Rastové faktory: Potenciálne biomarkery a terapeutické ciele pri ochoreniach obličiek Ⅱ

Fibroblastové rastové faktory

Fibroblastové rastové faktory(FGF) sú pleiotropné proteíny zapojené do širokého spektra biologických a patologických funkciíregulácia diferenciácie buniek,šírenie, migrácia, aprežitie. Identifikovalo sa dvadsaťdva ligandov FGF a päť receptorov FGF (FGFR) vrátane FGFR1-4 a FGFRL1. FGF/FGFR hrá významnú úlohu vvývoj obličieka vpatogenéza ochorení obličiek[47]. V posledných rokoch majú endokrinné FGF21 a FGF23vzbudila veľkú pozornosť v oblasti ochorení obličiek. Zvýšené hladiny cirkulujúceho FGF21 boli hlásené pri dyslipidémii, inzulínovej rezistencii, metabolickom syndróme, T2D, nealkoholickom stukovatení pečene, ateroskleróze a ochorení koronárnych artérií [48], pričom všetky z nich sú hlavnými rizikovými faktormi progresie CKD. Dôležité je, že zvýšené hladiny sérového FGF21 sa detegujú u pacientov s CKD štádia 2 a sérová koncentrácia FGF21 sa postupne zvyšuje s progresiouCKDod skorého štádia do konečného štádia [47, 48]. Séria štúdií dospela k záveru, že hladiny FGF21 v sére sú negatívne spojené s funkciou obličiek [49]. Bolo publikované, že FGF21 priamo potláča akumuláciu lipidov v obličkách; a chráni pred renálnou fibrózou, zápalom a oxidačným stresom [48], čo naznačuje, že FGF21 je potenciálnym biomarkerom alebo terapeutickým činidlom pre CKD. Analóg FGF21, LY2405319, bol vyvinutý a testovaný prostredníctvom klinickej štúdie fázy 1 na zníženie telesnej hmotnosti a inzulínu nalačno a na zlepšenie dyslipidémie u pacientov s T2D a obezitou [50].

KLIKNITE SEM, ABY STE ZÍSKALI ŠPIČKOVÚ KVALITU CISTANCHE PRE OCHORENIE OBLIČIEK

FGF23 sa vylučuje z kostného tkaniva a viaže sa na komplex -Klotho a FGFR1c, FGFR3c alebo FGFR4 a reguluje systémovú homeostázu fosfátov a metabolizmus vitamínu D. Diétna fosfátová záťaž, hyperkalická cémia, parathormón a 1,25-dihydroxyvitamín min D stimulujú produkciu FGF23 z kostného tkaniva. Medzitým FGF23 indukuje vylučovanie fosfátov močom a inhibuje syntézu 1,25-dihydroxy vitamínu D v obličkách a znižuje biosyntézu parathormónu v prištítnej žľaze. Nedávne štúdie FGF23 rozšírili chápanie patofyziológie minerálnych metabolických porúch pri CKD. U pacientov a zvierat s CKD sú plazmatické hladiny FGF23 skoro zvýšené pred inými zmenami v minerálnom metabolizme, čo naznačuje, že nadbytok FGF23 je rozhodujúci pre udržanie normálneho cirkulujúceho fosfátu pri CKD a je hlavnou príčinou následného nedostatku 1,{15}}dihydroxy vitamínu D a sekundárna hyperparatyreóza. Znížená expresia Klotho v obličkovom tkanive pozorovaná v skorých štádiách CKD sa považovala za možný primárny upstream faktor, ktorý riadi nadbytok FGF23, pretože pri primárnom deficite Klotho sa pozoruje extrémne zvýšený plazmatický FGF23. Táto hypotéza je však stále kontroverzná a zhoršené štiepenie FGF23 je alternatívnym mechanizmom [51]. Okrem toho, zvýšené hladiny cirkulujúceho FGF23 možno použiť ako biomarker na diagnostiku a/alebo prognózu CKD [47, 52, 53] a sú spojené so zvýšenou mortalitou, cerebrovaskulárnymi príhodami, fibriláciou predsiení, hypertrofiou ľavej komory a srdcovým zlyhaním. pri CKD [51]. Vysoké hladiny cirkulujúceho FGF23 sú škodlivé pre erytropoézu, kardiovaskulárny systém a imunitný systém, čo môže viesť k nepriaznivej progresii CKD. Renálna expresia FGF23 sa tiež zvyšuje pri ochoreniach obličiek, čo môže podporovať zápalovú odpoveď a proces fibrózy v obličkách [54]. Boli vyvinuté rôzne terapeutické stratégie zamerané na FGF23, ako je napríklad protilátka FGF23. Blokovanie FGF23 protilátkou však zhoršuje hyperfosfatémiu a vaskulárnu kalcifikáciu, čo môže spôsobiť zvýšené riziko mortality u pacientov s CKD [47]. Okrem toho sa uskutočnilo niekoľko klinických štúdií na vyhodnotenie účinkov stratégií zameraných na fosfáty v potrave, ako je viazač fosfátov, na zníženie FGF23 pri CKD [51]. Pri AKI je FGF23 signifikantne zvýšený v obehu a moči pacientov a zvieracích modelov vyvolaných viacnásobnými inzultmi [3, 47]. Preto môže FGF23 slúžiť ako skorý prognostický marker incidentnej AKI a kandidátsky prognostický marker nepriaznivých výsledkov u pacientov s preukázanou AKI [47]. Zostáva preskúmať, či FGF23 hrá funkčnú úlohu pri sprostredkovaní AKI.

