Zápal, lymfatické a kardiovaskulárne ochorenie: amplifikácia chronickým ochorením obličiek

Abstraktný účel recenzie —Ochorenie obličiek je silný modulátor zloženia a metabolizmu črevného mikrobiómu, ktorý produkuje toxíny azápalové faktory. Primárnymi cestami pre tieto škodlivé faktory sú krvné cievy a nervy. Hoci lymfatické cievy sú zodpovedné za klírens intersticiálnych tekutín, makromolekúl a buniek, málo sa vie o tom, či a akonásledky poškodenia obličiekčrevnú lymfatickú sieť.

KLIKNITE SEM A ZÍSKAJTE CISTANCHE PRE LIEČBU CKD

Nedávne zistenia-Poranenie obličiek stimuluje črevnú lymfangiogenézu, aktivuje lymfatické endotelové bunky a zvyšuje mezenterický lymfatický tok. Mezenteriálna lymfazvieratá s poranením obličiekobsahuje zvýšené hladiny cytokínov, imunitných buniek, izolevuglandínu (IsoLG), vysoko reaktívneho dikarbonylu a apolipoproteínu AI (apoAI). IsoLG je zvýšený v ileu zvierat s poranením obličiek a črevné epitelové bunky vystavené myeloperoxidáze produkujú viac IsoLG. IsoLG-modifikovaný apoAI priamo zvyšuje kontrakcie lymfatických ciev a aktivuje lymfatické endotelové bunky. Inhibícia IsoLG ošetrením karbonylovým zachytávačom sa znižuječrevná lymfangiogenézavzvieratá s poranením obličiek. Výskum našej skupiny a iných naznačuje nový mediátor (apoAI modifikovaný IsoLG) a novú dráhu (črevná lymfatická sieť) v krížovej komunikácii medzi obličkami, črevami a srdcom.

Zhrnutie—Zranenie obličiek sa aktivuječrevnú lymfangiogenézu a zvyšuje lymfatický tok prostredníctvom mechanizmov zahŕňajúcich intestinálne generovaný IsoLG. Údaje identifikujú novú dráhu v osi obličky črevo – srdce a predstavujú nový cieľ pre intestinálne poruchy vyvolané ochorením obličiek, ktoré môžu znížiť hlavný nepriaznivý následok poškodenia obličiek, konkrétne kardiovaskulárne ochorenie.

Kľúčové slováChronické ochorenie obličiek; Črevá; lymfatické;Aktivácia imunity; izolevuglandíny

Úvod

Zápal je kľúčovým mediátorom kardiovaskulárnych chorôb

Kardiovaskulárne ochorenie (CVD) je hlavnou príčinou úmrtnosti na celom svete a aterosklerotické ochorenie vedúce k srdcovému infarktu a mŕtvici je jeho najčastejším prejavom. Lipoproteínový cholesterol s nízkou hustotou (LDL-C) je ústredný v patogenéze aterosklerózy a CVD. Zatiaľ čo terapie na zníženie lipidov poskytujú veľký prínos pri ateroskleróze a účinne znižujú KV príhody, pretrváva značné zvyškové riziko [1]. V priebehu posledných dvoch desaťročí bolo klasické „riziko reziduálneho cholesterolu“ nahradené „rizikom reziduálneho zápalu“. Koncepcia posunu odráža množstvo experimentálnych, epidemiologických a klinických štúdií, ktoré dokazujú, že zápal je kritickou hnacou silou aterosklerotického CVD. Štúdie na zvieratách a klinické nálezy ukazujú, že zápalové bunky majú kľúčovú úlohu pri iniciácii a progresii KVO [2]. Akumulácia cholesterolom zaťažených makrofágov v arteriálnej intime je charakteristickým znakom tvorby aterosklerotických tukových pruhov [3]. Následná infiltrácia neutrofilov a lymfocytov T a B buniek určuje náchylnosť na ruptúru plaku a teda akútne CVD udalosti. Zápalové bunky uvoľňujú rôzne faktory, ktoré určujú rast a stabilitu plakov, a prozápalové cytokíny, ktoré aktivujú endotelové bunky a získavajú ďalšie leukocyty, ktoré udržiavajú lokálnu zápalovú odpoveď. Cytokíny tiež stimulujú proliferáciu buniek hladkého svalstva a ukladanie extracelulárnej matrice, ako aj kolagenázy, ktoré pomáhajú degradovať vláknité čiapky a znižujú syntézu kolagénu.zvýšenie náchylnosti k plakuk prasknutiu prezentujúcim sa ako anakútna klinická KVO príhoda. 

