Význam mitochondriálnej DNA v moči v diagnostike a prognóze ochorení obličiek

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Minjie Zhang a kol

Abstraktné

Mitochondriálne poškodenie hrá dôležitú úlohu pri výskyte a rozvojiobličkychoroby. Existujúce testy na určenie mitochondriálnej funkcie však obmedzujú našu schopnosť pochopiť vzťah medzi mitochondriálnou dysfunkciou aobličkyškody. Tieto obmedzenia môžu byť prekonané nedávnymi zisteniami o mitochondriálnej DNA moču (UMT DNA). Zvýšená hladina UmtDNA môže slúžiť ako náhradný biomarker mitochondriálnej dysfunkcie,obličkyškodya progresiu a prognózuobličkychoroby. V tomto dokumente skúmame nedávny pokrok vo výskume UmtDNA v diagnostike ochorení obličiek a zdôrazňujeme oblasti výskumu, ktoré by sa mali v budúcnosti rozšíriť, ako aj diskutovať o budúcich perspektívach.

Kľúčové slová: Urinárna mitochondriálna DNA Mitochondriálna dysfunkcia BiomarkerObličkychoroby

Kliknite na Cistanche UK pre ochorenie obličiek

1. Úvod

Ochorenia obličiek majú dlhý priebeh a ťažko sa liečia, čo predstavuje veľkú záťaž pre pacientov a spoločnosť (Morton et al., 2018; Morton a Shah, 2021). Podľa nedávnej štúdie; ročné nákladyakútnaobličkyzranenieHospitalizácia súvisiaca s (AKI) v Anglicku sa odhadovala na 1,02 miliardy libier, čo je o niečo viac ako 1 percento rozpočtu Národnej zdravotnej služby. Okrem toho sa celoživotné náklady na starostlivosť po prepustení o pacientov s AKI prijatých v rokoch 2010 – 2011 odhadli na 179 miliónov £ (Kerr et al., 2014). V roku 2017; bolo hlásených približne 700 miliónov prípadov chronického ochorenia obličiek (CKD), čo z neho robí 12. hlavnú príčinu úmrtia (globálna, regionálna a národná záťaž chronickým ochorením obličiek, 1990-2017: systematická analýza pre globálnu záťaž ochorením Štúdia 2017, 2020); je dôležité študovať patogenézu poškodenia obličiek a vyvinúť lepšie terapeutické lieky na liečbuobličkychoroby.

V posledných rokoch sa objavujúce dôkazy ukázali, že renálna mitochondriálna dysfunkcia hrá dôležitú úlohu v patogenézeobličkychoroby(Che et al., 2014), najmä AKI a CKD (Tang et al., 2021). Okrem toho rôzne mechanizmy kontroly kvality, ako je mitochondriálna dynamika, mitofágia a biogenéza, a antioxidačné obranné mechanizmy udržiavajú mitochondriálnu homeostázu za fyziologických a patologických podmienok (Tang et al., 2021). Strata týchto mechanizmov kontroly kvality však vedie k poškodeniu a dysfunkcii mitochondrií, čo vedie k bunkovej smrti, poškodeniu tkaniva a potenciálne zlyhaniu orgánov. Výsledky experimentov na zvieratách ukázali, že delécia Drp1, ktorá sa podieľa na štiepení mitochondrií, zoslabuje AKI (Perry et al., 2018), zatiaľ čo delécia Pink1 a Park2, ktoré sa podieľajú na mitofágii (Tang et al., 2018), a globálny Pgc1, zapojený do regulácie mitochondriálnej biogenézy (Tran et al., 2016), zhoršuje AKI. Okrem toho nadmerná produkcia reaktívnych foriem kyslíka hrá kľúčovú úlohu vo vývoji CKD (Wei a Szeto, 2019).

extrakt z cistanche tubolosa: zlepšuje funkciu obličiek

Tradične sa mitochondriálna dysfunkcia zisťuje na základe merania procesu oxidačnej fosforylácie v izolovaných mitochondriálnych, bunkových alebo tkanivových vzorkách in vivo (Wei a Szeto, 2019). Pre izolované mitochondrie je najlepšou metódou meranie mitochondriálnej kontroly dýchania, tj zvýšenie frekvencie dýchania v reakcii na adenozíndifosfát, zatiaľ čo pre intaktné bunky je najlepšou metódou ekvivalentné meranie bunkovej kontroly dýchania, ktoré hodnotí rýchlosť produkcie adenozíntrifosfátu, rýchlosť úniku protónov, väzbová účinnosť, maximálna rýchlosť dýchania, pomer kontroly dýchania a rezervný objem dýchania (Brand a Nicholls, 2011).

Avšak kvôli zložitosti tradičných metód používaných na detekciu mitochondriálnej dysfunkcie a nedostatku praktických metód na detekciu renálneho mitochondriálneho poškodenia a dysfunkcie sú potrebné špecifickejšie, citlivejšie a rýchlejšie biomarkery na včasnú detekciu a monitorovanie renálneho mitochondriálneho poškodenia. Nedávne štúdie ukázali, že renálna dysfunkcia a mitochondriálne poškodenie môžu byť detekované pomocou mitochondriálnej DNA moču (mtDNA); preto sa UmtDNA môže použiť na diagnostiku poškodenia obličiek a môže pomôcť pri odhalení vzťahu medzi poškodením obličiek a mitochondriálnou funkciou a integritou. V tomto prehľade sumarizujeme potenciálnu hodnotu mtDNA ako biomarkeru pre AKI a CKD.

2. Vlastnosti mtDNA

Na rozdiel od jadrového genómu majú mitochondrie svoj vlastný jedinečný genóm, známy ako mitochondriálna DNA (mtDNA), ktorý sa nachádza v matrici organel a je uzavretý v systéme dvojitej membrány pozostávajúcej z vonkajších a vnútorných mitochondriálnych membrán (Eirin et al., 2016). MtDNA je 16,5 kb, kruhový, dvojvláknový haploidný reťazec DNA bez intrónov, ktorý kóduje 37 génov (Castellani et al., 2020). U ľudí mtDNA kóduje 13 proteínov, z ktorých všetky sú súčasťou elektrónového transportného reťazca (obr. 1) a sú nevyhnutné pre oxidačnú fosforyláciu (Wallace, 2010).

Je známe, že mtDNA je zraniteľnejšiaoxidačnéškodynež jadrová DNA z rôznych dôvodov. Po prvé, mtDNA nie je chránená histónmi a nachádza sa v blízkosti mitochondriálnej membrány, kde sa vytvárajú reaktívne formy kyslíka (Tanaka a Ozawa, 1994). Po druhé, v dôsledku asymetrickej replikácie mtDNA zostáva ťažké vlákno v jednovláknovom stave po dlhú dobu, čo ho robí náchylnejším na spontánnu deamináciu (Tanaka a Ozawa, 1994). Po tretie, v porovnaní s genómovou DNA môže nižšia koncentrácia reaktívnych foriem kyslíka spôsobiť poškodenie mtDNA a ďalej proces opravy poškodenia mtDNA je pomalší ako proces genómovej DNA pri dlhodobom oxidačnom strese (Sharma a Sampath, 2019).

Pri poškodení mitochondrií sa ich obsah vrátane mtDNA uvoľňuje do extracelulárneho priestoru a následne do systémového obehu (Zhang et al., 2010; Oka et al., 2012). Fragmenty mtDNA prítomné v systémovom obehu sú potom filtrované cez glomeruly a sú aktívne vylučované do moču. Bezbunková mtDNA sa teda nachádza v krvi, moči a iných tkanivách. Preto môže extracelulárna hladina mtDNA slúžiť ako náhradný marker mitochondriálnej dysfunkcie a subletálneho poškodenia tkaniva (Wei a Szeto, 2019). Navyše množstvo mtDNA v telesných tekutinách možno ľahko kvantifikovať pomocou kvantitatívnej PCR, ktorá určuje počet kópií mtDNA (Rooney et al., 2015). Okrem toho sa uvádza, že voľná mtDNA je detegovaná v plazme a skúmaná ako biomarker pre rôzne ochorenia (Tin a kol., 2016; Zhang a kol., 2017; Nakahira a kol., 2013; Cao a kol., 2014; Lee a kol., 2009; Wang a kol., 2011; Mishra a kol., 2016).

3. Zdroj a obsah mtDNA

Keďže obličky sú na druhom mieste v mitochondriálnom zastúpení (Galvan et al., 2017), ich poškodenie má za následok poškodenie mtDNA a jej únik z renálnych parenchýmových buniek do moču (obr. 1) (Yu et al., 2019; Wei a kol., 2018; Wei a kol., 2018; Eirin a kol., 2019; Eirin a kol., 2017). Okrem toho cirkulujúca mtDNA filtrovaná cez obličky a uvoľňovaná do moču prispieva k UmtDNA (Wei a Szeto, 2019; Cao a kol., 2019; Huang a kol., 2020). mtDNA sa meria hlavne na základe počtu kópií mitochondriálnej nikotínamid adenín dinukleotid dehydrogenázy podjednotky 1 (mtND1) a cytochróm-c oxidázy podjednotky III (mtCOX III) pomocou kvantitatívnej PCR. COX III kóduje koncový enzým mitochondriálneho dýchacieho reťazca (MRC)-IV, ktorý katalyzuje prenos elektrónov z redukovaného cytochrómu C na kyslík, zatiaľ čo ND1 kóduje podjednotku enzýmu MRC-I, ktorý je zodpovedný za prvý krok. elektrónového transportného reťazca počas prenosu elektrónov z nikotínamidadeníndinukleotidu na ubichinón. Okrem toho sú tieto gény umiestnené v relatívnych polohách na kruhovej mtDNA (obr. 1) a môžu predstavovať mtDNA funkčne a anatomicky (R¨ otig a Munnich, 2003). Preto je relatívne spoľahlivé detekovať hladiny mtDNA na základe počtu kópií mtND1 a mtCOX III.

výhody púštnej cistanche: zlepšenie funkcie obličiek

4. Asociácia medzi mtDNA a progresiou AKI

Hromadné dôkazy naznačujú súvislosť medzi mtDNA a AKI. Nedávno klinické štúdie zaznamenali významné zvýšenie hladín UmtDNA u pacientov s AKI v porovnaní s pacientmi bez AKI (Hu et al., 2018; Hu et al., 2017). Okrem toho štúdie odhalili, že UmtDNA negatívne koreluje s odhadovanou rýchlosťou glomerulárnej filtrácie (eGFR), zatiaľ čo pozitívne koreluje s markermi poškodenia obličiek, ako je sérový kreatín a lipokalín spojený s neutrofilnou gelatinázou (Hu et al., 2018). Tieto zistenia teda naznačujú, že zvýšené hladiny UmtDNA sa môžu použiť ako indikátor poškodenia obličiek a zníženej funkcie obličiek.

Štúdia Whitakera a spol. nezistili žiadne zvýšenie mtDNA u pacientov s AKI po operácii srdca v porovnaní s pacientmi bez AKI (Whitaker et al., 2015). Keď však boli pacienti zaradení do troch skupín na základe kritérií siete akútneho poškodenia obličiek (AKIN) (žiadne AKI, AKIN 0 počas sledovania; stabilné AKI, AKIN 1 plus pri odbere, maximálny odber AKIN=AKIN; a progresívna AKI, AKIN 1 plus pri odbere, maximálny AKIN＞kolekcia AKIN), zistilo sa, že UmtDNA je významne obohatená u pacientov s progresívnou AKI v porovnaní s pacientmi so žiadnou alebo stabilnou AKI (Whitaker et al., 2015). Okrem toho autori demonštrovali časovo závislé zvýšenie hladín UmtDNA od renálnej ischémie pomocou myšacieho modelu renálneho ischemicko-reperfúzneho poškodenia. Dôsledne Jansen a kol. (Jansen et al., 2020) odhalili, že hladiny mtDNA korelujú so stupňom studenej ischémie u príjemcov obličkového transplantátu. Tieto zistenia teda naznačujú súvislosť medzi UmtDNA a poškodením obličiek.

Okrem toho Whitaker a kol. ukázali, že počet kópií renálnej kortikálnej mtDNA a hladiny expresie renálnych mitochondriálnych génov boli znížené po ischemickej reperfúzii in vivo a nepriamo korelovali s hladinami UmtDNA (Whitaker et al., 2015). Tieto výsledky boli v súlade so zisteniami zo štúdie Hu a kol., po sepse, in vivo (Hu a kol., 2018), čo naznačuje, že UmtDNA je odrazom renálneho mitochondriálneho narušenia po AKI.

AKI je charakterizovaná subfasciálnym a fatálnym tubulárnym poranením (Tang et al., 2021). Po poranení sa aktivuje koordinovaná odpoveď na opravu tkaniva, aby sa podporila regenerácia subletálne poškodených buniek, odstránili sa nekrotické bunky a zvyšky a zrekonštruoval sa intaktný polarizovaný renálny epitel (Whi taker et al., 2015). Okrem toho úplná oprava obličiek po miernom poranení môže viesť k úplnému funkčnému zotaveniu, zatiaľ čo neúplná alebo maladaptívna oprava je často spojená so závažnou alebo recidivujúcou AKI, čo vedie k strate nefritickej jednotky, tubulointersticiálnej fibróze a prípadnej progresii do CKD (Tang et al. , 2021). Oprava renálneho tubulárneho epitelu je vysoko energeticky závislý proces; preto je mitochondriálna funkcia nevyhnutná pre štrukturálnu a funkčnú obnovu obličiek (Tang et al., 2021). Analýza charakteristickej krivky operátora prijímača od Whitakera a kol. preukázali, že UmtDNA predpovedala progresiu AKI (Whitaker et al., 2015). Podobne štúdie Hu et al. (Hu et al., 2018; Hu et al., 2017) odhalili UmtDNA-predpovedaný vývoj AKI u pacientov so sepsou alebo chirurgickou jednotkou intenzívnej starostlivosti. Ďalej boli tieto výsledky potvrdené na myšom (Whitaker et al., 2015) a potkanom (Hu et al., 2018) modeloch AKI. Keďže narušenie mitochondrií má za následok vyčerpanie energie a neúplnú opravu obličiek (Ho et al., 2017), hladiny UmtDNA môžu slúžiť ako cenný marker progresie AKI a ako prognostický indikátor opravy poškodenia obličiek.

5. Asociácia medzi UmtDNA a progresiou CKD

Okrem AKI môže UmtDNA slúžiť ako indikátor poškodenia obličiek pri CKD, vrátane diabetickej nefropatie (DN) (Wei et al., 2018; Cao et al., 2019) a nediabetického ochorenia obličiek (Wei et al., 2018; Wei a kol., 2018).

5.1. UmtDNA v DN

Ukázalo sa, že UmtDNA koreluje s prognózou CKD. Chang a spol. zistili významnú koreláciu medzi nízkymi hladinami UmtDNA a priaznivými renálnymi výsledkami po šiestich mesiacoch u pacientov s pokročilým CKD (Chang et al., 2019). Okrem toho Wei a kol. pozorovali, že hladina UmtDNA významne nepriamo korelovala s eGFR a pozitívne korelovala s intersticiálnou fibrózou u pacientov s DN potvrdenou biopsiou. Avšak mtDNA v obličkách mala významnú inverznú koreláciu s intersticiálnou fibrózou (Wei et al., 2018). Tieto zistenia teda naznačujú, že mitochondrie obličkových buniek sú v diabetickom stave poškodené a mtDNA sa po poranení vylučuje močom.

Okrem toho niekoľko ďalších štúdií ukázalo, že získaná mitochondriálna dysfunkcia je dôležitým faktorom v progresii DN (Che et al., 2014; Hallan a Sharma, 2016; Higgins a Coughlan, 2014). Cao a kol. (Cao et al., 2019) zistili zvýšené hladiny UmtDNA u pacientov s diabetes mellitus 2. typu (T2DM) a diabetických myší počas skorých štádií DN. Zistilo sa však, že hladina intrarenálnej mtDNA je znížená. Okrem toho vysoká koncentrácia glukózy inhibovala hladinu intracelulárnej mtDNA a podporovala jej uvoľňovanie in vitro. Počas cukrovky sa teda nadmerná filtrácia mtDNA cez obličky podieľa na chronickom zápale obličiek a môže prispieť k progresii diabetickej nefropatie (Cao et al., 2019). Tieto pozorovania sú v súlade s teóriou, že mtDNA, keď sa uvoľní mimo bunky, pôsobí ako činidlo pre molekulárne vzorce súvisiace s poškodením a spôsobuje zápal (Zhang et al., 2010; Oka et al., 2012).

5.2. UmtDNA pri nediabetickom CKD

Wei a kol. (Wei et al., 2018) pozorovali, že hladiny UmtDNA sú spojené s proteinúriou a mierou poklesu GFR u pacientov s CKD s hypertenznou nefrosklerózou a nefropatiou imunoglobulínu A a predpovedali riziko zdvojnásobenia sérového kreatinínu alebo potrebu dialýzy. Okrem toho multivariačná Coxova analýza ukázala, že hladina UmtDNA je prediktorom prežitia obličiek (Wei et al., 2018). Tento model ukázal, že riziko zdvojnásobenia sérového kreatinínu alebo potreba dialýzy sa zvýšili o 25 percent na každých 100 kópií/μl zvýšenia UmtDNA. Yu a spol. (Yu et al., 2019) pozorovali, že zmeny v močovom mtND1 a mtCOX III pozitívne korelovali so zmenami v proteinúrii po liečbe liekom, zatiaľ čo negatívne korelovali so zmenami v eGFR u pacientov s nefropatiou imunoglobulínu A. Hladiny UmtDNA teda môžu slúžiť ako prognostický indikátor pri nediabetickom CKD.

Výhody púštnej cistanche: liečba chronických ochorení obličiek

6. Asociácia medzi UmtDNA a inými ochoreniami obličiek

Niekoľko štúdií ukázalo zvýšené hladiny UmtDNA pri rôznych iných ochoreniach obličiek, vrátane malých glomerulárnych abnormalít (MGA) (Yu a kol., 2019), vaskulitídy spojenej s anti-neutrofilnými cytoplazmatickými protilátkami (AAV) (Wu a kol., 2020), hypertenzie (Eirin a kol., 2016; Eirin a kol., 2019; Eirin a kol., 2017), obezita (Lee a kol., 2019; Seo a kol., 2020) a operácia transplantácie obličky (tabuľka 1) (Jansen a kol., 2020; Kim a kol., 2019).

6.1. UmtDNA v MGA a AAV

Zvýšené hladiny UmtDNA boli pozorované u pacientov s MGA v porovnaní so zodpovedajúcimi zdravými kontrolami (Yu et al., 2019). Yu a spol. pozorovali, že pacienti s MGA vykazovali rozdiely v časových × skupinových účinkoch eGFR, vyššie priemerné ročné miery poklesu eGFR a vyšší počet kópií UmtDNA v porovnaní so zodpovedajúcimi zdravými kontrolami (Yu et al., 2019). Tieto zistenia naznačujú, že MGA sú spojené s dlhodobým zhoršovaním funkcie obličiek a poškodením mitochondrií.

Priemerná hladina UmtDNA bola významne vyššia u pacientov s AAV ako v normálnej kontrolnej skupine (Wu et al., 2020). Okrem toho multivariačná korelačná analýza ukázala, že UmtDNA negatívne koreluje s eGFR. Okrem toho pacienti, ktorí potrebovali dialýzu pri nástupe ochorenia a zotavili sa, mali vyššiu UmtDNA ako tí, ktorí zostali na dialýze (Wu et al., 2020). Tieto zistenia teda naznačujú, že UmtDNA môže byť užitočným biomarkerom na hodnotenie poškodenia obličiek AAV.

6.2. UmtDNA pri hypertenzii

Zistilo sa, že UmtDNA je významne zvýšená u pacientov s esenciálnou hypertenziou a renovaskulárnou hypertenziou v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi, pozitívne koreluje s lipokalínom súvisiacim s močovou neutrofilnou gelatinázou a molekulou poškodenia obličiek-1 a negatívne koreluje s eGFR (Eirin et al., 2016). Okrem toho bola pozorovaná pozitívna korelácia medzi počtom kópií UmtDNA a renálnou hypoxiou u pacientov s renovaskulárnou hypertenziou (Eirin et al., 2016). Existovala však negatívna korelácia medzi zvýšenými hladinami UmtDNA a renálnou mitochondriálnou hustotou, keď bolo pozorované mitochondriálne poškodenie v renálnych tubulárnych epiteliálnych bunkách pomocou elektrónovej mikroskopie u ošípaných s renovaskulárnou hypertenziou (Eirin et al., 2019). Tieto výsledky teda naznačujú, že UmtDNA môže pôsobiť ako marker poškodenia obličiek a dysfunkcie pri hypertenzii.

6.3. UmtDNA pri obezite

Obezita je nezávislý rizikový faktor pre chronické ochorenie obličiek (Kalantar-Zadeh a Kopple, 2006) a zistilo sa, že je spojená so zvýšenou UmtDNA. Klinická štúdia na obéznych pacientoch zodpovedajúceho veku a pohlavia a na zdravých dobrovoľníkoch ukázala, že počet kópií mtND1 v moči bol významne vyšší v obéznej skupine ako u zdravých dobrovoľníkov. Medzi týmito skupinami však neboli pozorované žiadne zmeny v mtCOX III v moči (Lee et al., 2019), čo naznačuje, že obezita môže mať väčší vplyv na MRC-I. V inej štúdii sa zistilo, že počet kópií mtND1 a mtCOX III v moči je vyšší u obéznych pacientov s T2DM alebo bez neho ako u zdravých dobrovoľníkov (Seo et al., 2020). Okrem toho bol počet kópií močového mtCOX III vyšší u obéznych pacientov s T2DM ako u pacientov bez T2DM, čo naznačuje, že účinky diabetu na renálnu MRC sa môžu prejaviť hlavne u MRC-IV u obéznych pacientov. Zistenia z týchto štúdií teda ukazujú, že UmtDNA môže byť dôležitým potenciálnym markerom renálneho mitochondriálneho poškodenia pri obezite.

6.4. UmtDNA pri transplantácii obličky

Doba ischémie obličiek je hlavným determinantom renálneho ischemicko-reperfúzneho poškodenia a následnej funkcie obličiek a je náchylná na vyvolanie oneskorenej funkcie štepu (DGF) (Mikhalski et al., 2008). Zistilo sa, že UmtDNA je zvýšená po transplantácii obličky a čas studenej ischémie a funkcia obličiek sú spojené s UmtDNA. Okrem toho hladiny UmtDNA boli významne vyššie v skupine DGF ako v skupine bez DGF (Jansen et al., 2020). Okrem toho hladina UmtDNA negatívne korelovala s eGFR, zatiaľ čo pozitívne korelovala s hladinami lipokalínu asociovanými s neutrofilnou želatinázou v moči. Najmä pacienti s DGF a prípady s akútnou rejekciou vykazovali vyššie hladiny UmtDNA (Kim et al., 2019), čo naznačuje, že hladina UmtDNA je citlivým indikátorom poškodenia obličkového štepu a môže sa použiť ako neinvazívny marker na prognózu DGF po transplantácii obličky.

7. Závery a budúce smerovanie

Súčasné dôkazy naznačujú, že UmtDNA môže slúžiť ako nový biomarker pre poškodenie obličiek aj poškodenie mitochondrií obličiek. Na rozdiel od existujúcich biomarkerov poškodenia obličiek je detekcia UmtDNA neinvazívna. Ďalej je ľahké zbierať UmtDNA na nepretržité hodnotenie zmien spojených s funkciou obličiek a procesmi opravy obličiek u pacientov s AKI. Väčšina štúdií preukázala pozitívnu koreláciu medzi UmtDNA a indikátormi funkcie obličiek. Niekoľko štúdií však nepreukázalo žiadnu koreláciu, ktorú možno pripísať existujúcim indikátorom funkcie obličiek (napr. dusík močoviny v krvi a sérový kreatinín), ktoré by nemohli naznačovať skoré poškodenie obličiek (Ferguson et al., 2008), a malý -škálové klinické štúdie. Preto existuje naliehavá potreba vykonať štúdie s väčším počtom vzoriek, väčšie multicentrické štúdie a štúdie založené na zvieracích modeloch, aby sa ďalej určila potenciálna hodnota UmtDNA, ako aj aby sa určil normálny rozsah a klasifikácia úrovne UmtDNA.

Pretože UmtDNA môže pochádzať z poškodených renálnych parenchýmových buniek, ako aj z cirkulujúcej krvi filtrovanej cez obličky, je veľmi dôležité špecificky identifikovať UmtDNA, ktorú primárne prispievajú obličky, aby sme lepšie pochopili mitochondriálne poškodenie v obličkách. Merania hladín mtDNA v obehu by teda mohli prekonať toto obmedzenie (Yu et al., 2019).

Okrem toho môže UmtDNA slúžiť ako prediktívny biomarker vývoja a progresie AKI a ako nový prognostický biomarker pre renálny výsledok u pacientov s CKD. Malá veľkosť vzorky však môže spôsobiť štatistickú chybu I. typu (Wei et al., 2018). Na overenie prediktívnej sily UmtDNA sú preto potrebné štúdie s veľkým počtom pacientov s rôznym stupňom ochorenia obličiek a viacerými etiológiami.

Stručne povedané, UmtDNA sa môže považovať za cenný biomarker poškodenia mitochondrií obličiek, progresie AKI a prognózy CKD a môže sa použiť na vývoj terapií zameraných na mitochondrie pre nefrotických pacientov.

na čo sa cistanche používa: liečba funkcie obličiek a zlepšenie funkcie obličiek

Vyhlásenie o konkurenčnom záujme

Autori vyhlasujú, že nemajú žiadne známe konkurenčné finančné záujmy alebo osobné vzťahy, ktoré by mohli ovplyvniť prácu uvádzanú v tomto článku.

Poďakovanie

Tento výskum bol financovaný Nadáciou pre základný a aplikovaný základný výskum Guangdong (č. 2020A1515111080) a Národnou nadáciou pre prírodné vedy v Číne (č. 82000647).

Referencie
Morton, RL, Schlackow, I., Gray, A., et al., 2018. Vplyv CKD na príjem domácností. Kidney Int Rep. 3 (3), 610-618. https://doi.org/10.1016/j.ekir.2017.12.008.
Morton, RL, Shah, KK, 2021. Zdravie obličiek v kontexte ekonomického rozvoja. Nat Rev Nephrol. 17 (1), 5-6. https://doi.org/10.1038/s41581-020-00376-1.
Kerr, M., Bedford, M., Matthews, B., O'Donoghue, D., 2014. Ekonomický dopad akútneho poškodenia obličiek v Anglicku. Transplantácia nefrolového číselníka. 29 (7), 1362–1368.
Globálna, regionálna a národná záťaž chronickým ochorením obličiek, 1990-2017: systematická analýza pre štúdiu Global Burden of Disease 2017. Lancet. Február 29 2020;395 (10225):709-733.
Che, R., Yuan, Y., Huang, S., Zhang, A., 2014. Mitochondriálna dysfunkcia v patofyziológii renálnych ochorení. Am J Physiol Renálny Physiol. 306 (4), F367 – F378.
Tang, C., Cai, J., Yin, XM, Weinberg, JM, Venkatachalam, MA, Dong, Z., 2021. Mitochondriálna kontrola kvality pri poškodení a oprave obličiek. Nat Rev Nephrol. 17 (5), 299-318.
Perry, HM, Huang, L., Wilson, RJ, et al., 2018. Deficit proteínu 1 súvisiaceho s dynamínom podporuje zotavenie z AKI. J Am Soc Nephrol. 29 (1), 194-206.

Tang, C., Han, H., Yan, M., et al., 2018. PINK1-PRKN/PARK2 dráha mitofágie je aktivovaná na ochranu pred renálnym ischemicko-reperfúznym poškodením. Autofágia. 14 (5), 880-897.
Tran, MT, Zsengeller, ZK, Berg, AH a kol., 2016. PGC1 riadi biosyntézu NAD spájajúcu oxidačný metabolizmus s ochranou obličiek. Príroda. 531 (7595), 528–532.
Wei, PZ, Szeto, CC, 2019. Mitochondriálna dysfunkcia pri diabetickej chorobe obličiek. Clin Chim Acta. 496, 108-116.
Brand, MD, Nicholls, DG, 2011. Hodnotenie mitochondriálnej dysfunkcie v bunkách. Biochem J. 435 (2), 297-312.
Eirin, A., Saad, A., Tang, H., et al., 2016. Počet kópií DNA mitochondrií v moči identifikuje chronické poškodenie obličiek u hypertenzných pacientov. Hypertenzia. 68 (2), 401-410.
Castellani, CA, Longchamps, RJ, Sun, J., Guallar, E., Arking, DE, 2020. Myslenie mimo jadra: Počet kópií mitochondriálnej DNA v zdraví a chorobe. Mitochondrie. 53, 214-223.
Wallace, DC, 2010. Mutácie mitochondriálnej DNA pri chorobách a starnutí. Environ Mol Mutagen. 51 (5), 440-450.
Tanaka, M., Ozawa, T., 1994. Asymetria vlákien v mutáciách ľudskej mitochondriálnej DNA. Genomika. 22 (2), 327-335.
Sharma, P., Sampath, H., 2019. Integrita mitochondriálnej DNA: Úloha v zdraví a chorobe. Bunky 8 (2).
Zhang, Q., Raoof, M., Chen, Y., et al., 2010. Cirkulujúce mitochondriálne DAMP spôsobujú zápalové reakcie na poškodenie. Príroda 464 (7285), 104–107.
Oka, T., Hikoso, S., Yamaguchi, O., et al., 2012. Mitochondriálna DNA, ktorá uniká z autofágie, spôsobuje zápal a zlyhanie srdca. Príroda. 485 (7397), 251–255.
Rooney, JP, Ryde, IT, Sanders, LH, et al., 2015. Stanovenie počtu kópií mitochondriálnej DNA u viacerých druhov na báze PCR. Metódy Mol Biol. 1241, 23–38.
Tin, A., Grams, ME, Ashar, FN, et al., 2016. Asociácia medzi počtom kópií mitochondriálnej DNA v periférnej krvi a incidentom CKD v štúdii Atherosclerosis Risk in Communities Study. J Am Soc Nephrol. 27 (8), 2467-2473.
Zhang, Y., Zhao, Y., Wen, S., Yan, R., Yang, Q., Chen, H., 2017. Asociácie mitochondriálnych haploskupín a počtu kópií mitochondriálnej DNA s konečným štádiom renálneho ochorenia v Han populácia. Mitochondriálna DNA A DNA Mapp Seq Anal. 28 (5),
725–731.
Nakahira, K., Kyung, SY, Rogers, AJ, et al., 2013. Cirkulujúca mitochondriálna DNA u pacientov na JIS ako marker mortality: odvodenie a validácia. PLoS Med. 10 (12), e1001577.
Cao, H., Ye, H., Sun, Z., et al., 2014. Cirkulačná mitochondriálna DNA je prozápalová látka u pacientov s udržiavacou hemodialýzou. PLoS One 9 (12), e113179.
Lee, JE, Park, H., Ju, YS, et al., 2009. Vyšší počet kópií mitochondriálnej DNA je spojený s nižšou prevalenciou mikroalbuminúrie. Exp Mol Med. 41 (4), 253-258.
Wang, YC, Lee, WC, Liao, SC, et al., 2011. Počet kópií mitochondriálnej DNA koreluje s oxidačným stresom a predpovedá mortalitu u nediabetických hemodialyzovaných pacientov. J. Nephrol. 24 (3), 351-358.
Mishra, M., Lillis, J., Seyoum, B., Kowluru, RA, 2016. Poškodenie mitochondriálnej DNA periférnej krvi ako potenciálny neinvazívny biomarker diabetickej retinopatie. Invest Ophthalmol Vis Sci. 57 (10), 4035-4044.
Galvan, DL, Green, NH, Danesh, FR, 2017. Charakteristické znaky mitochondriálnej dysfunkcie pri chronickom ochorení obličiek. Kidney Int. 92 (5), 1051-1057.
Yu, BC, Cho, NJ, Park, S., et al., 2019. IgA nefropatia je spojená so zvýšeným počtom mitochondriálnych kópií DNA v moči. Sci. Rep. 9 (1), 16068.
Wei, Z., Kwan, BC, Chow, KM, et al., 2018. Úroveň mitochondriálnej DNA v moči ako biomarker poškodenia tkaniva pri nediabetických chronických ochoreniach obličiek. BMC Nephrol. 19 (1), 367.
Wei, PZ, Kwan, BC, Chow, KM, et al., 2018. Úroveň mitochondriálnej DNA v moči je indikátorom intrarenálnej mitochondriálnej deplécie a renálneho zjazvenia pri diabetickej nefropatii. Transplantácia nefrolového číselníka. 33 (5), 784-788.
Eirin, A., Herrmann, SM, Saad, A., et al., 2019. Počet kópií mitochondriálnej DNA v moči identifikuje renálne mitochondriálne poškodenie u pacientov s renovaskulárnou hypertenziou podstupujúcich renálnu revaskularizáciu: Pilotná štúdia. Acta Physiol (Oxf). 226 (3)
Eirin, A., Saad, A., Woollard, JR, et al., 2017. Glomerulárna hyperfiltrácia u obéznych afroamerických hypertenzných pacientov je spojená so zvýšeným počtom kópií mitochondriálnej DNA v moči. Am J Hypertens. 30 (11), 1112–11
Cao, H., Wu, J., Luo, J., Chen, X., Yang, J., Fang, L., 2019. Urinárna mitochondriálna DNA: Potenciálny skorý biomarker diabetickej nefropatie. Diabetes Metab Res Rev. 35 (4), e3131.
Huang, Y., Chi, J., Wei, F., Zhou, Y., Cao, Y., Wang, Y., 2020. Mitochondriálna DNA: Nový prediktor diabetickej choroby obličiek. Int J Endocrinol. 2020, 3650937.
Roig, ¨ A., Munnich, A., 2003. Genetické znaky porúch mitochondriálneho dýchacieho reťazca. J Am Soc Nephrol. 14 (12), 2995-3007.
Hu, Q., Ren, J., Ren, H., et al., 2018. Mitochondriálna DNA moču identifikuje renálnu dysfunkciu a mitochondriálne poškodenie pri akútnom poškodení obličiek vyvolanom sepsou. Oxid Med Cell Longev. 2018, 8074936.
Hu, Q., Ren, J., Wu, J., et al., 2017. Mitochondriálne hladiny DNA v moči identifikujú akútne poškodenie obličiek u pacientov s kritickým chirurgickým ochorením. Šok. 48 (1), 11-17.
Whitaker, RM, Stallons, LJ, Knaff, JE a kol., 2015. Mitochondriálna DNA moču je biomarker mitochondriálnej disrupcie a renálnej dysfunkcie pri akútnom poškodení obličiek. Kidney Int. 88 (6), 1336–1344.
Jansen, MPB, Pulskens, WPC, Uil, M. a kol., 2020. Mitochondriálna DNA moču je spojená s oneskorenou funkciou štepu po transplantácii obličky. Transplantácia nefrolového číselníka. 35 (8), 1320–1327.
Ho, PW, Pang, WF, Luk, CC a kol., 2017. Úroveň mitochondriálnej DNA v moči ako biomarker závažnosti akútneho poškodenia obličiek. Obličky Dis (Bazilej). 3 (2), 78-83.
Wei, PZ, Kwan, BC, Chow, KM, et al., 2018. Mitochondriálna hladina DNA v moči pri nediabetických chronických ochoreniach obličiek. Clin Chim Acta. 484, 36–39.
Chang, CC, Chiu, PF, Wu, CL a kol., 2019. Mitochondriálna a jadrová deoxyribonukleová kyselina bez buniek v moči koreluje s prognózou chronických ochorení obličiek. BMC Nephrol. 20 (1), 391.
Hallan, S., Sharma, K., 2016. Úloha mitochondrií pri diabetickej chorobe obličiek. Curr Diab Rep. 16 (7), 61.
Higgins, GC, Coughlan, MT, 2014. Mitochondriálna dysfunkcia a mitofágia: začiatok a koniec diabetickej nefropatie? Br J Pharmacol. 171 (8), 1917–1942.
Yu, BC, Cho, NJ, Park, S. a kol., 2019. Menšie glomerulárne abnormality sú spojené so zhoršením dlhodobej funkcie obličiek a mitochondriálnym poškodením. J Clin Med. 9 (1)
Wu, SJ, Yang, X., Xu, PC a kol., 2020. Mitochondriálna DNA v moči je užitočným biomarkerom na hodnotenie poškodenia obličiek vaskulitídou spojenou s antineutrofilnými cytoplazmatickými protilátkami. Clin Chim Acta. 502, 263-268.
Lee, H., Oh, S., Yang, W., et al., 2019. Bariatrická chirurgia znižuje zvýšený počet kópií mitochondriálnej DNA v moči u pacientov s obezitou. J Clin Endocrinol Metab. 104 (6), 2257-2266. https://doi.org/10.1210/jc.2018-01935.
Seo, M., Kim, H., Noh, H., et al., 2020. Vplyv bariatrickej chirurgie na počet kópií mitochondriálnej DNA v obehu a v moči pri obezite s diabetom alebo bez neho. BMJ Open Diabetes Res Care 8 (1). https://doi.org/10.1136/bmjdrc-2020-001372.
Kim, K., Moon, H., Lee, YH, et al., 2019. Klinický význam bezbunkovej mitochondriálnej DNA počas skorého pooperačného obdobia u príjemcov transplantovanej obličky. Sci Rep. 9 (1), 18607. https://doi.org/10.1038/s41598-019-54694-x.
Kalantar-Zadeh, K., Kopple, JD, 2006. Index telesnej hmotnosti a riziko konečného štádia ochorenia obličiek. Ann Intern Med. 144 (9), 701.
Mikhalski, D., Wissing, KM, Ghisdal, L., et al., 2008. Studená ischémia je hlavným determinantom akútnej rejekcie a prežívania obličkového štepu v modernej dobe imunosupresie. Transplantácia. 85 (7 Suppl), S3–S9.
Ferguson, MA, Vaidya, VS, Bonventre, JV, 2008. Biomarkery nefrotoxického akútneho poškodenia obličiek. Toxikológia. 245 (3), 182–193.