Hepatocytový rastový faktor

Hepatocytový rastový faktor (HGF) je pôvodne izolovaný ako mitogén, ktorý môžestimulovať proliferáciu hepatocytov[3]. Následné štúdie zistili, že HGF sa môže viazať na c-met receptor exprimujúci v epitelových bunkách a pôsobí na rôzne bunky autokrinným alebo parakrinným spôsobom [55]. Úloha osi HGF-c-met úzko súvisí s embryonálnym vývojom, angiogenézou, opravou tkaniva a rakovinou. V obličkách je HGF vylučovaný hlavne epitelovými bunkami, mezangiálnymi bunkami, endotelovými bunkami a makrofágmi a c-met receptormi umiestnenými na fibroblastoch a TEC [3, 12]. U pacientov, ktorí mali AKI a vyžadovali terapiu náhrady obličiek na jednotkách intenzívnej starostlivosti (JIS), znížené hladiny lipokalínu spojeného s neutrofilnou gelatinázou (NGAL) a HGF v moči počas prvých 14 dní sú spojené so zvýšenou pravdepodobnosťou zotavenia obličiek. 56]. Predklinické štúdie preukázali renoprotektívnu úlohu HGF na rôznych zvieracích modeloch AKI a CKD, pričom má protizápalové a regeneračné účinky a bráni apoptóze tubulárnych buniek, prechodu z epitelu na mezenchym a fibróze [12]. Okrem toho podmienený knockout c-met renálneho tubulu podstatne zhoršuje poškodenie obličiek na myšom modeli AKI, čo naznačuje ochrannú úlohu signalizácie c-met špecifickej pre tubuly [3]. Preto sa HGF a c-met stávajú ideálnymi cieľmi na liečbu ochorení obličiek. ANG-3777, vyrábaný spoločnosťou Angion Biomedica Corporation, je malá molekula s aktivitou podobnou HGF [57]. V štúdii fázy 2 u pacientov po transplantácii obličky, ktorí vykazovali známky oneskorenej funkcie štepu, existuje signál o účinnosti pre zlepšenie funkcie obličiek u jedincov liečených ANG-3777 s dobrým bezpečnostným profilom [58]. Preto bola navrhnutá štúdia fázy 3 s ANG-3777 u príjemcov obličkového transplantátu s oneskorenou funkciou štepu [59]. Okrem toho prebieha aj multicentrická štúdia fázy 2 na vyhodnotenie bezpečnosti a účinnosti ANG{30}} v prevencii AKI po kardiochirurgických výkonoch zahŕňajúcich kardiopulmonálny bypass (obr. 2) [60].

Cievne endoteliálne rastové faktory

Rodina vaskulárnych endotelových rastových faktorov (VEGF) zahŕňa niekoľko členov: VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E (vírusový VEGF), VEGF-F (hadí jed VEGF), placentárny rastový faktor ( PGF) a vaskulárny endoteliálny rastový faktor odvodený od endokrinnej žľazy (EG VEGF). VEGF-A je dobre študovaným členom rodiny VEGF tým, že viaže VEGF receptor (VEGFR)-1 a VEG FR-2 a reguluje angiogenézu. V glomerule sa VEGF-A vylučovaný zrelými podocytmi viaže na VEGFR na glomerulárnej endotelovej bunke (GEnC) a ďalej stimuluje proliferáciu, migráciu a prežitie GEnC. V ľudskej obličke je VEGF-A tiež exprimovaný v renálnych tubuloch a VEGFR-1 a VEGFR-2 sú exprimované na GEnC a peritubulárnych endotelových bunkách [61]. Je pozoruhodné, že prostredníctvom alternatívneho zostrihu exónu možno generovať viaceré izoformy VEGF-A v rozsahu od 121 do 206 aminokyselín a VEGF-A165 je najprevládajúci. Neskôr sa nová rodina izoforiem VEGF-A vznikajúcich z alternatívneho 3' miesta zostrihu v terminálnom exóne 8 nazýva VEGF-Axxxb [62]. Existujú silné dôkazy naznačujúce, že expresia VEGF-A aj zostrih sú kritickými regulátormi funkcie obličiek [61, 62].

Ukázalo sa, že deplécia VEGF-A špecifická pre podocyty a nadmerná expresia VEGF-A u myší vedú kCKD[63]. Inhibítory VEGF-A a inhibítory VEGFR{2}} sa bežne používajú v antiangiogénnej terapii rakoviny, ale tieto látky často spôsobujú vedľajšie účinky vedúce k poškodeniu obličiek [64]. Zistilo sa, že znížená renálna expresia VEGF-A koreluje s GFR pacientov s CKD [65, 66]. Medzitým sa u pacientov s crescentickou glomerulonefritídou (CrGN) a DKD nachádzajú zvýšené hladiny VEGF-A v obehu a v moči [67, 68]. Na druhej strane pacienti v skorých štádiách DKD s relatívne normálnou funkciou obličiek exprimujú vyššiu hladinu izoformy VEGF-A165b v porovnaní s VEGF-A165. Avšak v neskorších štádiách DKD, keď sa odhadovaná GFR znížila, je zvýšená expresia VEGF-A165b znížená [69]. Podocytovo špecifická nadmerná expresia VEGF-A165b v obličkách zachraňuje endoteliálnu dysfunkciu pri ochorení obličiek, čo naznačuje, že modulácia zostrihu VEGF A je potenciálnou terapeutickou cestou [61]. V skutočnosti mnohé rastové faktory a receptory rastových faktorov majú tiež zostrihové varianty a podieľajú sa na ochoreniach obličiek [62].