Štúdie intenzívnej liečby statínmi znižujúcimi lipidy preukázali lepšie kardiovaskulárne výsledky a tiež odhalili ich schopnosť znižovať zápalové markery, konkrétne C-reaktívny proteín (CRP) a interleukíny (IL), vrátane IL-1 [2]. CRP je citlivý indikátor systémového zápalu, ktorý pôsobí ako hnacia sila aj marker zvýšeného zápalu. Hladiny CRP v sére vysoko korelujú s rizikom budúcich aterosklerotických príhod KVO. Interleukín-1 stimuluje produkciu IL-6, čo zase stimuluje produkciu CRP. Prelomová klinická štúdia Canakinumab Anti-Inflamated Thrombosis Outcomes Study (CANTOS) u pacientov s infarktom myokardu a hladinou CRP > 2 mg/l preukázala, že podávanie monoklonálnej protilátky Canakinumab, ktorá sa zameriava na dráhu vrodenej imunity IL-1 pre 4 rokov viedli k signifikantne nižšej miere rekurentných kardiovaskulárnych príhod v porovnaní s placebom [4]. Najväčší úžitok mali pacienti, ktorí počas liečby dosiahli vysokú citlivosť (hs)-CRP hladiny < 2 mg/l. Priaznivý účinok sa pozoroval bez zníženia hladín lipidov oproti východiskovej hodnote, čím sa posunula "zápalová hypotéza aterosklerotického CVD". Štúdie využívajúce inéprotizápalovéčinidlá ďalej upevnili zápalovú hypotézu. Colchicine Cardiovascular Outcomes Trial (COLCOT) testoval protizápalové liečivo kolchicín a preukázal signifikantne znížené kardiovaskulárne príhody, najmä zníženie rizika mŕtvice a angíny pectoris vyžadujúcich koronárnu revaskularizáciu [5]. Štúdia Low-Dose Colchicine 2 (LoDoCo2) ukázala, že nízka dávka kolchicínu signifikantne znížila primárny zložený koncový bod KV smrti, neprocedurálneho infarktu myokardu (IM), ischemickej cievnej mozgovej príhody alebo koronárnej revaskularizácie vyvolanej ischémiou [6]. Hoci kanakinumab a kolchicín sú veľmi odlišné lieky, obe sa zameriavajú na zápal NLRP3, multiproteínový komplex sprostredkujúci zápal, vrátane aterosklerotických plakov [7]. Zostavenie a aktivácia NLRP3 sú aktivované niekoľkými proaterogénnymi stimulmi, vrátane modifikovaných lipoproteínov, kryštálov cholesterolu, lipopolysacharidov a reaktívnych foriem kyslíka. Hoci kanakinumab a kolchicín pôsobia na rôznych úrovniach dráh NLRP3, ústredný význam NLRP3 podčiarkujú neúspešné klinické štúdie, ktoré využívali protizápalové látky zacielené na iné zápalové dráhy, ako sú inhibítory p38 mitogén-asociovanej proteínkinázy (MAP), tzv. sekrečné alebo s lipoproteínmi spojené formy fosfolipázy A2 (sPLA2 a Lp-LPA2) a inhibícia purinergnej signalizácie metotrexátom [8]. Tieto zistenia kumulatívne podporujú myšlienku, že mediátory zápalovej dráhy NLRP3, vrátane IL-1, IL-18 a následného efektora IL-6, sú atraktívnymi cieľmi na zníženie CVD.

Okrem aterosklerotickejischemická choroba srdcaKVO v dôsledku srdcového zlyhania v dôsledku ischémie alebo hemodynamického preťaženia tiež významne prispieva zápalovým/imunitným systémom [9]. Biomarkery subklinického zápalu, vrátane IL-6, TNF- a CRP, predpovedajú srdcové zlyhanie v komunite a tiež predpovedajú výsledky u pacientov s preukázaným, ale stabilným srdcovým zlyhaním, ako aj u pacientov s akútnou dekompenzáciou srdcové zlyhanie [10, 11]. Zvieracie modely a pacienti s akútnym aj chronickým srdcovým zlyhaním majú zvýšenú infiltráciu myokardu bunkovými zložkami vrátane makrofágov, žírnych buniek a B buniek, ako aj nebunkovými zložkami imunitnej odpovede vrátane prozápalových cytokínov (TNF, IL{{7 }}ß a IL-6) ​​[12]. Srdcové zlyhanie tiež zvyšuje receptory rozpoznávania vzorov, vrátane receptorov podobných Toll (TLR), receptorov podobných RIG-I (indukovateľné kyselinou retinovou), receptorov podobných NOD (NLR) a zápalu NLRP3 na kardiomyocytoch, endotelových bunkách a tkanive. - rezidentné imunitné bunky. Prebiehajúce predklinické štúdie zamerané na zápal využívajú anticytokínové terapie, protizápalové terapie, imunomodulačné terapie a stratégie zamerané na autoimunitné reakcie, vrátane antagonistov CCR2 s malou molekulou, protilátky proti CCR2 128,129, antagonistov dráhy CXCR3–CXCL9/CXCL10, well as antibody-based therapeutics to target T cells [9]. Je zaujímavé, že subanalýza štúdie CANTOS odhalila, že kanakinumab spôsobil od dávky závislé zníženie klinických výsledkov srdcového zlyhania, čo podporuje myšlienku, že inhibícia IL-1ß môže byť prínosom pre pacientov so srdcovým zlyhaním [13]. Podobne ako u pacientov s aterosklerotickým KVO, najväčšie zníženie rizika hospitalizácie pre srdcové zlyhanie alebo úmrtnosť súvisiacu so srdcovým zlyhaním sa pozorovalo u pacientov s najväčším znížením hsCRP.

Produkt oxidácie lipidov IsoLG je za zápalom a prispieva k CVD – Patofyziologicky dôležitý dôsledok zápalu pri CVD zahŕňa tvorbu oxidačných molekúl, ktoré reagujú s lipoproteínmi a spôsobujú peroxidáciu. Peroxidácia lipidov vedie k tvorbe prostaglandínu H2, ktorý je tiež stimulovaný počas zápalu, a následnému spontánnemu preskupeniu medziproduktov tvoriacich reaktívne dikarbonyly, vrátane 4-oxo-nominálu (4-ONE), malondialdehydu (MDA), a izolevuglandíny (IsoLG). Tieto reaktívne lipidové dikarbonyly sa kovalentne viažu na DNA, proteíny a fosfolipidy, čím narúšajú lipoproteínové a bunkové funkcie. Napríklad častice HDL sa stanú dysfunkčnými modifikáciou pomocou IsoLG, čo zhoršuje schopnosť HDL uľahčiť odtok cholesterolu z makrofágov a nielenže znižuje schopnosť HDL inhibovať indukciu cytokínov, ale tiež zosilňuje expresiu IL-1 indukovanú LPS [14]. Tieto modifikácie lipidov sú spojené s oxidačným poškodením pri rôznych ochoreniach, vrátanehypertenzia, Alzheimerova choroba, makulárnej degenerácii, gastrointestinálna karcinogenézaa ateroskleróza [15–17]. Dôležité je, že hoci antioxidačná liečba predpovedá výhody, antioxidanty ako vitamín C alebo E sa ukázali ako relatívne neúčinné supresory oxidačného poškodenia aperoxidácia lipidov[18, 19]. Potenciálnymi dôvodmi neuspokojivých výsledkov týchto terapií je, že sú potrebné vysoké dávky antioxidantov na potlačenie peroxidácie lipidov a pretože reaktívne formy kyslíka (ROS) hrajú rozhodujúcu úlohu v mnohých bunkových signálnych dráhach v normálnej fyziológii, vrátane ochrany pred bakteriálnou infekciou. Nedávna štúdia použila lapače malých molekúl, ktoré selektívne reagujú s lipidovými dikarbonylovými druhmi bez zmeny hladín ROS, čím bránia reaktívnym lipidovým dikarbonylom modifikovať bunkové makromolekuly a bez narušenia normálnej signalizácie a funkcie ROS [17]. V štúdii sa použil 2-hydroxybenzylamín (2-HOBA), ktorý rýchlo reaguje s lipidovými dikarbonylmi, ako sú IsoLG a MDA. 2-Liečba HOBA významne zmiernila aterosklerózu u hypercholesterolemických Ldlr−/− myší inhibíciou niekoľkých proaterogénnych dráh. 2-HOBA inhibovala bunkovú smrť a tvorbu nekrotického jadra v léziách, čo viedlo k tvorbe stabilnejších plakov, čo sa prejavilo väčším obsahom kolagénu a zväčšenou hrúbkou vláknitého uzáveru. V súlade s priaznivými účinkami 2-HOBA na aterosklerózu sa aterosklerotická lézia IsoLG a obsah aduktu MDA výrazne znížil u liečených myší v porovnaní s kontrolnými myšami, čo odráža vychytávanie reaktívnych dikarbonylov. Lipoproteín s vysokou hustotou (LDL) aj lipoproteín s vysokou hustotou (HDL) obsahovali menej MDA. Štúdia tiež ukázala, že 2-liečba HOBA podporila účinnejšiu funkciu HDL pri znižovaní zásob cholesterolu v makrofágoch. Je zaujímavé, že HDL od ľudí s ťažkou familiárnou hypercholesterolémiou (FH), ktorí sú vystavení veľkému riziku skorých CVD príhod, obsahovali zvýšené adukty MDA v porovnaní s kontrolnými subjektmi. Navyše, HDL u subjektov s FH bol extrémne neúčinný pri znižovaní zásob cholesterolu v makrofágoch. Tieto pozorovania na zvieracích modeloch a ľuďoch podporujú možnosť, že reaktívne zachytávanie dikarbonylov je novým terapeutickým prístupom pre aterosklerotickú CVD. Obzvlášť zaujímavá je možná aplikácia týchto lapačov malých molekúl pri nízkom stupni chronického zápalu a oxidačného stresu, ako u jedincov schronické ochorenie obličiek. 

IsoLG v imunitných bunkách stimuluje cytokíny, ktoré podporujúCievna dysfunkcia—Cievna dysfunkciaa stuhnutie sprevádzajú viaceré patológie, vrátane hypertenzie, aterosklerózy, starnutia, obezity a cukrovky [20–22]. Nadmerná produkcia ROS je bežným znakom vaskulárneho poškodenia a dysfunkcie. Štúdie vykonané na experimentálnych zvieratách naznačujú produkciu ROS pri fibróze mnohých tkanív a orgánov vrátane krvných ciev, obličiek a pľúc [23, 24]. Pri hypertenzii sa u dendritických buniek prezentujúcich antigén (DC) vyvíja zvýšenie tvorby superoxidu závislé od NADPH oxidázy, čo vedie k proteínom modifikovaným IsoLG. Tieto IsoLG-adukované proteíny pôsobia ako neoantigény, ktoré sú potom prezentované T bunkám, čím podporujú diferenciáciu naivných T buniek na bunky produkujúce IL17-A [16, 25–28]. Štúdia Wu a kol. zistili, že chronický oxidačný stres vedie k akumulácii IsoLG-adukovaných proteínov v DC a podporuje aktiváciu, polarizáciu a proliferáciu T-buniek [29]. Imunitné bunky infiltrujú do adventície a perivaskulárneho tuku, čím aktivujú T bunky, aby uvoľnili prozápalové cytokíny IL-17A, TNF- a IFN- [26, 27]. Produkcia IFN- je základom fibrózy v obličkách, artériách a srdci spojenej s hypertenziou [28]. Prítomnosť IsoLG-aduktov a T buniek v ľudských aortách významne koreluje s aortálnou fibrózou [29]. Uvoľňovanie cytokínov aktivovanými T bunkami v perivaskulárnom priestore podporuje ukladanie kolagénu a stuhnutie aorty, čo zvyšuje rýchlosť pulzovej vlny a nakoniec vyvrcholí vaskulárnym zápalom, fibrózou a dysfunkciou. IsoLG modifikácia vlastných proteínov môže byť potenciálnym mechanizmom spájajúcim oxidačný stres s imunitnou aktiváciou a môže poskytnúť pohľad na to, ako oxidačný stres vedie k vaskulárnemu zápalu a poraneniu

Úloha lymfatických uzlín vVývoj a progresia KVOLymfatický systém sa skladá z lymfatických ciev, lymfatických uzlín a lymfatických orgánov; lymfatický systém hrá rozhodujúcu úlohu pri regulácii imunity, absorpcii tukov a homeostáze tkanivových tekutín. Od skorých embryonálnych štádií až po dospelosť je lymfatický systém úzko spojený s kardiovaskulárnym systémom. Do 5-6 týždňov vývoja u ľudí, žilové tkanivo vedie k vzniku primitívneho plexu lymfatických kapilár. Postnatálne sa tieto kapiláry naďalej vyvíjajú do zrelej siete vysoko priepustných ciev so slepým koncom, ktoré odvádzajú intersticiálnu tekutinu, makromolekuly a imunitné bunky, spoločne označované ako lymfa, do väčších zberných ciev. Tieto cievy sú výrazne menej priepustné, majú jednosmerné chlopne a sú obalené vrstvami hladkého svalstva, ktoré pumpuje lymfu do lymfatických uzlín. Tu sa lymfa filtruje a cudzie častice sú prijímané bunkami prezentujúcimi antigén, aby sa iniciovali špecifické imunitné reakcie. Zvyšná tekutina a makromolekuly sú potom transportované cez ductus thoracica a späť do systémovej cirkulácie cez podkľúčovú žilu [30]. Historicky bol lymfatický systém nedostatočne skúmaný, čiastočne kvôli technickým problémom vizualizácie priehľadných ciev. V dôsledku pokroku dosiahnutého v objavovaní genetických markerov je však teraz zrejmé, že lymfatické cievy zohrávajú rozhodujúcu úlohu pri regulácii normálnej fyziológie orgánového systému a čo je dôležité, môžu prispievať k progresii mnohých chorôb, ak sú ohrozené.

Podporná služba:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Obchod:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop