]. Keď nezávislí výskumníci skúmali nešpecifické účinky vakcíny v randomizovaných štúdiách a porovnávali HTMV so štandardnou vakcínou proti osýpkam, HTMV bola spojená so zdvojnásobením úmrtnosti u žien v porovnaní so štandardnou vakcínou proti osýpkam [51]. V reakcii na to Svetová zdravotnícka organizácia stiahla HTMV v roku 1992 [52], keď boli tieto zistenia niekoľkokrát zopakované. Výsledky následne vykonanej metaanalýzy [53] naznačili, že pri vtedajšej úrovni úmrtnosti v Afrike by pokračujúce používanie HTMV mohlo viesť až k 500,000 nadmerným úmrtiam žien ročne. Afriky. Ak by nezávislí výskumníci neposúdili účinok HTMV na celkové zdravie, negatívne nešpecifické a smrteľné účinky zavedenia HTMV u žien by pravdepodobne zostali nepovšimnuté. Aj keby bola pozorovaná nadmerná úmrtnosť, pri súčasnom vnímaní očkovacích mechanizmov by sa málo uvažovalo o možnosti, že zavedenie HTMV by bolo spojené so smrteľnými nešpecifickými účinkami, pokiaľ ide o vakcínu, ktorá sa považuje za účinnú a bezpečnú. Podobne súčasná prax neumožňuje detekciu priaznivých nešpecifických účinkov vakcín.

2.2 Kontextová nezávislosť verzus kontextová závislosť

Mnohé štúdie ukazujú, že ženy reagujú silnejšími protilátkovými odpoveďami, ale aj viac vedľajších účinkov ako muži [54–57]. Hoci sa sila imunitnej odpovede môže líšiť v závislosti od pohlavia a iných faktorov, ako je vek [55–57] a zemepisná šírka, súčasná klinická prax vo veľkej miere predpokladá, že účinky vakcíny sú nezávislé od kontextu, to znamená, že správne aplikovaná vakcína vyvolá špecifické ochranu u väčšiny jednotlivcov. Štúdie fázy III sa často zameriavajú na začlenenie oboch pohlaví, ale často používajú pomerne úzke kritériá zaradenia a vylúčenia. Iné zdravotné zásahy, ktoré môžu ovplyvniť imunitný systém, ako sú iné vakcíny podané pred alebo počas následného sledovania, sú zriedkavo zahrnuté; súbežne podávané vakcíny možno skúmať, ale len na zistenie, či dochádza k interferencii pri vytváraní imunitných odpovedí alebo neprijateľnej reaktogenite. Ako je uvedené v úvode, nešpecifické účinky vakcín sa naopak výrazne líšia podľa kontextu [8, 20]. Imunitná odpoveď na vakcínu nie je obmedzená na špecifické B a T bunky, ale je ovplyvnená stavom imunitného systému v čase očkovania, vrátane iných zásahov a vonkajších faktorov, ktoré ovplyvňujú imunitný systém. Takéto interakcie nemusia vacsinológovia zvažovať, ale sú dobre známe vo farmakológii, kde je štandardnou praxou hľadať interakcie, napríklad medzi liekmi, ktoré ovplyvňujú cytochróm P450 [58]. Nešpecifické účinky môžu silne závisieť od dočasného poradia očkovania [8]. Napríklad neživá DTP vakcína podaná po živej vakcíne obsahujúcej osýpky je spojená so zvýšenou úmrtnosťou zo všetkých príčin u žien, zatiaľ čo vakcína obsahujúca osýpky podaná po vakcíne DTP je spojená so zníženou úmrtnosťou zo všetkých príčin [27 ]. Medzi ďalšie identifikované modifikátory účinku patria zásahy, ktoré ovplyvňujú imunitný systém, ako sú doplnky vitamínu A, a súbežné ochorenia ovplyvňujúce imunitný stav. Ukázalo sa, že účinok suplementácie vitamínu A závisí viac od vakcín, s ktorými sa podáva, než od stupňa nedostatku vitamínu A, pričom je veľmi prospešný, keď sa podáva v čase živej vakcíny obsahujúcej osýpky, ale nie v čase neživej DTP vakcíny ženským jedincom [59]. Interakcie sa môžu vyskytnúť aj medzi generáciami. Materská priming vakcínou môže ovplyvniť nešpecifickú odpoveď jej dieťaťa na vakcínu, napríklad BCG vakcinácia je výrazne prospešnejšia pre deti žien, ktoré boli samy BCG očkované, ako pre deti BCG neočkovaných žien [60, 61]. Súčasná prax má preto dva dôležité nedostatky: nekladie dôraz na systematické hodnotenie nešpecifických účinkov na nesúvisiace infekcie a celkové účinky na zdravie a zriedkavo zohľadňuje modifikátory účinku.

3 Navrhovaný nový rámec

Aby sme zistili, či má vakcína dôležité nešpecifické účinky s následkami na celkové zdravie, navrhujeme nový rámec na testovanie, schvaľovanie a reguláciu vakcíny proti chorobe, proti ktorej ešte neexistuje vakcína (tabuľka 1) [Ak existuje je už schválená vakcína proti ochoreniu, budú sa brať do úvahy ďalšie úvahy: napr. či by sa nová vakcína a schválená vakcína mali priamo porovnávať v randomizovanej štúdii; to by dávalo zmysel, ak by schválená vakcína už bola posúdená z hľadiska jej nešpecifických účinkov].

3.1 Skúšky fázy III

• Štúdie by mali zahŕňať očakávanú cieľovú populáciu, ako sa už odporúčalo, ale nie vždy sa to dodržiava [62]. • Kontrolná skupina by mala mať iba fyziologický roztok, inú neutrálnu liečbu alebo žiadnu intervenciu – nie inú vakcínu alebo adjuvans, ktoré by mohli mať nešpecifické účinky, a teda nie sú skutočnou kontrolou [63]. • Skúšky by sa v ideálnom prípade mali, ak je to možné, vykonávať s dostatočne veľkou populáciou štúdie, aby sa s vopred špecifikovaným stupňom istoty vylúčilo akékoľvek veľké riziko závažných následkov vakcíny, ako je zvýšená úmrtnosť zo všetkých príčin alebo hospitalizácia.

Tabuľka 1 Aktuálne a navrhované hodnotenie bezpečnosti vakcíny

• Systematické sledovanie všetkých symptómov by malo trvať najmenej 12 mesiacov, aby sa zaznamenali zdravotné výsledky zo všetkých príčin, nešpecifické účinky (pozitívne a negatívne) a možné AE. Všetky symptómy vyskytujúce sa počas celého trvania by mali byť kódované podľa kategórie symptómu/ochorenia a podľa pohlavia a veku. Mali by byť oznámené v skúšobnej publikácii a regulačným orgánom dostatočne podrobne, aby ich mohli preskúmať nezávislí výskumníci. • Posúdenie biologickej hodnovernosti by malo zahŕňať možnosť, že nesúvisiaca infekcia alebo zvýšená závažnosť infekcie by mohla byť spôsobená nešpecifickými účinkami, napríklad infekcia Streptococcus pneumoniae, ktorá sa vyskytla mesiace po očkovaní proti DTP, by mohla byť účinkom vakcíny. • Špecifické, ako aj nešpecifické účinky vakcíny by sa mali analyzovať a hlásiť s použitím princípu „intention-to-treat“ odo dňa randomizácie. • Štúdie očkovacích látok by mali systematicky registrovať a hlásiť ďalšie intervencie poskytnuté počas sledovania, ktoré môžu ovplyvniť imunitný systém, napríklad ak účastníci dostali iné očkovacie látky. Pred a po takýchto dodatočných zásahoch by sa mala hlásiť účinnosť a bezpečnosť. • Súčasne sa odporúča hľadať vhodné biomarkery pre pozitívne aj negatívne nešpecifické účinky. V budúcnosti by takéto biomarkery mohli potenciálne slúžiť ako „stop-go“ signály už v skúškach fázy I/II.

3.2 Testovanie po udelení licencie

Akonáhle je vakcína schválená, mala by byť náhodne pridelená, aby sa zabezpečilo, že veľké skupiny pôvodne porovnateľných očkovaných a neočkovaných skupín populácie možno sledovať a porovnávať v priebehu času. To by umožnilo odhaliť rozdiely vo výskyte alebo závažnosti iných ochorení a poskytnúť hodnotenie účinku vakcíny na celkové zdravie a jej nákladovú efektívnosť. Existuje niekoľko spôsobov, ako to urobiť. Jedným zo spôsobov je zavedenie novej vakcíny vo forme skupinovej randomizovanej štúdie; randomizačnou jednotkou by mohli byť ambulancie praktického lekára, obce alebo regióny. Takéto populačné randomizované štúdie sa uskutočnili vo Fínsku [64]. Alternatívne sa vakcína môže zavádzať postupne, v dizajne krokového klinu. Napríklad začať s očkovaním v jednom regióne a postupne, v priebehu mesiacov či rokov, ho zavádzať do ďalších regiónov. Konečný návrh hodnotenia po udelení licencie (či už sa vykonáva ako randomizovaná štúdia alebo postupným zavádzaním alebo niečím iným) by sa mal triangulovať na základe predchádzajúcich znalostí zo štúdie fázy III a informácií o type vakcíny. . Na základe súčasných dôkazov, ak ide o nový typ vakcíny alebo ak je vakcína neživá, malo by to vyvolať randomizovanú skúšku. Okrem toho, ak štúdia fázy III nepreukáže účinok na úmrtnosť alebo chorobnosť zo všetkých príčin, ktorý je v súlade s tým, čo sa očakávalo na základe účinkov vakcíny proti cieľovému ochoreniu, a/alebo ak zozbierané biomarkery a/alebo imunologické štúdie odhalia signály zvýšenej vrodenej imunitnej tolerancie, malo by to viesť k dôkladnejšiemu hodnoteniu fázy IV. Dôležité je, že tieto hodnotenia po udelení licencie by mali zahŕňať informácie o kontexte, pretože, ako už bolo spomenuté, účinok vakcíny na celkové zdravie závisí od faktorov, ako je pohlavie, a môže byť modifikovaný stavom očkovania príjemcu, inými vakcínami a zásahmi. príjemca dostane počas sledovania a ďalšie faktory, ktoré môžu ovplyvniť imunitný systém. Program by mal minimálne posúdiť celkové zdravotné účinky nových vakcín oddelene pre ženy a mužov. Tieto odporúčania by postupne viedli k vytvoreniu globálnej databázy poznatkov o interakciách vakcín s klinickými dôsledkami a spôsoboch ich testovania.

3.3 Ekonomické úvahy

Náklady na uskutočnenie testu vakcíny fázy III sú v súčasnosti v zodpovednosti vývojára. Vyhliadka na rozšírenie skúšok fázy III tak, aby zahŕňali viac účastníkov, je spojená so značnými nákladmi. S robustnejšími výsledkami to však môže znížiť potrebu niektorých štúdií po udelení licencie a ďalšie zdravotné prínosy nad rámec špecifickej ochrany pred chorobami môžu viesť k širšiemu rozšíreniu vakcíny, ktorú nevyhnutne podporujú vlády a zdravotnícke orgány. Preto existuje potenciál pre spolusponzorovanie vládnych a súkromných sektorov na testy vakcíny fázy III. Hodnotenie po udelení licencie môže prebiehať ako skúška fázy IV, ktorú sponzoruje vývojár v spolupráci s vládou. V skutočnosti môže byť vhodnejšie, aby dohľad nad hodnotením po udelení licencie podliehal výlučnej jurisdikcii zdravotníckych orgánov, aby sa zabezpečila pravosť.

3.4 Etické hľadiská

Navrhovaný rámec vyvoláva niektoré dôležité etické úvahy. Dokonca aj v situáciách bez akýchkoľvek existujúcich vakcín by niektorí tvrdili, že kontrolná skupina by mala mať nejaký typ intervencie. Ako však potvrdil panel odborníkov Svetovej zdravotníckej organizácie, použitie placeba v štúdiách vakcín je eticky prijateľné, ak neexistuje žiadna účinná a bezpečná vakcína [65]. Väčšie štúdie fázy III s dlhším trvaním by mohli spôsobiť oneskorenie uvoľnenia novej vakcíny. Náhodné alebo postupné zavádzanie novej vakcíny by znamenalo, že vakcína nebude dostupná pre všetkých od dátumu schválenia. Avšak vzhľadom na realitu obmedzení výrobnej kapacity v kombinácii s často pomalým uvoľňovaním novej vakcíny je navrhovaný rámec nielen realistický, ale pravdepodobne aj výhodnejší pre celkové zdravie populácie. Už nie je obhajiteľné ignorovať hromadiace sa dôkazy, že vakcíny majú široké účinky na imunitný systém, a tým aj riziko iných infekcií a v konečnom dôsledku riziko úmrtnosti a chorobnosti zo všetkých príčin. Ignorovanie nešpecifických účinkov vakcín by znamenalo riziko, že nové vakcíny zvýšia morbiditu a dokonca aj úmrtnosť zo všetkých príčin, čím by sa vážne podkopala dôveryhodnosť očkovacích programov. Napríklad zavedenie HTMV by viedlo k výraznému zvýšeniu detskej úmrtnosti, ak by nešpecifické účinky neboli zistené nezávislými výskumníkmi. Existuje obava, že tieto navrhované zmeny súčasného rámca na testovanie, schvaľovanie a reguláciu vakcín môžu otvoriť dvere neopodstatnenej diskusii o bezpečnosti vakcín, čím sa posilní hnutie proti očkovaniu. Podľa nášho názoru by však bolo zničujúce, keby hnutie proti očkovaniu dostalo tento typ právomoci definovať a prípadne obmedziť používanie rozumnej vedeckej metódy vpred. Veríme, že verejnosť pochopí logiku tohto rozumného prístupu, zdravotne, vedecky a ekonomicky. S najväčšou pravdepodobnosťou sa tieto iniciatívy budú zaoberať bezpečnostnými problémami a zvýšia dôveru v zdravotnícke orgány, aby zmiernili váhanie s očkovaním a postavili sa proti rétorike hnutia proti očkovaniu.

Cistanche prášok

4. Závery

V súčasnosti existuje dobre vyvinutý rámec na testovanie, schvaľovanie a reguláciu vakcín. Napriek tomu, čo dnes vieme, netestujeme vakcíny pred ich zavedením optimálne. Rastie množstvo dôkazov, že vakcíny majú široké účinky na imunitný systém a riziko nesúvisiacich infekcií. Na optimalizáciu prínosov vakcíny, zníženie možného poškodenia a udržanie dôvery verejnosti je nevyhnutné zdokumentovať, že daná vakcína má čistý priaznivý vplyv na celkové zdravie. Dúfame, že týmto dokumentom začneme diskusiu o tom, ako by sa to dalo najlepšie dosiahnuť.

Referencie

1. KTO. Usmernenia pre klinické hodnotenie vakcín: regulačné očakávania; 2017. Séria technických správ WHO 1004, príloha 9, 2017. Dostupné na https://www.who.int/publications/m/item/ WHO-TRS-1004-webová príloha-9

2. Onakpoya IJ. Zriedkavé nežiaduce udalosti v klinických štúdiách: pochopenie pravidla troch. BMJ Evid Based Med. 2018;23(1):6.

3. Peter G. Smith, Richard H. Morrow, David A. Ross (editori) Terénne skúšky zdravotných zásahov: súbor nástrojov. Oxford: Oxford University Press; 2015

4. Mayr A. Využitie pozitívnych vedľajších účinkov očkovania proti kiahňam. J Vet Med B Infect Dis Vet Public Health. 2004;51(5):199–201.

5. Calmette A. Preventívne očkovanie proti tuberkulóze BCG. Proc R Soc Med. 1931;24(11):1481–90.

6. Vorošilová MK. Potenciálne použitie nepatogénnych enterovírusov na kontrolu ľudských chorôb. Prog Med Virol. 1989;36:191–202.

7. Aaby P, Benn CS. Rozvíjanie konceptu prospešných nešpecifických účinkov živých vakcín s epidemiologickými štúdiami. Clin Microbiol Infect. 2019;25(12):1459–67.

8. Benn CS, Fisker AB, Rieckmann A, Sorup S, Aaby P. Vac technológia: čas zmeniť paradigmu? Lancet Infect Dis. 2020;20(10):e274–83.

9. Biering-Sorensen S, Aaby P, Lund N, Monteiro I, Jensen KJ, Erik sen HB a kol. Včasná BCG-Dánsko a novorodenecká úmrtnosť medzi dojčatami s hmotnosťou<2500 g: a randomized controlled trial. Clin Infect Dis. 2017;65(7):1183–90. 

10. Schaltz-Buchholzer F, Aaby P, Monteiro I, Camala L, Faurholt Simonsen S, Nørtoft Frankel H a kol. Okamžité očkovanie proti Bacille Calmette Guérin novorodencom vyžadujúcim perinatálnu liečbu v pôrodnici v Guinei-Bissau: randomizovaná kontrolovaná štúdia. J Infect Dis. 2021;224(11):1935–44.

11. Prentice S, Nassanga B, Webb EL, Akello F, Kiwudhu F, Aku rut H a kol. BCG-indukované nešpecifické účinky na heterológne infekčné ochorenie u ugandských novorodencov: randomizovaná kontrolovaná štúdia zaslepená skúšajúcim. Lancet Infect Dis. 2021;21(7):993–1003.

12. Aaby P, Martins CL, Garly ML, Bale C, Andersen A, Rodrigues A a kol. Nešpecifické účinky štandardnej vakcíny proti osýpkam vo veku 4,5 a 9 mesiacov na detskú úmrtnosť: randomizovaná kontrolovaná štúdia. BMJ. 2010;341:c6495.

13. Berendsen MLT, Silva I, Balé C, Nielsen S, Hvidt S, Martins CL, et al. Účinok druhej dávky vakcíny proti osýpkam vo veku 18 mesiacov na nenáhodné úmrtia a hospitalizáciu v Guinei-Bissau: predbežná analýza randomizovanej kontrolovanej štúdie. Clin Infect Dis. 2022;75(8):1370–8.

14. Lund N, Andersen A, Hansen AS, Jepsen FS, Barbosa A, Biering-Sorensen S, a kol. Účinok perorálnej vakcíny proti detskej obrne pri narodení na detskú úmrtnosť: randomizovaná štúdia. Clin Infect Dis. 2015;61(10):1504–11.

15. Jayaraman K, Adhisivam B, Nallasivan S, Krishnan RG, Kamalar athnam C, Bharathi M, et al. Dve randomizované štúdie účinku ruského kmeňa Bacillus Calmette-Guérin samotného alebo s perorálnou vakcínou proti detskej obrne na novorodeneckú úmrtnosť u dojčiat s hmotnosťou<2000 g in India. Pediatr Infect Dis J. 2019;38(2):198–202. 

16. Nielsen S, Fisker AB, da Silva I, Byberg S, Biering-Sørensen S, Balé C a kol. Účinok skorého dvojdávkového očkovania proti osýpkam na detskú úmrtnosť a modifikáciu materskou protilátkou proti osýpkam v Guinea-Bissau, západná Afrika: jednocentrová otvorená randomizovaná kontrolovaná štúdia. ECklinická medicína. 2022;49: 101467.

17. Fisker AB, Nebie E, Schoeps A, Martins C, Rodrigues A, Zakane A a kol. Dvojcentrová randomizovaná štúdia ďalšej skorej dávky vakcíny proti osýpkam: účinky na úmrtnosť a hladiny protilátok proti osýpkam. Clin Infect Dis. 2018;66(10):1573–80.

18. Curtis N. BCG Očkovanie a neonatálna úmrtnosť zo všetkých príčin. Pedi atr Infect Dis J. 2019;38(2):195–7.

19. Aaby P, Andersen A, Martins CL, Fisker AB, Rodrigues A, Whittle HC a kol. Má perorálna vakcína proti detskej obrne nešpecifické účinky na úmrtnosť zo všetkých príčin? Prirodzené experimenty v rámci randomizovanej kontrolovanej štúdie skorej vakcíny proti osýpkam. Otvorené BMJ. 2016;6(12): e013335.

20. Aaby P, Netea MG, Benn CS. Priaznivé nešpecifické účinky živých vakcín proti COVID-19 a iným nesúvisiacim infekciám. Lancet Infect Dis. 2023;23(1):e34-42.

21. Aaby P, Ravn H, Fisker AB, Rodrigues A, Benn CS. Súvisí diftéria-tetanus-pertussis (DTP) so zvýšenou úmrtnosťou žien? Metaanalýza testujúca hypotézy pohlavne rozdielnych nešpecifických účinkov DTP vakcíny. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2016;110(10):570–81.

22. Fisker AB, Ravn H, Rodrigues A, Ostergaard MD, Bale C, Benn CS a kol. Súbežné podávanie živých vakcín proti osýpkam a žltej zimnici a inaktivovaných pentavalentných vakcín je spojené so zvýšenou úmrtnosťou v porovnaní len s vakcínami proti osýpkam a žltej zimnici. Pozorovacia štúdia z Guiney-Bissau. Vakcína. 2014;32(5):598–605.

23. Garly ML, Jensen H, Martins CL, Bale C, Balde MA, Lisse IM a kol. Očkovanie proti hepatitíde B spojené s vyššou úmrtnosťou žien ako mužov v Guinea-Bissau: pozorovacia štúdia. Pediatr Inf Dis J. 2004;23(12):1086–92.

24. Aaby P, Garly ML, Nielsen J, Ravn H, Martins C, Bale C a kol. Zvýšený pomer úmrtnosti medzi ženami a mužmi spojený s inaktivovanými vakcínami proti detskej obrne a záškrtu, tetanu a čiernemu kašľu: pozorovania z očkovacích štúdií v Guinei-Bissau. Pediatr Infect Dis J. 2007;26(3):247–52.

25. Andersen A, Fisker AB, Rodrigues A, Martins C, Ravn H, Lund N, a kol. Národné imunizačné kampane s perorálnou vakcínou proti detskej obrne znižujú úmrtnosť zo všetkých príčin: prirodzený experiment v rámci siedmich randomizovaných štúdií. Front Public Health. 2018;6:13.

26. Klein SL, Shann F, Moss WJ, Benn CS, Aaby P. RTS, S vakcína proti malárii a zvýšená úmrtnosť u dievčat. MBio. 2016;7(2):e00514-e516.

27. Higgins JP, Soares-Weiser K, Lopez-Lopez JA, Kakourou A, Chaplin K, Christensen H a kol. Asociácia vakcín BCG, DTP a osýpok s detskou úmrtnosťou: systematický prehľad. BMJ. 2016;13(355): i5170.

28. Aaby P, Ravn H, Benn CS. Prehľad WHO o možných nešpecifických účinkoch vakcíny proti záškrtu, tetanu a čiernemu kašľu. Pedi atr Infect Dis J. 2016;35(11):1247–57.

29. Dobre PE, Smith PG. "Nešpecifické účinky vakcín": dôležitý analytický pohľad a výzva na workshop. Trop Med Int Health. 2007;12(1):1–4.

30. Rieckmann A, Villumsen M, Sorup S, Haugaard LK, Ravn H, Roth A a kol. Očkovanie proti kiahňam a tuberkulóze je spojené s lepším dlhodobým prežitím: dánska prípadová kohortová štúdia 1971–2010. Int J Epidemiol. 2017;46(2):695–705.

31. Usher NT, Chang S, Howard RS, Martinez A, Harrison LH, Santosham M a kol. Asociácia BCG očkovania v detstve s následnými diagnózami rakoviny: 60-ročné sledovanie klinickej štúdie. JAMA Netw Open. 2019; 2(9): e1912014.

32. Sorup S, Benn CS, Poulsen A, Krause TG, Aaby P, Ravn H. Živá vakcína proti osýpkam, mumpsu a ružienke a riziko hospitalizácie pre necielené infekcie. JAMA. 2014;311(8):826–35.

33. Bardenheier BH, McNeil MM, Wodi AP, McNicholl JM, DeSte fano F. Riziko necielených hospitalizácií s infekčnými chorobami medzi deťmi v USA po inaktivovaných a živých vakcínach, 2005–2014. Clin Infect Dis. 2017;65(5):729–37.

34. Netea MG, Quintin J, van der Meer JW. Trénovaná imunita: spomienka na vrodenú obranu hostiteľa. Bunkový hostiteľský mikrób. 2011;9(5):355–61.

35. Kleinnijenhuis J, Quintin J, Preijers F, Joosten LA, Ifrim DC, Saeed S, a kol. Bacille Calmette-Guerin indukuje NOD2-závislú nešpecifickú ochranu pred reinfekciou prostredníctvom epigenetického preprogramovania monocytov. Proc Natl Acad Sci USA. 2012;109(43):17537–42.

36. Arts RJW, Moorlag S, Novakovic B, Li Y, Wang SY, Oosting M, et al. BCG vakcinácia chráni pred experimentálnou vírusovou infekciou u ľudí prostredníctvom indukcie cytokínov spojených s trénovanou imunitou. Bunkový hostiteľský mikrób. 2018;23(1):89-100.e5.

37. Walk J, de Bree LCJ, Graumans W, Stoter R, van Gemert GJ, van de Vegte-Bolmer M, et al. Výsledky kontrolovanej infekcie ľudskej malárie po BCG vakcinácii. Nat Commun. 2019;10(1):874.

38. van Pufelen JH, Novakovic B, van Emst L, Kooper D, Zuiver loon TCM, Oldenhof UTH a kol. Intravezikálne BCG u pacientov s neinvazívnym karcinómom močového mechúra indukuje trénovanú imunitu a znižuje respiračné infekcie. J Imunother Cancer. 2023;11(1): e005518.

39. Blok BA, Jensen KJ, Aaby P, Fomsgaard A, van Crevel R, Benn CS a kol. Opačné účinky Vaccinia a modifikovanej Vaccinia Ankara na trénovanú imunitu. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2019;38(3):449–56.

40. Murphy DM, Cox DJ, Connolly SA, Breen EP, Brugman AA, Phelan JJ a kol. Trénovaná imunita je u ľudí indukovaná po imunizácii vakcínou proti adenovírusovému vektoru COVID-19. J Clin Invest. 2023;133(2): e162581.

41. Blok BA, de Bree LCJ, Diavatopoulos DA, Langereis JD, Joos ten LAB, Aaby P a kol. Interakčné, nešpecifické, imunologické účinky inaktivovaných očkovaní proti detskej obrne Bacille Calmette-Guerin a tetanu, záškrtu a čierneho kašľa: exploračná, randomizovaná štúdia. Clin Infect Dis. 2020;70(3):455–63.

42. Noho-Konteh F, Adetifa JU, Cox M, Hossin S, Reynolds J, Le MT a kol. Pohlavne diferencované nešpecifické imunologické účinky očkovania proti záškrtu, tetanu, čiernemu kašľu a osýpkam. Clin Infect Dis. 2016;63(9):1213–26.

43. Blok BA, Arts RJW, van Crevel R, Aaby P, Joosten LAB, Benn CS a kol. Diferenciálne účinky BCG vakcíny na imunitné reakcie vyvolané očkovaním proti polysacharidovej týfusovej horúčke vi: exploratívna randomizovaná štúdia. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2020;39(6):1177–84.

44. Wimmers F, Donato M, Kuo A, Ashuach T, Gupta S, Li C a kol. Jednobunková epigenomická a transkripčná krajina imunity voči očkovaniu proti chrípke. Bunka. 2021;184(15):3915-35. e21.

45. Debisarun PA, Gössling KL, Bulut O, Kilic G, Zoodsma M, Liu Z a kol. Vyvolanie trénovanej imunity očkovaním proti chrípke: vplyv na COVID-19. PLoS Pathog. 2021;17(10): e1009928.

46. ​​Brook B, Harbeson DJ, Shannon CP, Cai B, He D, Ben-Othman R, et al. Núdzová granulopoéza vyvolaná BCG vakcináciou poskytuje rýchlu ochranu pred neonatálnou sepsou. Sci Transl Med. 2020;12(542):eaax4517.

47. Clute SC, Watkin LB, Cornberg M, Naumov YN, Sullivan JL, Luzuriaga K a kol. Krížovo reaktívne CD8+ T bunky špecifické pre vírus chrípky prispievajú k lymfoproliferácii pri infekčnej mononukleóze spojenej s vírusom Epstein-Barrovej. J Clin Invest. 2005;115(12):3602–12.

48. Flanagan KL, Fink AL, Plebanski M, Klein SL. Pohlavné a rodové rozdiely vo výsledkoch očkovania v priebehu života. Annu Rev Cell Dev Biol. 2017;6(33):577–99.

49. Flanagan KL, Klein SL, Skakkebaek NE, Marriott I, Marchant A, Selin L a kol. Pohlavné rozdiely vo vakcínovo špecifických a necielených účinkoch vakcín. Vakcína. 2011;29(13):2349–54.

50. Markowitz LE, Sepulveda J, Diaz-Ortega JL, Valdespino JL, Albrecht P, Zell ER, a kol. Imunizácia šesťmesačných dojčiat rôznymi dávkami vakcín proti osýpkam Edmonston-Zagreb a Schwarz. N Engl J Med. 1990;322(9):580–7.

51. Aaby P, Samb B, Simondon F, Knudsen K, Seck AM, Bennett J a kol. Pohlavne špecifické rozdiely v úmrtnosti po imunizácii proti osýpkam vo vidieckom Senegale. Býčí svetový zdravotný orgán. 1994;72(5):761–70.

52. Rozšírený program imunizácie (EPI). Bezpečnosť vakcín proti osýpkam s vysokým titrom. Wkly Epidemiol Rec. 1992;67(48):357–61.

53. Knudsen KM, Aaby P, Whittle H, Rowe M, Samb B, Simondon F a kol. Detská úmrtnosť po štandardnej imunizácii proti osýpkam so stredným alebo vysokým titrom v západnej Afrike. Int J Epidemiol. 1996;25(3):665–73.

54. Fink AL, Engle K, Ursin RL, Tang WY, Klein SL. Biologické pohlavie ovplyvňuje účinnosť vakcíny a ochranu proti chrípke u myší. Proc Natl Acad Sci USA. 2018;115(49):12477–82.

55. Kuo H, Shapiro JR, Dhakal S, Morgan R, Fink AL, Liu H a kol. Pohlavne špecifické účinky veku a indexu telesnej hmotnosti na protilátkové odpovede na sezónne vakcíny proti chrípke u zdravotníckych pracovníkov. Vakcína. 2022;40(11):1634–42.

56. Shapiro JR, Sitaras I, Park HS, Aytenfsu TY, Caputo C, Li M a kol. Asociácia krehkosti, veku a biologického pohlavia so závažným akútnym respiračným syndrómom vyvolaná imunitou vyvolanou vakcínou proti koronavírusu 2 u starších dospelých. Clin Infect Dis. 2022;75(Suppl_1):S61–71.

57. Potluri T, Fink AL, Sylvia KE, Dhakal S, Vermillion MS, Vom Steeg L, et al. Zmeny súvisiace s vekom v vplyve pohlavných steroidov na reakcie na vakcínu proti chrípke u mužov a žien. NPJ vakcíny. 2019;4:29.

58. Ogu CC, Maxa JL. Liekové interakcie spôsobené cytochrómom P450. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2000;13(4):421–3.

59. Benn CS, Aaby P, Arts RJ, Jensen KJ, Netea MG, Fisker AB. Záhada: prečo suplementácia vitamínu A nie vždy znižuje úmrtnosť, aj keď nedostatok vitamínu A je spojený so zvýšenou úmrtnosťou. Int J Epidemiol. 2015;44(3):906–18.

60. Stensballe LG, Ravn H, Birk NM, Kjaergaard J, Nissen TN, Pihl GT a kol. BCG očkovanie pri narodení a miera hospitalizácie pre infekciu do veku 15 mesiacov u dánskych detí: randomizovaná klinická multicentrická štúdia. J Pediatric Infect Dis Soc. 2019;8(3):213–20.

61. Berendsen MLT, Oland CB, Bles P, Jensen AKG, Kofoed PE, Whittle H a kol. Materská primárna imunizácia: Zjazvenie po vakcíne Bacillus Calmette-Guerin (BCG) u matiek zvyšuje prežitie ich dieťaťa s jazvou po BCG vakcíne. J Pediatr Infect Dis Soc. 2020; 9 (2): 166–72.

62. Doshi P. Zachránia vakcíny COVID-19 životy? Súčasné pokusy nie sú navrhnuté tak, aby nám to povedali. BMJ. 2020;371: m4037.

63. Byberg S, Benn CS. Použitie placeba v štúdiách vakcín: opatrnosť pri použití aktívnych vakcín ako placeba. Vakcína. 2015;35(9):1211.

64. Palmu AA, Toropainen M, Kaijalainen T, Siira L, Lahden kari M, Nieminen H a kol. Priama a nepriama účinnosť 10-valentnej pneumokokovej konjugovanej vakcíny proti nosičstvu v klastrovej randomizovanej štúdii. Pediatr Infect Dis J. 2017;36(12):1193–200.

65. Rid A, Saxena A, Baqui AH, Bhan A, Bines J, Bouesseau MC a kol. Použitie placeba v štúdiách vakcín: odporúčania skupiny odborníkov WHO. Vakcína. 2014;32(37):4708–12.