Iné VEGF sa tiež podieľajú na ochoreniach obličiek. Vyššia hladina VEGF-C v sére bola identifikovaná ako potenciálny nový biomarker stavu objemu u pacientov s CKD [70] a vyššie hladiny VEGF-B a VEGF-D v sére korelujú s renálnou dysfunkciou u pacientov s DKD [71, 72]. . VEGF-C a VEGF-D sa tiež podieľajú na lymfangiogenéze pri renálnej fibróze a blokáda signalizácie VEGF-C a VEGF-D znižuje lymfangiogenézu vyvolanú obštrukciou [73]. Tieto štúdie ponúkajú potenciálny nový terapeutický prístup k ochoreniam obličiek zacielením na VEGF-B, VEGF-C a VEGF-D. Napríklad PGF je ligand VEGFR-1, ktorý sa často používa ako biomarker kardiovaskulárnych príhod. Plazmatické PGF, GDF15 a FGF23 sú významne spojené s odhadovaným poklesom GFR za rok v replikačnej kohorte z Uppsalskej longitudinálnej štúdie dospelých mužov (UL SAM) a tieto rastové faktory možno použiť na predpovedanie výskytu CKD [74]. Nedávno bol PGF identifikovaný ako jeden z najvýkonnejších cirkulujúcich plazmatických biomarkerov progresie ochorenia obličiek v prospektívnej kohortovej štúdii 549 jedincov s biopsiou potvrdeným ochorením obličiek pomocou proteomického testu [75]. Ďalšia štúdia na 1 444 dospelých podstupujúcich kardiochirurgický výkon ukazuje, že vyššie pooperačné hladiny PGF sú nezávisle spojené s nižšou pravdepodobnosťou AKI, dlhým trvaním AKI a mortalitou [76].

Systém IGF

Systém inzulínu podobného rastového faktora (IGF) zahŕňa IGF-1 a IGF-2, receptory typu I a typu II (IGF-RI a IGF-RII), vysokoafinitné proteíny viažuce IGF (IGFBPs ), proteíny súvisiace s IGFBP (IGBP-rPs) s nízkou afinitou a proteázy IGFBP. IGF{10}} sprostredkováva mnoho účinkov rastového hormónu. Systém IGF je nevyhnutný na udržanie normálnej funkcie obličiek a dysregulácia IGF sa podieľa na celom rade ochorení obličiek [77, 78]. Funkcia IGF pri ochoreniach obličiek je však stále kontroverzná. Aktivita IGF je zvýšená na začiatku DKD, zatiaľ čo znížená aktivita IGF prispieva k morbidite súvisiacej s CKD, čo naznačuje, že systém IGF musí byť jemne vyvážený, aby sa dosiahli optimálne renálne výsledky [78]. Pri CKD dôkazy získané z modelov hlodavcov a ľudí ukázali, že os rastový hormón/IGF-1/IGFB Ps sa podieľa na patogenéze DKD a IGF{15}} hrá dôležitú úlohu v ranom vývoji DKD [79, 80]. Pri AKI znížené hladiny IGF v sére-1 korelujú so zvýšenou mortalitou a nutričným stavom pacientov s AKI. Preto je sérový IGF-1 vhodným kandidátom ako skorý a citlivý biomarker mortality AKI na JIS [3]. Aj keď sa ukázalo, že IGF{21}} má terapeutický potenciál na modeloch AKI na hlodavcoch, nie je to tak v prípade ľudskej AKI [3]. V posledných rokoch sa úlohe IGFBP pri ochoreniach obličiek venovala veľká pozornosť [81]. Medzi nimi je IGFBP-7 vysoko vyjadrený vobličkové tubulya používa sa hlavne ako včasný prediktívny a prognostický marker pre AKI [81]. Močová zlúčenina tkanivového inhibítora metaloproteinázy-2 (TIMP- 2) a IGFBP-7 bola schválená US Food and Drug Administration (FDA) ako prvý biomarker na hodnotenie rizika AKI u pacientov na JIS v roku 2014 [81].

IGFBP-rP2, tiež nazývaný ako rastový faktor spojivového tkaniva (CTGF) alebo CCN2, je široko exprimovaný v obličkách. CTGF je dobre študovaný, pretože je priamym mediátorom fibrózy vyvolanej TGF- -. V súčasnosti nebol identifikovaný žiadny špecifický CTGF receptor. CTGF môže uplatniť svoje účinky prostredníctvom väzby rôznych molekúl, vrátane rastových faktorov, matricových proteínov, ako sú fibronektín a proteoglykány, a molekúl bunkového povrchu, ako sú integríny, a niektorých receptorov [7]. V obličkách je CTGF upregulovaný u pacientov s DKD, chronickou aloimplantátovou nefropatiou, hypertenznou nefrosklerózou a CrGN [7]. Hladina CTGF v plazme a moči je zvýšená pri rôznych CKD a pôsobí ako nezávislý prediktor konečného štádia renálneho ochorenia [82]. Napriek FG-3019 bola protilátka anti-CTGF dobre tolerovaná a viedla k zníženiu mikroalbuminúrie v dvoch štúdiách fázy 1 v DKD (obr. 2); nasledujúce klinické štúdie u jedincov s FSGS a DKD sú predčasne ukončené [5].

Rastové faktory odvodené od krvných doštičiek

Rastový faktor odvodený od krvných doštičiek (PDGF) sa kriticky podieľa na progresii ochorení obličiek, najmä tých, ktoré sú charakterizované proliferáciou mezangiálnych buniek a intersticiálnou fibrózou [4]. V súčasnosti je medzi štyrmi izoformami PDGF a dvoma podjednotkami receptora PDGF (PDGFR) päť rôznych dimérov PDGF (PDGF-AA, PDGF-BB, PDGF-CC, PDGF-DD a PDGF-AB) a tri diméry PDGFR (PDGFR-, PDGFR- a PDGFR-). V obličkách je PDGF produkovaný rôznymi typmi buniek, vrátane podocytov a TEC. PDGF sa viažu na dimerizované PDGFR exprimované na mezenchymálnych bunkách v obličkách a podporujú proliferáciu a/alebo nábor fibroblastov, mezangiálnych buniek, pericytov a buniek hladkého svalstva [4, 7]. Zvýšená expresia komponentov PDGF systému bola pozorovaná v obličkách pri širokej škále renálnych ochorení, ako je mezangiálna proliferatívna glomerulopatia, IgA nefropatia, CrGN, lupusová nefritída, membranózna nefropatia a transplantačná glomerulopatia [4, 7, 83]. Cirkulujúci PDGF-D je zvýšený u pacientov s IgA nefropatiou a u pacientov s nekomplikovaným diabetom 1. typu je zvýšené aj vylučovanie PDGF-A a PDGF-AB/PDGF-B močom [7].

Mnohé predklinické štúdie ukázali, že antagonizmus signalizácie PDGF/PDGFR môže zlepšiť ochorenia obličiek rôznych etiológií. V modeli potkanov s anti-Thy1 glomerulárnou fritídou môže liečba chimérickou molekulou PDGFR/Fc, antagonistom oligonukleotidového aptaméru proti PDGF-B alebo PDGF-D-neutralizačnou protilátkou účinne znížiť mezangiálnu proliferáciu a zabrániť následnému rozvoju renálnej fibrózy [4, 7 84]. Nedostatok PDGF-D má za následok zníženie renálnej intersticiálnej fibrózy v modeloch UUO a unilaterálnych IRI [4]. Deficit anti-PDGF-C IgG aj PDGF-C účinne redukujú fibrózu obličiek v modeli UUO [7]. Okrem toho inhibítory PDGFR kinázy, ako je imatinib a AG1295, znižujú renálnu fibrózu v modeloch autoimunitnej nefritídy, DKD, hypertenzie a chronickej nefropatie aloštepu [4]. Deficit PDGFR zlepšuje glomerulárnu a intersticiálnu morfológiu v experimentálnej DKD [85]. Tieto štúdie naznačujú, že systém PDGF môže predstavovať terapeutické ciele pre ochorenia obličiek. V tejto stratégii však stále chýba realizácia klinických štúdií.

Progranulín

Ako autokrinný rastový faktor má progranulín (PGRN) viaceré fyziologické funkcie a je široko zapojený do patogenézy mnohých typov chorôb, ako sú autoimunitné poruchy, ateroskleróza a rakovina. PGRN je tiež dôležitá protizápalová molekula, pretože sa zameriava hlavne na prozápalovú signalizáciu TNF. Naše štúdie zistili, že hladina PGRN je významne znížená v obličkách na myšom modeli IRI obličiek [86]. Nedostatok PGRN u myší významne zhoršuje poškodenie obličiek, o čom svedčí vyšší kreatinín v sére, závažnejšie morfologické poškodenie a zápalové reakcie [86]. Dôležité je, že rekombinantný ľudský PGRN má terapeutický potenciál na liečbu AKI [86]. Hromadné dôkazy ukázali, že receptory podobné nukleotidovej oligomerizačnej doméne (NOD) (NLR) sa vo veľkej miere podieľajú na patogenéze ochorení obličiek [87]. Naše štúdie ďalej naznačujú, že PGRN, aspoň čiastočne, negatívne reguluje zápalové reakcie sprostredkované NOD2, členom NLR [86]. V nasledujúcich štúdiách sme zistili, že expresia PGRN v obličkách je znížená u diabetických myší a pacientov s biopsiou potvrdenou DKD [88]. Nedostatok PGRN má za následok exacerbované poškodenie podocytov, zatiaľ čo podávanie rekombinantného ľudského PGRN účinne zlepšuje poškodenie obličiek u diabetických myší [88]. Mechanicky PGRN udržiava mitochondriálnu homeostázu prostredníctvom mitochondriálnej biogenézy a mitofágie sprostredkovanej signalizáciou Sirt1-PGC{12}} / FoxO1 a indukuje autofágiu prostredníctvom dráhy CaMKK-AMPK, čím chráni podocyty v diabetických podmienkach [88, 89]. Znížený renálny PGRN bol potvrdený aj u CKD myší [90]. Je zaujímavé, že cirkulujúci PGRN je zvýšený na ľudských a zvieracích modeloch AKI a CKD, čo naznačuje, že zvýšený cirkulujúci PGRN môže byť kompenzačným mechanizmom na obmedzenie renálnej dysfunkcie [90].

Myeloidný rastový faktor

Myeloid-derived growth factor (MYDGF) bol pôvodne identifikovaný ako parakrinný proteín vylučovaný monocytmi a makrofágmi získanými z kostnej drene [91]. Štúdie preukázali, že MYDGF hrá ochrannú úlohu v kardiovaskulárnom systéme. MYDGF sprostredkováva opravu srdca po infarkte myokardu [91, 92], podporuje proliferáciu kardiomyocytov a zlepšuje regeneráciu srdca u myší po srdcovom poranení [93], inhibuje poškodenie endotelu a aterosklerózu u myší s knock-outom apolipoproteínu E [94] a chráni pred tlakovým preťažením -indukované srdcové zlyhanie [95]. Nedávne štúdie zistili, že MYDGF sa podieľa aj na patogenéze ochorení obličiek. Plazmatické hladiny MYDGF sú znížené u diabetických myší a pacientov [96]. MYDGF nielen zlepšuje metabolizmus glukózy/lipidov u diabetických myší, ale tiež zmierňuje poškodenie podocytov DKD [96, 97]. Generovaním chimérických myší z kostnej drene sa riešila úloha MYDGF odvodeného z kostnej drene pri udržiavaní metabolizmu glukózy a funkcie obličiek pri diabetických podmienkach [97]. Nedávno naša štúdia zistila, že MYDGF je tiež exprimovaný v renálnych parenchýmových bunkách a je významne znížený v podocytoch z myší s FSGS a DKD [98]. Hladiny MYDGF v glomeruloch negatívne korelujú s pomerom albumínu a kreatinínu v moči u myší s glomerulárnymi ochoreniami [98]. Funkčne MYDGF chráni podocyty pred mitotickou katastrofou znížením akumulácie podocytov v S fáze [98]. Ešte dôležitejšie je, že významné zníženie MYDGF sa nachádza v glomeruloch u pacientov s glomerulárnym ochorením a hladina MYDGF koreluje s GFR, sérovým kreatinínom a stratou podocytov, čo naznačuje, že MYDGF môže byť atraktívnym terapeutickým cieľom pre glomerulárne ochorenie [98]. .

Závery

Už desaťročia priťahuje hodnota rastových faktorov ako biomarkerov a terapeutických cieľov pri ochoreniach obličiek veľkú pozornosť. Mnohé rastové faktory preukázali svoj potenciál ako biomarkery pre klinickú diagnostiku ochorení obličiek (tabuľka 1). Na presnejšie definovanie aplikačnej hodnoty určitého rastového faktora v špecifických štádiách určitých ochorení obličiek sú však potrebné následné vyšetrenia s veľkými kohortami a dlhé sledovanie. Na druhej strane ďalšie hodnotenie širších kombinácií biomarkerov obsahujúcich vhodné rastové faktory prispeje k presnej diagnostike ochorení obličiek. Pokiaľ ide o terapeutické ciele pre ochorenia obličiek (tabuľka 2), prístup zameraný na rastové faktory sa zatiaľ nepremietol do účinnej a bezpečnej terapeutickej stratégie u ľudí, čo môže byť spôsobené heterogenitou ochorení obličiek a pluripotenciou rastových faktorov. V budúcnosti bude mať liečba ochorení obličiek tendenciu byť individualizovaná, čo si vyžaduje nasadenie rôznych kombinácií látok pre rôzne klinické scenáre. Preto by sa malo urobiť veľa pokusov na optimalizáciu terapeutických činidiel, aby sa dosiahli vysoko špecifické, trvalé a prospešné účinky a zabránilo sa ich vedľajším účinkom. Súbežne s tým sú terapia na báze buniek a terapeutiká na báze nukleových kyselín atraktívnymi prístupmi na uľahčenie klinickej translácie terapie ochorení obličiek zacielenej na rastový faktor, čo môže poskytnúť novú stratégiu na liečbu ochorení obličiek.

Referencie

1 Guzeloglu-Kayisli O, Kayisli UA, Taylor HS. Úloha rastových faktorov a cytokínov počas implantácie: endokrinné a parakrinné interakcie.Semeno reprod med. 2009 Jan; 27 (1): 62-79.

2 Silva AC, Lobo JMS. Cytokíny a rastové faktory.Adv Biochem Eng Biotechnol. 2020; 171:87–113. 

3 Gao L, Zhong X, Jin J, Li J, Meng XM. Potenciálna cielená terapia a diagnostika založená na novom pohľade na rastové faktory, receptory a následné efektory pri akútnom poškodení obličiek a akútnom poškodení obličiek – progresii chronického ochorenia obličiek.Signál Transdukt Cieľ Ther. 14. februára 2020; 5 (1): 9.

4 Ruiz-Ortega M, Rayego-Mateos S, Lamas S, Ortiz A, Rodrigues-Diez RR. Zameranie na progresiu chronického ochorenia obličiek.Nat Rev Nefrol. 2020 máj;16(5):269–88.

5 Allinovi M, De Chiara L, Angelotti ML, Becherucci F, Romagnani P. Antifibrotické liečby: prehľad klinických dôkazov.Ma trix Biol. 2018 august;68–69:333–54.

6 Meng XM, Nikolic-Paterson DJ, Lan HY. TGF-: hlavný regulátor fibrózy.Nat Rev Nefrol. jún 2016;12(6):325–38. 7 Kok HM, Falke LL, Goldschmeding R, Nguy a TQ. Zacielenie na dráhy CTGF, EGF a PDGF na prevenciu progresie ochorenia obličiek.Nat Rev Nefrol. 2014 december;10(12): 700–11. 8 Nguyen TQ, Goldschmeding R. Kostný morfogenetický proteín

7 a rastový faktor spojivového tkaniva: nové ciele na liečbu renálnej fibrózy?Pharm Res. október 2008;25(10): 2416–26. 9 Nakamura J, Yanagita M. Modulátory Bmp pri ochorení obličiek.Discov Med. jan. 2012;13(68): 57–63. 10 Li RX, Yiu WH, Tang SCW. Úloha kostného morfogenetického proteínu-7 pri renálnej fibróze.Predný Physiol. 2015;6:114.

Podporná služba Wecistanche - Najväčší vývozca cistanche v Číne:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Obchod:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop