Vrodená imunita, aktivácia zápalu a proteín tepelného šoku v patogenéze COVID{1}}

ABSTRAKT

SARS-CoV-2-indukovaný COVID-19 je vážna pandémia 21. storočia, ktorá spôsobila ničivé straty na životoch a globálnu ekonomickú katastrofu. Úspešná vakcína proti SARS-CoV-2 utrpela oneskorenie v dôsledku nedostatku podstatných znalostí o mechanizmoch jej účinku. Pochopenie vrodeného imunitného systému proti SARS-CoV-2 a úlohy proteínov tepelného šoku (HSP) pri inhibícii a riešení zápalových dráh môže poskytnúť informácie o nízkej miere úmrtnosti na SARS-CoV-2 v Afrike. Okrem toho netopiere, ktoré sú hostiteľmi rôznych vírusov vrátane SARS-CoV-2, majú dobre špecializovanú IFN-prirodzenú antivírusovú zápalovú reakciu, ktorá nevykazuje žiadne známky ochorenia alebo prozápalovej cytokínovej búrky. Diskutujeme o molekulárnych dráhach v COVID{15}} so zameraním na vrodenú imunitu, zápaly a reakcie HSP a navrhujeme vhodných kandidátov na terapeutické ciele a príspevok vrodeného imunitného systému k účinnosti mRNA alebo vektorovej koróny imunizácie.

Kliknite na kúpiť cistanche na zlepšenie imunity

For more information:1950477648nn@gmail.com

1. Úvod

1.1. Koronavírus

Prvé hlásené prípady nového koronavírusu (CoV) sa vyskytli na trhu s morskými plodmi Huanan v meste Wuhan/Čína, kde bol u malého počtu jedincov identifikovaný zápal pľúc neznámeho pôvodu, ktorý viedol k závažnému akútnemu respiračnému syndrómu (SARS) (Zhu et al. ., 2019). Respiračné vzorky od týchto pacientov boli analyzované a etiologické činidlo bolo identifikované ako CoV. Svetová zdravotnícka organizácia (WHO) označila nový CoV za nové infekčné ochorenie zápalu pľúc, „koronavírusové ochorenie 2019 (COVID-19) alebo COVID-SARS-CoV-2“ (novel, 2020). Celková identita genómovej sekvencie SARS-CoV-2 vykazovala 96,2 percentnú zhodu s COV-RATG13 nájdenou u netopierov (Zhou et al., 2020b).

Podľa celosvetových štatistík sa medzi decembrom 2019 a májom 2021 nakazilo viac ako 164 284 766 ľudí s úmrtnosťou viac ako 3 406 261 prípadov. Klinická závažnosť infekcie COVID{8}} môže viesť k závažnému zlyhaniu dýchania, najmä u starších ľudí a pacientov s už existujúcimi komorbiditami, ako je hypertenzia, diabetes mellitus, ischemická choroba srdca a chronická obštrukčná choroba pľúc (Polanco et al. , 2014; Zhou a kol., 2020a). V súčasnosti môžu ľudia postihnutí COVID{12}} trpieť dysregulovanými imunitnými odpoveďami, čo vedie k nadmernému zápalu známemu ako cytokínová búrka (Weiss a Leibowitz, 2011) (obr. 1). Predchádzajúce závažné prípady SARS-CoV a blízkovýchodného respiračného syndrómu (MERS)-CoV vykazovali vysoké sérové ​​hladiny niekoľkých prozápalových cytokínov (CHIEN a kol., 2006; Kim a kol., 2016). V porovnaní s predchádzajúcimi infekciami CoV je COVID{20}} vysoko nákazlivý (Liu et al., 2020b) a miera progresie do SARS je v niektorých prípadoch rýchla. Hoci sa výskum intenzívne zameral na pochopenie patofyziológie infekcie COVID{22}}, špecifické molekulárne a biochemické hostiteľské faktory, ktoré spôsobujú závažnú pľúcnu patológiu, zatiaľ nie sú dobre známe. Retrospektívna analýza dospelých pacientov trpiacich COVID{23}} SARS ukázala, že vysoký vírusový titer, zvýšený počet zápalových monocytov/makrofágov, infiltrácia neutrofilov, oneskorená odpoveď interferónu (IFN) a zlyhanie viacerých orgánov prispievajú k závažnosti ochorenia (Channappanavar et al. ., 2017; Gorla a kol., 2018; Matthay a kol., 2019; Zhou a kol., 2020a).

1.2. Infekcia

Šírenie nového koronavírusu SARS-CoV-2 spôsobilo celosvetovú núdzovú situáciu, ktorá si vyžaduje okamžité riešenie na zníženie akejkoľvek ďalšej globálnej hrozby pre zdravie, spoločenský život a ekonomiku.

Globálne stratégie sa zameriavajú na kontrolu SARS-CoV-2 potlačením prenosu vírusu a terapeutickým zásahom. Podľa súčasných dôkazov sa predpokladá, že SARS-CoV-2 sa môže šíriť z človeka na človeka. Pochopenie toho, ako, kedy a aké prostredie podporujú šírenie SARS-CoV-2, je však kľúčové pre vývoj účinných opatrení na prevenciu a kontrolu infekcií. Možné spôsoby prenosu SARSCoV-2 zahŕňajú kvapôčkový, vzduchom, fomit, fekálne-orálny, krvou, z matky na dieťa a zo zvieraťa na človeka. K prenosu SARS-CoV-2 môže dôjsť priamym blízkym kontaktom s infikovanými ľuďmi prostredníctvom slín a respiračných sekrétov alebo ich respiračných kvapôčok, ktoré sa uvoľňujú, keď infikovaná osoba kašle, kýcha, hovorí alebo spieva (Burke et al., 2020; Ghinai a kol., 2020; Liu a kol., 2020a). K prenosu SARS-CoV{19}} môže dôjsť aj šírením kvapôčkových jadier (aerosólov), ktoré zostávajú infekčné, keď sú suspendované vo vzduchu na veľké vzdialenosti a v čase (Organizácia, 2014, 2020).

Mikroskopické aerosóly generované infikovanými pacientmi sa môžu odparovať a môžu byť vydychované počas normálneho dýchania a rozprávania. Následkom toho by citlivá osoba mohla vdýchnuť aerosóly a nakaziť sa. Množstvo SARS-CoV-2 v aerosóle dostatočné na to, aby spôsobilo infekciu u inej osoby, je zatiaľ známe.

Štúdie však našli RNA SARS-CoV{1}} vo vzorkách vzduchu 3 hodiny a 16 hodín po indukcii aerosólov (Fears a kol., 2020; Van Doremalen a kol., 2020). Štúdie tiež našli RNA SARS-CoV{7}} vo vzorkách vzduchu bez indukcie aerosólu v prostredí zdravotnej starostlivosti (Chia a kol., 2020; Guo a kol., 2020; Liu a kol., 2020c; Santarpia a kol., 2020; Zhang a kol., 2020). Zistilo sa, že SARS-CoV-2 RNA je životaschopná niekoľko hodín až dní za priaznivých podmienok (teplota a vlhkosť) a typu povrchu. Preto k prenosu môže dôjsť priamym kontaktom s povrchmi v bezprostrednom prostredí kontaminovanými vírusom od infikovanej osoby.

Momentálne nie sú publikované žiadne správy o prenose SARS-CoV-2 stolicou alebo močom, no nedávno bola RNA SARS-CoV-2 zistená v moči a stolici infikovaných pacientov (Guan a kol., 2020; Sun a kol., 2020a; Wang a kol., 2020b; Zheng a kol., 2020). Niektoré štúdie tiež uvádzajú detekciu SARS-CoV-2 RNA buď v plazme alebo sére, s úplnou replikáciou v krvných bunkách. Úloha prenosu krvou však zostáva neistá. Nízke vírusové titre v plazme a sére naznačujú, že riziko prenosu touto cestou môže byť nízke (Le Chang a kol., 2020; Wang a kol., 2020b).

Špičkový proteín (S) SARS-CoV-2 sa viaže na ľudský receptor angiotenzín-konvertujúceho enzýmu 2 (ACE2), čím iniciuje infekciu hostiteľských buniek. ACE2 by preto mohol slúžiť ako primárny cieľ pre vakcíny zabraňujúce vstupu vírusu do hostiteľských buniek (Li, 2016; Panda et al., 2020). Domény viažuce receptor (RBD) medzi SARS-CoV-1 a SARS-CoV-2 vykazujú štrukturálny rozdiel v proteíne S, a preto nie je možné použiť dostupný SARS-CoV{{13} } vakcína na liečbu SARS-CoV2 (Berry et al., 2004). U vysokorizikových pacientov s COVID{18}} nemôže vrodený imunitný systém znížiť zápal a zabrániť cytokínovým búrkam (Sun et al., 2020b).

Tento prehľadný článok sumarizuje reakcie vrodenej imunity, zápalu a proteínu tepelného šoku (HSP) aktivované SARS-CoV-2. Reakcie na infekciu SARS-CoV-2 v Afrike a ponaučenia získané od netopierov sú uvedené v druhej časti tohto prehľadu. Nakoniec diskutujeme.

nové potenciálne klinické štúdie a alternatívne liečby pre pacientov s COVID{0}} a vrodená imunitná odpoveď na imunizáciu mRNA alebo vektorom Corona.

2. Vrodená imunitná odpoveď na SARS-CoV-2

Evolučný konzervovaný vrodený imunitný systém je prvou obrannou líniou hostiteľa proti vírusovým infekciám (Netea et al., 2019). Vrodený imunitný systém hrá úlohu pri odstraňovaní vírusom infikovaných buniek, čo vedie k rýchlej koordinovanej adaptívnej imunitnej odpovedi (Catanzaro et al., 2020)

V cicavčích hostiteľoch sa mikrobiálne rozpoznávacie receptory (MRR) vrátane Toll-like receptorov (TLR) a proteínov rodiny receptorov podobných nukleotidovým väzbovým oligomerizačným doménam (NOD) (NLR) podieľajú na detekcii rôznych mikróbov (Franchi et al. , 2008; Franchi a kol., 2009b; Sansonetti, 2006). Receptory na rozpoznávanie vzorov (PRR) zostavujú viacero proteínov za vzniku komplexu nazývaného zápalové tkanivo (Man et al., 2017), ktorý môže vyvolať tvorbu membránových pórov a preťaženie prozápalovými cytokínmi, čo vedie k smrti zápalových buniek nazývanej pyroptóza (He et al., 2015; Man a kol., 2017; Shi a kol., 2015). Preto je bod odpovede medzi vrodenou imunitnou odpoveďou hostiteľa a replikáciou vírusu potenciálnym terapeutickým cieľom pri vírusových infekciách znížením nadmerného zápalu pri zachovaní antivírusových funkcií.

2.1. Patogenéza zápalu NLRP3 pri infekcii SARS-CoV-2

Medzi receptormi na rozpoznávanie vzorov sú receptory podobné nukleotidovej väzbe a oligomerizačnej doméne (NOD) (NLR) jedinečnými cytosolickými receptormi, ktoré neustále hliadkujú na inváziu patogénov do cytoplazmy.

Inflammasóm NLRP3 je dobre študovaný aktivovaný zápal v mnohých rodinách vírusov. Úplná aktivácia zápalu NLRP3 vyžaduje dve signálne dráhy (Shrivastava et al., 2016). Primárny alebo primárny signál môže byť iniciovaný TLR a RIG-I-like receptormi (RLR) alebo proteínovým receptorom, čo vedie k upregulácii pro-kaspázy1 a pro-IL-1 a pro-IL{{ 11}} (Bauemfeind a kol., 2009). Druhá signálna dráha aktivácie zápalu NLRP3 zahŕňa nábor prokaspázy-1 do NLRP3 a následnú produkciu zrelej kaspázy-1 a IL-1 a IL-18, hlavných stresových signálov spojené s poškodením tkaniva alebo infekciou (Franchi et al., 2008). Kompletné mechanizmy aktivácie zápalu NLRP3 stále nie sú úplne pochopené. Na aktivácii zápalu NLRP3 sa však podieľajú tri rôzne triedy stimulov: invázne mikrobiálne patogény a ich produkty, vrátane lipopolysacharidu, muramyldipeptidu, nukleových kyselín a toxínov tvoriacich póry; endogénne nebezpečné signály ako extracelulárny ATP, urátové kryštály, hyaluronan a fibrilárny amyloid; a kryštalické environmentálne znečisťujúce látky, ako je adjuvant kamenca a ultrafialové ožarovanie (Baral a kol., 2014; Feldmeyer a kol., 2007; Franchi a kol., 2009a; Schroder a Tschopp, 2010; Sha a kol., 2014).

Ako už bolo spomenuté, genóm SARS-CoV{1}} kóduje proteíny S, ktoré sa viažu na receptor hostiteľskej bunky ACE2, čo uľahčuje vstup vírusu. Obal SARS-CoV-2 (E) pozostáva z malej hydrofóbnej proteínovej membrány (M) a nukleokapsidu (N). Tieto štyri štruktúry SARS-CoV-2 sú nevyhnutné pre zostavenie vírusu a infekciu (Weiss a Leibowitz, 2011). Ako bolo opísané vyššie, počiatočná väzba SARS-CoV-2 na hostiteľskú bunku sa iniciuje medzi proteínom S a receptorom ACE2 (Hoffmann a kol., 2020; Patel a Verma, 2020). SARS-CoV-2 kóduje tri domnelé iónové kanály (IC): proteín E, ORF-3a a ORF{17}}a (Chan et al., 2020; Ramaiah a Arumugaswami, 2020; Wu a kol., 2020a). Dominantné proteíny E a ORF3a majú väzbový motív (PDZ) a podieľajú sa na spúšťaní cytokínovej búrky a vedú k bunkovej smrti prostredníctvom vrodeného inflammasómu NLRP3 senzora imunitnej signalizácie (Nieto-Torres et al., 2015) (obr. 2). Klinicky to môže mať za následok zvýšený pľúcny edém spôsobujúci syndróm akútnej respiračnej tiesne (ARDS) (Jimenez-Guardeno ˜ et al., 2014; Nieto-Torres et al., 2014; Torres et al., 2015). Okrem toho, E proteín hrá hlavnú úlohu v niekoľkých signalizačných mechanizmoch vrátane aktivácie interferónového regulačného faktora 3 (IRF3) a jadrového faktora kappa-light-chain-enhancer aktivovaných B-buniek (NF-kB). Je známe, že IRF3 sprostredkováva sekréciu interferónu typu 1, ktorý spôsobuje aktiváciu Janusovej kinázy/prenášačov signálu a aktivátorov transkripčnej (JAK-STAT) dráhy a expresiu interferónom stimulovaných génov.

Na druhej strane, E proteín spúšťa aktiváciu NF-kB zápalovej signalizačnej kaskády a interakciu jej PDZ-väzbového motívu (PBM) so zápalovými faktormi, ako je tumor nekrotizujúci faktor alfa (TNF-) a interleukín 6 ( IL-6) (Wang a kol., 2007). Tieto zmeny vytvárajú kanál vápnikových iónov (Ca2 plus ) v membráne intermediárneho kompartmentu endoplazmatického retikula / Golgiho aparátu a pôsobia ako silné stimuly aktivujúce cytosolický vrodený imunitný NLRP3 zápal. Okrem toho sa ukázalo, že viaceré bunkové signalizačné udalosti aktivujú NLRP3 na membráne, čo vedie k odtoku draslíkových (K plus) alebo chloridových iónov (Cl-) a toku Ca2 plus (Di et al., 2018; Domingo-Fernandez ´ et al., 2017; Munoz-Planillo ˜ et al., 2013; Perregaux a Gabel, 1994; Samways et al., 2014; Surprenant et al., 1996; Tang et al., 2017; Triantafilou2013, ), ako aj narušenie lyzozómov, mitochondriálnu dysfunkciu, metabolické zmeny a trans-Golgiho rozklad (Swanson et al., 2019) (obr. 2). Vírusom indukovaná aktivácia NLRP3 a downstream mediátorov často vedie k patologickému poškodeniu tkaniva počas infekcie.

Inflamasome NLRP3 zostavuje a aktivuje kaspázu-1, indukuje pyroptózu bunkovej smrti spojenú so zápalom a dozrievanie kľúčových prozápalových cytokínov IL-1 a IL18, čo vedie k rozvoju zápalových odpovedí ( de TorreMinguela a kol., 2017). NLRP3 štiepi škvrnitý proteín spojený s apoptózou obsahujúci doménu náboru kaspázy (ASC) prostredníctvom svojej N-terminálnej pyrínovej domény prostredníctvom hemofilných interakcií, čo vedie k vytvoreniu priónovej oligomerizácie (Verkhratsky a Pelegrín, 2014). Prítomnosť rôznych domén, ako je aktivátor transkripcie MHC triedy II (CIITA), HET-E (proteín lokusu inkompatibility z Podospora anserina) a proteín spojený s telomerázou nachádzajúci sa v strede inflammasómového komplexu NLRP3, majú aktivitu deoxynukleozidtrifosfátu (dNTPs). ktorý sprostredkuje downstream oligomerizáciu (Lu a kol., 2014; Ruland, 2014; Schmidt a kol., 2016). C-terminálna opakujúca sa doména bohatá na leucín (LRR) spojená s proteínmi tepelného šoku (HSP) a SGT1 sa považuje za zodpovednú za reguláciu aktivity zápalu NLRP3 (Lo a kol., 2013; Mayor a kol., 2007). Akonáhle je zápal NLRP3 aktivovaný, spustí sa automatické štiepenie prokaspázy-1, ktorá pôsobí ako aktivátor na sprostredkovanie proteolytického spracovania pro-IL-1 , pro-IL-18, a proapoptotický faktor gasdermín D (GSDMD) (Shi et al., 2015). GSDMD sa pripája a vytvára pór na membráne hostiteľských buniek, čím uľahčuje sekréciu IL-1/IL-18 a ďalej spôsobuje pyroptózu (He et al., 2015).

Je teda zrejmé, že proteín SARS-CoV E a ORF-3a aktivujú zápal NLRP3 a vytvárajú antivírusový stav hostiteľa (Zhao a Zhao, 2020). NLRP3-sprostredkovaná zápalová odpoveď na SARS-CoV-2 môže byť potenciálnym špecifickým liekovým cieľom na liečbu ochorenia SARS-CoV2. Teplota okolia, ktorá podporuje produkciu protizápalového proteínu tepelného šoku, môže byť kritickým faktorom v progresii liečby SARS-CoV-2. Ukázalo sa, že molekulárne zapojenie HSP hrá zásadnú úlohu pri riešení zápalovej dráhy infekcie COVID{12}} (Heck et al., 2020).

2.2. Patogenéza Toll-like receptorov pri infekcii SARS-CoV

TLR sú skupinou vrodených imunitných receptorov, ktoré sa podieľajú na aktivácii vrodenej imunity, regulácii expresie cytokínov, nepriamej aktivácii adaptívneho imunitného systému a rozpoznávaní molekulárnych vzorov spojených s patogénmi (PAMP).

(Birra a kol., 2020; Debnath a kol., 2020; Hedayat a kol., 2011). Pred pandémiou SARS-CoV-2 niekoľko štúdií ukázalo, že dráhy TLR sú dôležité v patogenéze SARS-CoV a respiračného syndrómu na Blízkom východe (MERS) (Birra et al., 2020). TLR obsahujú desať členov superrodiny a sú rozdelené na membránové a endozomálne receptory. TLR sú exprimované v rôznych imunitných bunkách vrátane dendritických buniek, makrofágov, prirodzených zabíjačských buniek a adaptívnych imunitných buniek (T a B bunky) (Angelopoulou et al., 2020). TLR majú široký rozsah rozpoznávania pre jednovláknové aj dvojvláknové DNA patogény.

Prenos signálu TLR zahŕňa dve hlavné dráhy, primárnu odpoveď myeloidnej diferenciácie 88 (MyD88) a interferón- (IFN-), ktorý je známy aj ako Toll/interleukín -1 receptor (TIR) ​​– doména-indukujúci interferón. ako receptorová adaptorová molekula 1 (TRIF alebo TICAM1). Prítomnosť proteínov tumor necrosis factor receptor-associated factor (TRAF) a IL{10}} receptor-associated kinases (IRAK) môže iniciovať následnú aktiváciu jadrového faktora (NF-kB) a interferónového regulačného faktora (IRF) a viesť k produkcii IFN typu 1 a prozápalových cytokínov – interleukínu-1 (IL1), IL-6, tumor nekrotizujúceho faktora- (TNF-) a IL-12. TLR tiež hrajú nepriamu úlohu v adaptívnom imunitnom systéme moduláciou expresie kostimulačných molekúl. Aktivácia TLR pomocou SARSCoV-2 aktivuje zápal a produkciu IL-1 a IL-6. Štúdie uvádzajú, že dlhodobá aktivácia zápalov bola primárnou príčinou zlých výsledkov u pacientov s COVID{27}} (de Rivero Vaccari et al., 2020). Okrem toho TLR indukujú aktiváciu prevodníkov Janusovej kinázy (JAK/STAT), čo vedie k syndrómu aktivácie makrofágov. V móde TLR sprostredkovávajú signálne dráhy hostiteľskej bunky a znižujú expresiu IFN receptorov a produkciu IFN typu 1, čo vedie k systémovej zápalovej reakcii (Angelopoulou et al., 2020), ktorá je životne dôležitá v patogenéze CoV. Bolo vykonaných niekoľko štúdií na štúdium zapojenia členov TLR.

Tieto štúdie ukázali, že TLR3 pôsobí prostredníctvom dráhy TIRF a ponúka ochranu pri infekciách SARS-CoV a MERS-CoV. Ukázalo sa, že myšací model TLR3 aktivuje dráhy IRF3 a NF-kB a produkciu IFN typu 1 a prozápalových cytokínov (Birra et al., 2020). Tiež sa nepreukázalo žiadne zníženie sekrécie cytokínov po infekcii koronavírusom u TLR3 knock-out myší (Birra et al., 2020). TLR4 aktivuje rovnakú dráhu ako TLR3, ale TLR4 je životne dôležitý pri bakteriálnych infekciách a je aktivovaný oxidovanými fosfolipidmi nachádzajúcimi sa vo väčšine vírusových pľúcnych infekcií, čo je potvrdené aj pre COVID-19.

Aktivovaná dráha TLR4 v pľúcnej fáze infekcie spôsobuje oxidačné poškodenie. Signálna dráha TLR4 hrá úlohu pri aktivácii neutrofilných extracelulárnych pascí (NET) a ukázalo sa, že tvorba NET pri COVID-19 udržiava zápal, čo môže viesť k zlým výsledkom u pacientov s COVID-19 (Cicco et al., 2020). Špičkový proteín SARS-CoV{6}} viaže TLR1, 4 a 6 s vyššou afinitou k TLR4. Blokátory TLR4 by sa mohli podávať ako terapeutický liek pacientom s COVID{12}} (Choudhury a Mukherjee, 2020). Štúdie ukázali, že TLR7 a TLR8 sú vysoko exprimované v pľúcach počas infekcie SARS-CoV a mohli by hrať úlohu v cytokínovej búrke pri SARS-CoV-1 (de Groot a Bontrop, 2020). Štúdie z celého genómového sekvenovania odhalili, že TLR7 by sa mohol viac podieľať na patogenéze SARS-CoV{22}} v porovnaní so SARS-CoV a MERS-CoV, pretože jednovláknová RNA SARS-CoV{26}} by sa mohla primárne viazať do TLR7 (Van Der Made a kol., 2020). TLR7 by mohol byť ďalším kandidátom na spustenie tvorby NET u pacientov s COVID{31}}, pretože aktivácia dráhy TLR7/8 indukuje u pacientov silnú prozápalovú odpoveď, čo vedie k akútnemu poškodeniu pľúc. Preto môže mať dvojakú úlohu pri progresii ochorenia (MorenoEutimio et al., 2020; Veras et al., 2020).

Okrem toho bolo podaných niekoľko agonistov TLR na aktiváciu vrodených imunitných buniek a produkciu rôznych rezistentných faktorov v pľúcnej epitelovej bunke. V snahe znížiť úmrtnosť na COVID{0}} niekoľko klinických štúdií vyhodnotilo účinok protizápalových liekov u pacientov s ochorením COVID{2}} pomocou konjugátu CD24Fc na blokovanie aktivácie TLR (Florindo et al., 2020). Antagonistické účinky kyseliny glycyrrhetínovej proti TLR4 majú tiež protizápalový účinok v pľúcach myší so syndrómom akútnej respiračnej tiesne, čím chránia pred deštrukciou tkaniva (Huang et al., 2020). Môže tiež stimulovať protizápalovú aktivitu za menej aktívnym ACE2 a môže tiež stimulovať protizápalovú aktivitu za menej aktívnym ACE2. Preto by to mohol byť potenciálny prístup na kontrolu COVID{12}} (Murck, 2020).

3. Tolerancia CoV-2 sprostredkovaná HSP verzus imunopatológia

Proteíny tepelného šoku (HSP) sú intracelulárne proteíny, ktoré pôsobia ako molekulárne chaperóny pri skladaní proteínov a prenose proteínov medzi vnútrobunkovými kompartmentmi. Stále viac sa prejavujú oxidačným stresom, nutričnými deficitmi a radiáciou. HSP sa však do extracelulárneho prostredia uvoľňujú nie celkom známym mechanizmom, ale pôsobia niekoľkými vrodenými imunologickými účinkami. Jedna zo špecifických už existujúcich komorbidít spojených s ťažkou infekciou COVID{1}} zahŕňa relatívny nedostatok reakcie na tepelný šok (HSR) (Heck et al., 2020). Nedostatok dostatočnej HSR sa uvádza ako pravdepodobná základná etiológia nepriaznivej prognózy pri väčšine chronických zápalových ochorení (Newsholme a de Bittencourt Jr, 2014) a je tiež podozrivý v skupinách s vysokým rizikom úmrtnosti na COVID{4}} (Heck a kol., 2020).

Vrodené imunitné bunky sú vysoko citlivé na stimuly a rýchlo získavajú bunky v priebehu minút (neutrofily) až hodín (monocyty/makrofágy) na miesto poškodenia. Tieto rýchle reakcie sú riadené predovšetkým expresiou NF-kB, ktorá vyvoláva zápal počas skorej fázy (Oeckinghaus a Ghosh, 2009). Cyklooxygenáza-2 (COX{3}}) je indukovateľný proteín zodpovedný za produkciu prozápalových prostaglandínov (PG) odvodených od kyseliny arachidónovej a iných lipidových mediátorov, ako aj vazoaktívnych zlúčenín, ktoré zvyšujú vaskulárnu permeabilitu a uľahčujú príchod a aktivácia zápalových buniek a oprava tkaniva (Medzhitov, 2008). COX-2-odvodený PG-E2 vyvoláva horúčku blokovaním termosenzorických informácií v preoptickej oblasti predného hypotalamu a talamu, čo vedie k aktivácii koordinovaných sympatických/parasympatických mechanizmov šetriacich teplo, čo vedie k zvýšeniu teploty jadra ( Miragem a Homem de Bittencourt, 2017). Nárast teploty približne o 2–3 ◦C spúšťa reakciu tepelného šoku (HSR) (Singh a Hasday, 2013).

Štrukturálne zmeny v plazmatickej membráne vrátane pučania vírusu počas vzniku horúčky hrajú priamu úlohu pri aktivácii faktora tepelného šoku 1 (HSF-1) (Anckar a Sistonen, 2011). Aktivácia HSF-1 reguluje transkripciu HSP, expresiu cytokínov a skorú génovú odpoveď (Chen et al., 2005), vrátane kontroly produkcie PDE2 vyvolanej transkripciou COX{5}} počas priming/akčná fáza zápalu (Gilroy et al., 1999). HSR môže rozobrať akútny zápal blokovaním NF-kB a iných downstream prozápalových signálov (Gilroy a kol., 1999; Newsholme a de Bittencourt Jr, 2014; Serhan, 2011). Produkcia HSP70 v reakcii na aktiváciu HSF-1 koreluje s tvorbou komplexu prostredníctvom NF-kB a jeho inhibítora (I-kB), aby sa zabránilo translokácii NF-kB do jadra (Chen et al., 2005) (obr. 3). HSP sú protizápalové chaperóny, ktoré zlepšujú sériu zápalových stavov (de Bittencourt Jr a kol., 2007; Ianaro a kol., 2003), vrátane po aktivácii zápalu NLRP3. Pretrvávajúca aktivácia NLRP 3-závislej kaspázy-1- sprostredkovaného štiepenia proteínu viažuceho RNA môže zvýšiť expresiu aj transkripčnú aktivitu HSF-1 na podporu robustnej HSR (Newsholme a de Bittencourt Jr. , 2014; Talwar a kol., 2011; Wang a kol., 2013).

Predpokladá sa, že úmrtnosť po infekcii SARS-CoV-2 je spôsobená vírusom vyvolaným zvýšeným uvoľňovaním prozápalových cytokínov, často nazývaným „cytokínová búrka“ (Huang et al., 2005; Tisoncik et al., 2012). Alternatívne u tých, ktorí po infekcii vykazujú robustnú HSR, môže protizápalová aktivita HSR viesť k inhibícii/degradácii cytokínov, čím sa zabráni búrke cytokínov (Tanaka et al., 2014). Hoci niekoľko liekov zameraných na protizápalové a antiapoptotické dráhy u pacientov so SARS-CoV-2 vrátane chlorochínu (Gao a kol., 2020), hydroxychlorochínu (Gautret a kol., 2020), glukokortikoidov (Wu a kol., 2020b), redeliver (Wang et al., 2020a), favipiravir (Cai et al., 2020), boli testované, zatiaľ sa nepreukázal žiadny významný prínos.

Hoci mechanizmy zapojené do mnohopočetných priaznivých účinkov hypertermickej liečby pri chronických zápalových ochoreniach neboli úplne objasnené, existuje hypotéza, že zvýšenie telesnej teploty u ľudí medzi 38 a 39 ◦C môže mať protizápalové účinky v dôsledku oxidu dusnatého ( Zlepšenie endotelovej funkcie na báze NO), ako aj chronická expresia HSP70 vyvolaná NO (Krause et al., 2015). HSP môžu inhibovať aktiváciu zápalu NLRP3 aj aktivitu kaspázy-1 v myších makrofágoch (Levin et al., 2008). Preto cielené zvyšovanie alebo udržiavanie telesnej teploty na úrovni horúčky (38–39 ◦C) by mohlo aktivovať protizápalovú aktivitu HSR a poskytnúť alternatívnu liečbu.

4. Konštitutívna reakcia na tepelný šok a tolerancia voči CoV-2

Konštitutívna reakcia na tepelný šok je evolučne zachovaný vrodený systém reakcie na stres. Za normálnych fyziologických podmienok existuje v nízkych hladinách, ale ich koncentrácia sa môže mnohonásobne zvýšiť v reakcii na množstvo stimulov vrátane tepelných a netepelných stimulov, ako je ischémia, preťaženie železom, oxidanty a infekcie (Ja¨attel¨a,¨ 1993 Ja¨attel¨¨a a Wissing, 1992; Villar a kol., 1994). Akumulácia HSP vyvolaná stresom/chronickým ochorením sa považuje za silné cytoprotektívum (Bakthisaran et al., 2015; Zhang et al., 1999). Okolitá teplota v subsaharskej Afrike by mohla byť silným stimulom HSR a mohla by hrať významnú úlohu proti SARS-CoV-2

Pandémia SARS-CoV v afrických krajinách stráca perspektívu Chada Wellsa a kolegov (Wells a kol., 2020), ktorí odhadli celkový počet obetí na približne 300,000 len v Konžskej demokratickej republike. Ich predpoveď sa však ukázala ako nesprávna, pretože o dynamike SARS-CoV-2 v afrických krajinách, vrátane jej infekčnosti a podielu infikovaných ľudí, u ktorých sa rozvinú symptómy, a o reakcii ich vrodených imunitných buniek vieme len málo. Sme si vedomí nedostatku testovacích kapacít v Afrike a kvality zozbieraných údajov, no keďže chýbajú vedecké dôkazy o nízkej úmrtnosti na SARS-CoV-2, predpokladáme, že vysoká teplota okolia – Krajiny saharskej Afriky by mohli potenciálne stimulovať HSR a ich protizápalové účinky, aby rozpustili zápal spôsobený infekciou SARS-CoV-2.

Okrem toho prípady prepuknutia COVID{0}} predstavujú model zoskupovania v relatívne chladnom a suchom prostredí, rovnako ako predchádzajúci SARS-CoV-1 (Araujo a Naimi, 2020). Podľa modelov počasia COVID{4}} podporuje šírenie vírusu teplé a studené podnebie, zatiaľ čo suché a tropické podnebie je menej priaznivé (Ma et al., 2020; Sajadi et al., 2020). Tento model je však v subsaharskej Afrike a juhovýchodnej Ázii stále neistý (Araujo a Naimi, 2020). Klíma by mohla pomôcť obmedziť SARS-CoV2 (Araujo a Naimi, 2020; Bannister-Tyrrell a kol., 2020; O'Reilly a kol., 2020). Bolo navrhnuté obnovenie imunozápalovej rovnováhy prostredníctvom hypertermickej liečby (Cohen, 2020) a mohlo by byť sľubnou možnosťou liečby na zvládnutie chronického autoimunitného ochorenia bez zapojenia imunosupresívnych prístupov (Tukaj a Kaminski, 2019). Ukázalo sa, že tepelný stres spôsobený hypertermiou zmierňuje vírusové infekcie priamou inhibíciou patogénov, stimuláciou vrodených aj adaptívnych transkripčných génov imunitného systému a aktiváciou regulačných procesov, ktoré zakrývajú zápal, a prevenciou cytokínových búrok, ktoré by inak mohli spôsobiť nadmerné poškodenie tkaniva (Evans et al., 2015). Tepelný zásah je jednou z najstarších foriem mikrobiálnej kontroly a dnes zostáva jednou z najbežnejších metód kontroly a eradikácie patogénov. Ukázalo sa, že kontrolné teploty pri 60 ◦C počas 30 minút alebo 65 ◦C počas 15 minút alebo 80 ◦C počas 1 minúty znižujú infekciu koronavírusom najmenej 4-krát (Cohen, 2020). Terapeutická teplota, vlhkosť a čas potrebný na rozloženie SAR-CoV-2 in vivo však ešte nie sú určené.

Epidemiologické dôkazy naznačujú, že časté saunovanie môže znížiť riziko zápalu pľúc (Kunutsor a kol., 2017a) a znížiť výskyt respiračných vírusových infekcií (Ernst a kol., 1990; Kunutsor a kol., 2017b). Okrem toho vdychovanie ohriateho a zvlhčeného vzduchu nad 43 ◦C počas 30 minút môže znížiť šírenie vírusu a zmierniť príznaky bežného prechladnutia (Tyrrell a kol., 1989). Inhalácia horúceho vzduchu je dôležitá pre prvú obrannú líniu imunitného systému priamou inhibíciou alebo deaktiváciou viriónov v etmoidálnom sínuse, kde sa prvýkrát usadili (Conti et al., 1999). Bolo tiež dokázané, že aplikácia tepla celého tela podporuje druhú líniu obrany imunitného systému závislú od dráhy HSR napodobňovaním účinkov horúčky (Schieber a Ayres, 2016). Vyššie teploty v rozsahu horúčky môžu aktivovať imunitné bunky, podporovať fluiditu bunkovej membrány a zvýšiť diferenciáciu buniek a aktiváciu vírusových antigénov, čo vedie k rýchlej reakcii na vírusové hrozby.

Priama aplikácia tepla do horných dýchacích ciest pri prvých príznakoch infekcie môže ďalej slúžiť na inhibíciu alebo deaktiváciu viriónov. In vitro vystavenie buniek teplote 45 °C počas 20 minút stimuluje imunitné bunky k uvoľňovaniu adekvátnych HSP a potláča množenie rinovírusov o viac ako 90 percent (Conti et al., 1999). Inhalácia pary s pridanými esenciálnymi olejmi, ako je eukalyptus, mäta pieporná a levanduľa s antivírusovým dekongestantom, môže ďalej pomôcť pri uľahčení mukociliárneho klírensu a znížení vírusovej záťaže, ako aj poskytnúť fyzickú a psychickú úľavu. Táto hypotéza si vyžaduje prehodnotenie a opatrnosť pri liečbe pacientov so SARS-CoV-2.

V súčasnosti nie je plánovaná ani navrhnutá žiadna klinická štúdia využívajúca teplo pri liečbe COVID-19, no teplo má v tomto prostredí dlhú tradíciu. Teplotné klinické protokoly sú potrebné na navrhovanie budúcich štúdií a informovanie klinickej praxe s cieľom minimalizovať riziko krížovej infekcie počas liečby, ako aj minimalizovať riziká liečby, ako sú popáleniny, kŕče, závraty a mdloby, vyčerpanie z tepla a úpal.

Je zaujímavé, že netopiere predstavujú bezkonkurenčnú protizápalovú HSR založenú na HSP a nevykazujú degeneratívne ochorenia ani búrky cytokínov (Ahn et al., 2019). Imunitné bunky netopierov naďalej potláčajú aktiváciu zápalu NLRP3 v reakcii na vírusové/bakteriálne a sterilné stimuly (Ahn et al., 2019). To isté sa deje pre rôzne vírusy, vrátane koronavírusu MERS, bez toho, aby to ovplyvnilo ich schopnosť poraziť vírusy (Ahn et al., 2019). Ukázalo sa, že konštantné zápalové reakcie korelujú s produkciou antivírusového interferónu-gama (IFN-) indukovanou HSP70- (Jacquemin et al., 2017) prostredníctvom IFN regulujú expresiu HSP, čo ďalej zvyšuje rýchlosť transkripcie tepla šokový gén a zvýšenie stability mRNA kódujúcej HSP (Zhao et al., 2002). U netopierov môže IFN- tiež zvýšiť cyPG-indukovanú syntézu HSP70 v bunkách infikovaných vírusom (Pica et al., 1996) a IFN{17}}indukovanú syntézu a uvoľňovanie HSP70 smerom k extracelulárnej exozómovej dráhe, ktorá ovplyvňuje neovplyvnené dendritické buniek (Bausero et al., 2005). HSR u netopierov vykazuje konštantnú rýchlu proteostázovú reakciu po vírusom indukovanom ER strese a rýchle vymiznutie zápalu, aby sa zabránilo poškodeniu tkaniva. Napriek rozdielom medzi jednotlivými druhmi, porovnávacia fyziológia a podobnosť medzi netopiermi a ľudskými antivírusovými a protizápalovými ochrannými dráhami zahŕňajúcimi HSR môže nasmerovať niektoré vodítka, ako sa vyhnúť cytokínovým búrkam alebo ako ich liečiť u pacientov s COVID{22}}.

5. Vrodená imunitná odpoveď na imunizáciu Corona mRNA alebo vektorom

Úsilie chrániť globálnu populáciu pomocou súčasných vakcín môže poskytnúť možnú cestu von z pandémie a vakcíny boli schválené po celom svete. Cieľom týchto vakcín je navodiť a vycvičiť imunitný systém, aby rozpoznal kúsok SARS-CoV-2 antigénu so zameraním na spike proteín, ktorý koronavírus používa na maskovanie ľudských buniek. Schválené vakcíny vyvinuté spoločnosťami Pfizer/BioNTech a Moderna využívajú technológiu dodávania mRNA a lipidových nanočastíc (LNP), zatiaľ čo schválené formulácie od AstraZeneca, Johnson and Johnson a Gam-COVID-vac (Sputnik V) obsahujú DNA v nereplikujúcom sa rekombinantnom adenovíruse. (AdV) vektorové systémy (Baden a kol., 2021; Logunov a kol., 2021; Polack a kol., 2020; Voysey a kol., 2021). Obe vakcíny od Pfizer/BioNTech (BNT162b2) a Moderna (mRNA1273) sú mRNA vakcíny, ktoré uvádzajú úspešnosť 90 – 95-percentnej účinnosti proti COVID-19 (Baden a kol., 2021; Polack a kol., 2020), zatiaľ čo vakcíny AdV (ChAdOx1 nCoV-19) a Gam-COVID-vac (Sputnik V) majú priemernú účinnosť 70 percent a 91 percent ochrany proti COVID-19 (Logunov et al., 2021; Voysey a kol., 2021). Málo sa vie len o vakcínach mobilizujúcich imunitnú odpoveď, o trvanlivosti ochrany ao tom, ako ďalej optimalizovať proti novým variantom.

Uvádza sa však, že vakcíny neutralizujú protilátky a vírusové T bunky po 2 až 4 týždňoch injekcie (Sahin a kol., 2020; Widge a kol., 2021) a spúšťajú vrodenú a adaptívnu reakciu na stimuláciu adaptívnej imunity bez vyvolania systémový zápal, ktorý môže spôsobiť závažné vedľajšie účinky. mRNA vakcíny fungujú ako imunogén (kódujúci vírusový proteín) aj ako adjuvans (schopné aktivovať Th alebo Th2 odpoveď). Po vstupe jednovláknovej RNA (ssRNA) alebo dvojvláknovej RNA (dsRNA) sú tieto rozpoznané rôznymi endozomálnymi a cytosolickými vrodenými imunitnými senzormi. Endozomálne Toll-like receptory (TLR3 a TLR7) sú hlavné TLR, ktoré viažu dsRNA a stimulujú expresiu zápalových chemokínov, zatiaľ čo zložky zápalu, ako sú MDA5, RIG-I, NOD2 a PKR, sa viažu na ssRNA a dsRNA v cytosóle vedúcej k bunkovej aktivácii a produkcii interferónu typu I a viacerých zápalových mediátorov (Pardi et al., 2018).

Nosič nanočastíc lymfatických uzlín (LNP) pomáha chrániť mRNA pre bezpečné doručenie do lymfatických uzlín, kde podporuje transláciu proteínov (Pardi et al., 2018). Keď je LNP v LN, je pohltený dendritickými bunkami (DC), ktoré následne produkujú a prezentujú antigén T bunkám na aktiváciu adaptívnej imunitnej odpovede. AdV vakcíny tiež obsahujú inherentné adjuvantné vlastnosti, hoci tieto spočívajú vo vírusovej častici, ktorá obaluje DNA kódujúcu imunogén. Po injekcii AdV dendritické bunky a makrofágy stimulujú vrodenú imunitu, aby sa zapojili viaceré receptory rozpoznávajúce vzory vrátane sekrécie interferónu typu I indukovanej TLR9- v infikovaných pľúcach (Sayedahmed et al., 2020).

Hoci mRNA vakcíny neviažu TLR9, obe vakcíny sa podieľajú na produkcii interferónu typu I. Dendritické bunky a ďalšie bunky, ktoré sa podieľajú na produkcii interferónu typu I, prijímajú nukleové kyseliny kódujúce proteín S z vakcíny, ktoré potom môžu stimulovať antigénne aj zápalové signály na aktiváciu T buniek v lymfatických uzlinách mobilizujúcich adaptívnu imunitu proti SARS- CoV-2. Vakcíny mRNA a AdV podporujú intracelulárnu produkciu S proteínu a vrodené imunitné reakcie, ktoré aktivujú CD8 plus aj CD4 plus T bunky, aby sa diferencovali na efektorové a pamäťové podskupiny. Produkcia interferónu typu I riadená vakcínou podporuje diferenciáciu CD4 plus a CD8 plus efektorových T buniek produkujúcich zápalové a cytotoxické mediátory a CD4 plus T folikulárne pomocné bunky (TFH), ktoré podporujú diferenciáciu B buniek na plazmatické bunky vylučujúce protilátky. Táto sekundárna zápalová reakcia môže poskytnúť krátkodobú zmenu vrodeným bunkám, ako sú makrofágy, prostredníctvom javu nazývaného „trénovaná imunita“ (Yao et al., 2018) a aktiváciou pamäťových T buniek a B buniek z počiatočnej injekcie, ktorá aktivuje interferón typu I, zosilňuje pamäť T-buniek a podporuje diferenciáciu a prežitie B-buniek, čo naznačuje, že zápal spojený s vakcínou môže posilniť a podporiť tvorbu dlhodobej imunologickej pamäte.

6. Závery

Táto recenzia bola napísaná v tom čase; celosvetová miera infikovania SARS-CoV-2 presiahla 164 miliónov s viac ako 3 miliónmi úmrtí a čoraz viac sa rozširuje po celom svete. Staré a nové informácie v tejto recenzii poskytujú nádej a riešenia na liečbu COVID-19. Na základe súčasných poznatkov sa SARS-CoV-2 primárne šíri kontaktom a kvapôčkami z dýchacích ciest. Za určitých okolností môže dôjsť k prenosu vzduchom v interiéri aj vonku v preplnenom, zle vetranom prostredí inde.

Dalo by sa predpokladať, že TLR majú škodlivé aj priaznivé účinky na infekciu COVID-19. Staré údaje zo SARS-CoV a MERS by mohli pomôcť lepšie pochopiť presnú úlohu zložiek vrodenej a adaptívnej imunity pri infekcii COVID-19. Iba TLR7/8 rozpoznáva ssRNA COVID-19, zatiaľ čo TLR3, TLR4 a TLR6 by sa mohli podieľať na infekcii COVID-19. Malo by sa preskúmať použitie antagonistov aj agonistov, aby sa určili terapeutické a škodlivé účinky TLR pri infekcii SARS-CoV{11}}. Štádium infekcie je tiež dôležité pri určovaní typu postihnutia TLR. Terapeutickým cieľom môže byť aj útlm nadmernej aktivácie zápalov a tvorby NET. Napokon, bioinformatické štúdie by mohli pomôcť pochopiť interakcie TLR s proteínmi a RNA COVID-19.

Nedávny výskum ukázal, že počas určitých patogénov vrátane infekcií SARS-CoV{1}} je NLRP3 schopný detegovať špecifické ligandy, aktivovať kaspázu-1 a indukovať uvoľňovanie rôznych prozápalových cytokínov, ktoré zohrávajú dôležitú úlohu proti vírusovej infekcii (Komune et al., 2011). Pred niekoľkými rokmi sa vynaložilo úsilie na skúmanie vzťahu medzi vírusom a zápalom NLRP3. Vírusová RNA, viroporín a infekčné vírusové častice aktivujú zápal NLRP3 (Chen a Ichinohe, 2015). Väčšina vírusových infekcií RNA aktivuje alebo inhibuje zápal NLRP3 reguláciou iónových kanálov a modelu ROS. Odtok K plus hrá hlavnú úlohu pri aktivácii NLRP3, hoci kanál Ca2 plus a model ROS zostávajú kontroverzné.

V súčasnosti sa výskum netopierov stal príťažlivým. Okrem letu sú netopiere jedinečné medzi cicavcami aj vďaka rôznym biologickým vlastnostiam. Výskumné orgány, ako napríklad konzorcium Bat1K147, a technológie, ktoré využívajú jednobunkové sekvenovanie RNA, umožňujú nezaujatú a hlbšiu charakterizáciu populácií imunitných buniek netopierov a ich špecifických funkcií a dráh. Obrana hostiteľa netopierov imunita toleruje a vyrovnáva zápal vírusu dodáva výnimočné zdravie. Kľúčové regulátory a mechanizmy používané netopiermi pri udržiavaní tejto homeostatickej rovnováhy sú cennou lekciou pre kontrolu a boj proti početným vírusovým zápalovým ochoreniam u ľudí.

Navrhujeme, že HSR je základnou cestou na riešenie zápalu. Nakoniec navrhujeme, aby sa preskúmalo používanie aktivátorov HSR, pretože by mohli potenciálne zmierniť komplikácie COVID{0}}. Hoci sa ukázalo, že konštantné zápalové reakcie korelujú s produkciou antivírusového interferónu-gama (IFN-) indukovanou HSP70- (Jacquemin et al., 2017) prostredníctvom IFN regulujú expresiu HSP, čo ďalej zvyšuje rýchlosť transkripcie gén tepelného šoku a zvýšenie stability mRNA kódujúcej HSP (Zhao et al., 2002).

V súčasnosti odporúčané novovyvinuté vakcíny proti SARS-CoV-2 sa osvedčili, no ich podanie sa u niektorých skupín predisponovaných jedincov spájalo s autoimunitnými prejavmi. Ukázalo sa, že tieto vakcíny nepredstavujú výraznejšie nebezpečenstvo ako samotné prirodzené infekcie, pacienti aj lekári sa tiež obávajú potenciálneho rizika recidívy alebo zhoršenia autoimunitných ochorení najmä z dôvodu nedostatočných údajov. Vyhýbanie sa súvisiacemu riziku očkovania by nemalo viesť k odmietnutiu vakcíny. Okrem toho by štúdie objasnili základné imunologické mechanizmy novozavedených vakcín/adjuvancií v týchto populáciách.

Príspevok autorov

Autori sa aktívne podieľali a podieľali sa na tvorbe rukopisu. JD a HS definovali obsah a literatúru rukopisu. JD pripravil figúrky.

Vyhlásenie o konkurenčnom záujme

Všetci autori kriticky skontrolovali, bez konkurenčného záujmu, a schválili konečnú verziu obsahu tohto rukopisu na publikovanie.

Poďakovanie

Chceli by sme úprimne poďakovať Dr. Thomasovi Ragnarovi Woodovi za jeho príspevok počas písania tohto rukopisu.

Referencie

Ahn, M., Anderson, DE, Zhang, Q., Tan, CW, Lim, BL, Luko, K. a kol., 2019. Tlmený NLRP3-sprostredkovaný zápal u netopierov a dôsledky pre špeciálny vírus rezervoár hostiteľ. Nat. Microbiol. 4, 789-799.

Anckar, J., Sistonen, L., 2011. Regulácia funkcie HSF1 v reakcii na tepelný stres: implikácie pri starnutí a chorobách. Annu. Biochem. 80, 1089-1115. 

Angelopoulou, A., Alexandris, N., Konstantinou, E., Mesiakaris, K., Zanidis, C., Farsalinos, K., a kol., 2020. Imiquimod – agonista receptora 7 podobného mýtu – je ideálnou voľbou za manažment COVID-19. Environ. Res. 188, 109858. 

Araujo, MB, Naimi, B., 2020. Šírenie SARS-CoV-2 Koronavírus bude pravdepodobne obmedzený klímou. medRxiv.

Baden, LR, El Sahly, HM, Essink, B., Kotloff, K., Frey, S., Novak, R., a kol., 2021. Účinnosť a bezpečnosť mRNA-1273 SARS-CoV{ vakcína {3}}. N. Engl. J. Med. 384, 403-416.

Bakthisaran, R., Tangirala, R., Rao, CM, 2015. Malé proteíny tepelného šoku: úloha v bunkových funkciách a patológii. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Proteíny a proteomika 1854, 291–319. 

Bannister-Tyrrell, M., Meyer, A., Faverjon, C., Cameron, A., 2020. Predbežný dôkaz, že vyššie teploty sú spojené s nižším výskytom COVID-19, pre prípady hlásené celosvetovo do 29. februára 2020. medRxiv. 

Baral, P., Batra, S., Zemans, RL, Downey, GP, Jeyaseelan, S., 2014. Divergentné funkcie Toll-like receptorov počas bakteriálnych pľúcnych infekcií. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 190, 722-732. 

Bauemfeind, F., Horvath, G., Stutz, A., Alnemri, E., MacDonald, K., Speert, D. a kol., 2009. Špičková hrana: NF-kappaB aktivujúce rozpoznávanie vzorov a cytokínové receptory licencujú NLRP3 aktivácia zápalu reguláciou expresie NLRP3. J. Immunol. 183, 787-791. 

Bausero, MA, Gastpar, R., Multhoff, G., Asea, A., 2005. Alternatívny mechanizmus, ktorým IFN- zvyšuje rozpoznanie nádoru: aktívne uvoľňovanie proteínu tepelného šoku 72. J. Immunol. 175, 2900–2912. 

Berry, JD, Jones, S., Drebot, MA, Andonov, A., Sabara, M., Yuan, XY a kol., 2004. Vývoj a charakterizácia neutralizačnej monoklonálnej protilátky proti koronavírusu SARS. J. Virol. Methods 120, 87-96. 

Birra, D., Benucci, M., Landolfi, L., Merchionda, A., Loi, G., Amato, P., a kol., 2020. COVID-19: vodítko z vrodenej imunity. Immunol. Res. 68, 161-168. 

de Bittencourt Jr, PIH, Lagranha, DJ, Maslinkiewicz, A., Senna, SM, Tavares, AM, Baldissera, LP a kol., 2007. LipoCardium: formulácia lipozómov na báze cyklopentenónu na báze prostaglandínu s endotelom, ktorá úplne zvráti aterosklerotické lézie. Ateroskleróza. 193, 245-258. 

Burke, RM, Midgley, CM, Dratch, A., Fenstersheib, M., Haupt, T., Holshue, M. a kol., 2020. Aktívne monitorovanie osôb vystavených pacientom s potvrdeným COVID-19— Spojené štáty, január – február 2020. Morb. Smrteľný. Wkly Rep. 69, 245.

Cai, Q., Yang, M., Liu, D., Chen, J., Shu, D., Xia, J., et al., 2020. Experimentálna liečba favipiravirom na COVID-19: otvorená -Štúdia kontroly označenia. Strojárstvo 6 (10), 1192–1198.

Catanzaro, M., Fagiani, F., Racchi, M., Corsini, E., Govoni, S., Lanni, C., 2020. Imunitná odpoveď pri COVID-19: riešenie farmakologickej výzvy zacielením na spustené dráhy od SARS-CoV-2. Signál Trans. Cieľ. Terapia. 5, 1-10. 

Chan, JF-W., Kok, K.-H., Zhu, Z., Chu, H., To, KK-W., Yuan, S., a kol., 2020. Genomická charakterizácia nového človeka z roku 2019 -patogénny koronavírus izolovaný od pacienta s atypickým zápalom pľúc po návšteve Wu-chanu. Infekcie vznikajúcich mikróbov 9, 221–236.

Channappanavar, R., Fett, C., Mack, M., Ten Eyck, PP, Meyerholz, DK, Perlman, S., 2017. Rozdiely na základe pohlavia v náchylnosti na koronavírusovú infekciu ťažkého akútneho respiračného syndrómu. J. Immunol. 198, 4046-4053. 

Chen, H.-W., Kuo, H.-T., Wang, S.-J., Lu, T.-S., Yang, R.-C., 2005. In vivo teplo, šokový proteín sa zostavuje s septická pečeň NF-κB/I-κB komplex regulujúci aktivitu NF-κB. Šok. 24, 232-238.

Chen, I.-Y., Ichinohe, T., 2015. Reakcia hostiteľských zápalov na vírusovú infekciu. Trends Microbiol. 23, 55-63.

Chia, PY, Coleman, KK, Tan, YK, Ong, SWX, Gum, M., Lau, SK a kol., 2020. Detekcia kontaminácie vzduchu a povrchu SARS-CoV-2 v nemocničných izbách infikovaných pacientov. Nat. komun. 11, 1–7. 

CHIEN, JY, HSUEH, PR, CHENG, WC, YU CJ, YANG PC., 2006. Časové zmeny v profiloch cytokínov/chemokínov a pľúcne postihnutie pri ťažkom akútnom respiračnom syndróme. Respirológia. 11, 715-722.

Choudhury, A., Mukherjee, S., 2020. In silico štúdie o porovnávacej charakterizácii interakcií vrcholového glykoproteínu SARS-CoV-2 s homológmi receptora ACE-2 a ľudskými TLR. J. Med. Virol. 92, 2105-2113. 

Cicco, S., Cicco, G., Racanelli, V., Vacca, A., 2020. Neutrofilné extracelulárne pasce (NET) a molekulárne vzory spojené s poškodením (DAMP): dva potenciálne ciele liečby COVID-19. Mediat. Inflamm. 2020.

Cohen, M., 2020. Zvýšenie teploty na COVID-19: teplo ako terapeutický zásah. F1000Research 9, 292.

Conti, C., De Marco, A., Mastromarino, P., Tomao, P., Santoro, M., 1999. Antivírusový účinok hypertermickej liečby pri rinovírusovej infekcii. Antimikrob. Agents Chemother. 43, 822-829. 

Debnath, M., Banerjee, M., Berk, M., 2020. Genetické brány infekcie COVID-19: dôsledky pre riziko, závažnosť a výsledky. FASEB J. 34, 8787-8795. 

Di, A., Xiong, S., Ye, Z., Malireddi, RS, Kometani, S., Zhong, M., et al., 2018. Kanál odvodu draslíka TWIK2 v makrofágoch sprostredkúva zápal indukovaný zápalom NLRP3. Imunita 49, 56–65.e4.

Domingo-Fern´ Mendez, R., Coll, RC, Kearney, J., Breit, S., O'Neill, LA, 2017. Proteíny intracelulárneho chloridového kanála CLIC1 a CLIC4 indukujú transkripciu IL-1 a aktivujú zápal NLRP3. J. Biol. Chem. 292, 12077–12087.

Ernst, E., Pecho, E., Wirz, P., Saradeth, T., 1990. Pravidelné saunovanie a výskyt bežného prechladnutia. Ann. Med. 22, 225-227. 

Fears, AC, Klimstra, WB, Duprex, P., Hartman, A., Weaver, SC, Plante, KS, a kol., 2020. Pretrvávanie koronavírusu ťažkého akútneho respiračného syndrómu 2 v aerosólových suspenziách. Emerg. Infikovať. Dis. 26, 2168.

Feldmeyer, L., Keller, M., Niklaus, G., Hohl, D., Werner, S., Beer, H.-D., 2007. Inflammasóm sprostredkuje UVB-indukovanú aktiváciu a sekréciu interleukínu{{3} } keratinocytmi. Curr. Biol. 17, 1140-1145.  

Florindo, HF, Kleiner, R., Vaskovich-Koubi, D., Acúrcio, RC, Carreira, B., Yeini, E. a kol., 2020. Imunitne sprostredkované prístupy proti COVID-19. Nat. Nanotechnol. 15, 630-645. 

Franchi, L., Park, JH, Shaw, MH, Marina-Garcia, N., Chen, G., Kim, YG, a kol., 2008. Intracelulárne receptory podobné NOD vo vrodenej imunite, infekcii a chorobe. Bunka. Microbiol. 10, 1–8. 

Franchi, L., Eigenbrod, T., Mu˜ noz-Planillo, R., Nu˜ nez, G., 2009a. Inflammasóm: platforma na aktiváciu-1- kaspázy, ktorá reguluje imunitné reakcie a patogenézu ochorenia. Nat. Immunol. 10, 241-247. 

Franchi, L., Warner, N., Viani, K., Nu˜nez, G., 2009b. Funkcia Nod-like receptorov pri mikrobiálnom rozpoznávaní a obrane hostiteľa. Immunol. 227, 106–128. 

Gao, J., Tian, ​​Z., Yang, X., 2020. Prelom: chlorochín fosfát preukázal zjavnú účinnosť pri liečbe pneumónie súvisiacej s COVID-19-v klinických štúdiách. Biosci. Trendy 14 (1), 72–73. https://doi.org/10.5582/bst.2020.01047(Epub 2020, 19. februára).

Gautret, P., Lagier, J.-C., Parola, P., Meddeb, L., Mailhe, M., Doudier, B. a kol., 2020. Hydroxychlorochín a azitromycín ako liečba COVID{{2 }}: výsledky otvorenej nerandomizovanej klinickej štúdie. Int. J. Antimicrob. Zástupcovia 105949. 

Ghinai, I., McPherson, TD, Hunter, JC, Kirking, HL, Christiansen, D., Joshi, K. a kol., 2020. Prvý známy prenos ťažkého akútneho respiračného syndrómu koronavírusom 2 (SARS) z človeka na človeka -CoV-2) v USA. Lancet 395, 1137–1144. 

Gilroy, DW, Colville-Nash, P., Willis, D., Chivers, J., Paul-Clark, M., Willoughby, D., 1999. Indukovateľná cyklooxygenáza môže mať protizápalové vlastnosti. Nat. Med. 5, 698-701. 

Gorla, R., Erbel, R., Eagle, KA, Bossone, E., 2018. Syndrómy systémovej zápalovej odpovede v ére intervenčnej kardiológie. Vasc. Pharmacol. 107, 53-66. 

de Groot, NG, Bontrop, RE, 2020. Pandémia COVID-19: Je za vysokú úmrtnosť u mužov zodpovedný účinok dávkovania definovaného podľa pohlavia? Springer. 

Guan, W.-j., Ni, Z.-y., Hu, Y., Liang, W.-h., Ou, C.-q., He, J.-x., a kol., 2020 Klinické charakteristiky koronavírusovej choroby 2019 v Číne. N. Engl. J. Med. 382, 1708–1720. 

Guo, Z.-D., Wang, Z.-Y., Zhang, S.-F., Li, X., Li, L., Li, C., et al., 2020. Aerosól a povrchová distribúcia ťažký akútny respiračný syndróm koronavírus 2 na nemocničných oddeleniach, Wuhan, Čína, 2020. Emerg. Infikovať. Dis. 26, 1586. 

He, W.-t., Wan, H., Hu, L., Chen, P., Wang, X., Huang, Z., et al., 2015. Gasdermin D je vykonávateľom pyroptózy a je potrebný pri sekréciu interleukínu-1. Cell Res. 25, 1285-1298. 

Heck, TG, Ludwig, MS, Frizzo, MN, Rasia-Filho, AA, Homem de Bittencourt Jr PI., 2020. Potlačená protizápalová reakcia tepelného šoku u vysokorizikových pacientov s COVID-19: poučenia zo základného výskumu (vrátane netopierov), svetlo na mysliteľné terapie. Clin. Sci. 134, 1991–2017. 

Hedayat, M., Netea, MG, Rezaei, N., 2011. Zacielenie na Toll-like receptory: desaťročie pokroku v boji proti infekčným chorobám. Lancet Infect. Dis. 11, 702-712. 

Hoffmann, M., Kleine-Weber, H., Schroeder, S., Krüger, N., Herrler, T., Erichsen, S., a kol., 2020. Vstup do bunky SARS-CoV-2 závisí od ACE2 a TMPRSS2 a je blokovaný klinicky overenou proteinhibítor ázy. Bunka. 181 (2), 271–280. https://doi.org/ 10.1016/j.cell.2020.02.052. Epub 2020, 5. marca.

Huang, C., Wang, Y., Li, X., Ren, L., Zhao, J., Hu, Y., et al., 2020. Klinické znaky pacientov infikovaných novým koronavírusom z roku 2019 vo Wuhan, Čína. Lancet 395, 497-506.

Huang, KJ, Su, IJ, Theron, M., Wu, YC, Lai, SK, Liu, CC, a kol., 2005. Cytokínová búrka súvisiaca s interferónom- - u pacientov so SARS. J. Med. Virol. 75, 185-194.  

Ianaro, A., Maffia, P., Cuzzocrea, S., Mazzon, E., Santoro, MG, Di Rosa, M., a kol., 2003. 2-Cyklopenten-1-one a prostaglandín J2 znižuje restenózu po balónovej angioplastike u potkanov: úloha NF-KB. FEBS Lett. 553, 21–27. 

J¨ a¨ attel¨ a, M., 1993. Nadmerná expresia hlavného proteínu tepelného šoku hsp70 inhibuje aktiváciu fosfolipázy A2 indukovanú faktorom nekrózy nádorov. J. Immunol. 151, 4286-4294.

J¨ a¨ attel¨ a, M., Wissing, D., 1992. Vznikajúca úloha proteínov tepelného šoku v biológii a medicíne. Ann. Med. 24, 249–258.

Jacquemin, C., Rambert, J., Guillet, S., Thiolat, D., Boukhedouni, N., Doutre, MS, a kol., 2017. Proteín tepelného šoku 70 zosilňuje produkciu interferónu-alfa plazmacytoidnými dendritickými bunkami: relevantnosť na patogenézu kožného lupusu a vitiliga. Br. J. Dermatol. 177, 1367–1375.

Jimenez-Guarde˜no, JM, Nieto-Torres, JL, DeDiego, ML, Regla-Nava, JA, Fernandez Delgado, R., Casta˜no-Rodriguez, C., et al., 2014. Motív väzby PDZ závažného akútneho respiračného syndrómu obalový proteín koronavírusu je determinantom patogenézy vírusu. PLoS Pathog. 10, e1004320.  

Kim, ES, Choe, PG, Park, WB, Oh, HS, Kim, EJ, Nam, EY a kol., 2016. Klinická progresia a cytokínové profily infekcie koronavírusom respiračného syndrómu na Blízkom východe. J. Korean Med. Sci. 31, 1717–1725.

Komune, N., Ichinohe, T., Ito, M., Yanagi, Y., 2011. V proteín vírusu osýpok inhibuje sekréciu interleukínu-1 sprostredkovanú zápalom NLRP3. J. Virol. 85, 13019-13026. 

Krause, M., Ludwig, MS, Heck, TG, Takahashi, HK, 2015. Proteíny tepelného šoku a tepelná terapia pre diabetes 2. typu: klady a zápory. Curr. Stanovisko Clin. Orech. Metabolická starostlivosť 18, 374–380.

Kunutsor, SK, Laukkanen, T., Laukkanen, JA, 2017a. Časté saunovanie môže znížiť riziko zápalu pľúc u belochov v strednom veku: prospektívna kohortová štúdia KIHD. Respir. Med. 132, 161-163.

Kunutsor, SK, Laukkanen, T., Laukkanen, JA, 2017b. Saunovanie znižuje riziko ochorení dýchacích ciest: dlhodobá prospektívna kohortová štúdia. Eur. J. Epidemiol. 32, 1107-1111.

Le Chang, LZ, Gong, H., Wang, L., Wang, L., 2020. Ťažký akútny respiračný syndróm koronavírus 2 RNA zistený pri darcoch krvi. Emerg. Infikovať. Dis. 26, 1631.

Levin, TC, Wickliffe, KE, Leppla, SH, Moayeri, M., 2008. Tepelný šok inhibuje aktivitu kaspázy- 1 a zároveň zabraňuje jej aktivácii sprostredkovanej zápalom antraxovým letálnym toxínom. Bunka. Microbiol. 10, 2434-2446.  

Li, F., 2016. Štruktúra, funkcia a vývoj spike proteínov koronavírusu. Ann Rev. Virology 3, 237-261.

Liu, J., Liao, X., Qian, S., Yuan, J., Wang, F., Liu, Y., a kol., 2020a. Komunitný prenos závažného akútneho respiračného syndrómu koronavírus 2, Shenzhen, Čína, 2020. Emerg. Infikovať. Dis. 26, 1320.

Liu, Y., Ning, Z., Chen, Y., Guo, M., Liu, Y., Gali, NK, a kol., 2020c. Aerodynamická analýza SARS-CoV-2 v dvoch nemocniciach vo Wuhane. Príroda. 582, 557-560. 

Liu, Y.-C., Kuo, R.-L., Shih, S.-R., 2020b. COVID-19: prvá zdokumentovaná pandémia koronavírusu v histórii. Biom. J. 43 (4), 328-333.

Lo, Y.-H., Huang, Y.-W., Wu, Y.-H., Tsai, C.-S., Lin, Y.-C., Mo, S.-T., a kol. ., 2013. Selektívna inhibícia zápalu NLRP3 zacielením na proteín promyelocytovej leukémie u myší a ľudí. Blood J, Am. Soc. Hematol. 121, 3185-3194.

Logunov, DY, Dolzhikova, IV, Shcheblyakov, DV, Tukhvatulin, AI, Zubkova, OV, Dzharullaeva, AS, et al., 2021. Bezpečnosť a účinnosť heterológneho primárneho zosilnenia COVID na báze vektora rAd26 a rAd5{5} } vakcína: predbežná analýza randomizovanej kontrolovanej štúdie fázy 3 v Rusku. Lancet 397, 671-681.

Lu, A., Magupalli, VG, Ruan, J., Yin, Q., Atianand, MK, Vos, MR, a kol., 2014. Jednotný polymerizačný mechanizmus na zostavenie zápalov závislých od ASC. Bunka. 156, 1193–1206.

Ma, Y., Zhao, Y., Liu, J., He, X., Wang, B., Fu, S. a kol., 2020. Účinky kolísania teploty a vlhkosti na úmrtnosť COVID{{1 }} vo Wu-chane. medRxiv.

Man, SM, Karki, R., Kanneganti, TD, 2017. Molekulárne mechanizmy a funkcie pyroptózy, zápalových kaspáz a zápalov pri infekčných ochoreniach. Immunol. 277, 61–75.

Matthay, MA, Zemans, RL, Zimmerman, GA, Arabi, YM, Beitler, JR, Mercat, A., et al., 2019. Syndróm akútnej respiračnej tiesne (Primer). Nat. Rev. Disease Primers 5 (1), 18.

Mayor, A., Martinon, F., De Smedt, T., P´etrilli, V., Tschopp, J., 2007. Rozhodujúca funkcia SGT1 a HSP90 v zápalovej aktivite spája vrodené imunitné reakcie cicavcov a rastlín. Nat. Immunol. 8, 497-503.

Medzhitov, R., 2008. Pôvod a fyziologické úlohy zápalu. Príroda. 454, 428-435.

Miragem, AA, Homem de Bittencourt, PI, 2017. Proteínová os oxid dusnatý – tepelný šok pri menopauzálnych návaloch horúčavy: zanedbávané metabolické problémy chronických zápalových ochorení spojených s narušenou reakciou na tepelný šok. Hum. Reprod. Aktualizácia 23, 600-628.

Moreno-Eutimio, MA, L´opez-Macías, C., Pastelin-Palacios, R., 2020. Bioinformatická analýza a identifikácia jednovláknových RNA sekvencií rozpoznávaných TLR7/8 v SARS-CoV-2, genómy SARS-CoV a MERS-CoV. Mikróby infikujú. 22, 226-229. 

Mu˜noz-Planillo, R., Kuffa, P., Martınez-Col´on, G., Smith, B., Rajendiran, T., Nú˜nez, G., 2013. K plus eflux je bežným spúšťačom Aktivácia zápalu NLRP3 bakteriálnymi toxínmi a časticami. Imunita. 38, 1142-1153.

Murck, H., 2020. Symptomatický ochranný účinok glycyrizínu (sladkého drievka) pri infekcii Covid-19? Predné. Immunol. 11, 1239. 

Netea, MG, Schlitzer, A., Placek, K., Joosten, LA, Schultze, JL, 2019. Vrodená a adaptívna imunitná pamäť: evolučné kontinuum v reakcii hostiteľa na patogény. Bunkový hostiteľský mikrób 25, 13–26.

Newsholme, P., de Bittencourt Jr, PIH, 2014. Hypotéza starnutia tukových buniek: mechanizmus zodpovedný za zrušenie vymiznutia zápalu pri chronickom ochorení. Curr. Stanovisko Clin. Orech. Metabolická starostlivosť 17, 295–305. 

Nieto-Torres, J., Verdi´aB´a guena, C., Jimenez-Guarde˜no, JM, Regla-Nava, JA, Casta˜no-Rodriguez, C., Fernandez-Delgado, R., et al. , 2015. Proteín koronavírusu E ťažkého akútneho respiračného syndrómu transportuje ióny vápnika a aktivuje zápal NLRP3. Virológia. 485, 330-339.

Nieto-Torres, JL, DeDiego, ML, Verdi´ aB´ aguena, C., Jimenez-Guarde˜no, JM, Regla Nava, JA, Fernandez-Delgado, R., et al., 2014. Koronavírus ťažkého akútneho respiračného syndrómu aktivita iónového kanála obalového proteínu podporuje zdatnosť a patogenézu vírusu. PLoS Pathog. 10, e1004077. 

Novinka CPERE, 2020. Epidemiologické charakteristiky prepuknutia nových koronavírusových ochorení (COVID-19) v Číne v roku 2019. Zhonghua liu xing bing xue za zhi=Zhonghua liuxingbingxue za Zhi. 41, 145.

Oeckinghaus, A., Ghosh, S., 2009. Rodina transkripčných faktorov NF-κB a jej regulácia. Cold Spring Harb. Perspektíva. Biol. 1,000034. 

O'Reilly, KM, Auzenbergs, M., Jafari, Y., Liu, Y., Flasche, S., Lowe, R., 2020. Efektívny prenos na celom svete: úloha klímy v COVID-19 zmierňovacie stratégie. Lancet Planet. Zdravie 4, e172. 

Oorganizácia WH, 2014. Prevencia infekcií a kontrola akútnych respiračných infekcií náchylných na epidémiu a pandémiu v zdravotníctve. Svetová zdravotnícka organizácia. 

Organizácia WH, 2020. Rady o používaní masiek v kontexte COVID-19: Dočasné usmernenia, 6. apríla 2020. Svetová zdravotnícka organizácia.

Panda, PK, Arul, MN, Patel, P., Verma, SK, Luo, W., Rubahn, H.-G., et al., 2020. Štruktúrny prístup k navrhovaniu liekov a imunoinformatike pre SARS-CoV{{ 4}}. Sci. Adv. 6, eabb8097. 

Pardi, N., Hogan, MJ, Porter, FW, Weissman, D., 2018. mRNA vakcíny – nová éra vo vakcinológii. Nat. Drug Discov. 17, 261. 

Patel, AB, Verma, A., 2020. COVID-19 a inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín a blokátory receptorov angiotenzínu: aké sú dôkazy? Jama. 323, 1769–1770. 

Perregaux, D., Gabel, CA, 1994. Zrenie a uvoľňovanie interleukínu-1 beta v reakcii na ATP a nigericín. Dôkaz, že deplécia draslíka sprostredkovaná týmito látkami je nevyhnutným a spoločným znakom ich aktivity. J. Biol. Chem. 269, 15195–15203. 

Pica, F., Rossi, A., Santirocco, N., Palamara, A., Garaci, E., Santoro, M., 1996. Účinok kombinovanej liečby IFN a prostaglandínom A1 na replikáciu vírusu vezikulárnej stomatitídy a syntézu proteínov tepelného šoku v epitelových bunkách. Antivir. Res. 29, 187-198. 

Polack, FP, Thomas, SJ, Kitchin, N., Absalon, J., Gurtman, A., Lockhart, S., a kol., 2020. Bezpečnosť a účinnosť vakcíny BNT162b2 mRNA Covid-19. N. Engl. J. Med. 383, 2603–2615. 

Polanco, C., Casta˜ n' on-Gonz' alez, J., Samaniego, J., Arabi, YM, Arifi, AA, Balkhy, HH, Najm, H., Aldawood, AS, Ghabashi, A., et al., 2014. Klinický priebeh a výsledky kriticky chorých pacientov s koronavírusovou infekciou blízkovýchodného respiračného syndrómu. Ann. Stážista. Med. 160, 389-397. 

Ramaiah, A., Arumugaswami, V., 2020. Pohľad na medzidruhovú evolúciu nového ľudského koronavírusu 2019-nCoV a definovanie imunitných determinantov pre vývoj vakcín. bioRxiv.

de Rivero Vaccari, JC, Dietrich, WD, Keane, RW, de Rivero Vaccari, JP, 2020. Zápal v časoch COVID-19. Predné. Immunol. 11, 2474.

Ruland, J., 2014. Zápal: skladanie častí dohromady. Bunka. 156, 1127–1129.

Sahin, U., Muik, A., Derhovanessian, E., Vogler, I., Kranz, LM, Vormehr, M. a kol., 2020. COVID-19 vakcína BNT162b1 vyvoláva tvorbu ľudských protilátok a TH 1 T bunkové reakcie. Príroda. 586, 594-599. 

Sajadi, MM, Habibzadeh, P., Vintzileos, A., Shokouhi, S., Miralles-Wilhelm, F., Amoroso, A. a kol., 5. marca 2020. Analýza zemepisnej šírky na predpovedanie potenciálneho šírenia a sezónnosti pre COVID -19 (k dispozícii na čísle SSRN 3550308).

Samways, DSK, Li, Z., Egan, TM, 2014. Princípy a vlastnosti toku iónov v receptoroch P2X. Predné. Bunka. Neurosci. 8, 6. 

Sansonetti, PJ, 2006. Vrodená signalizácia nebezpečenstiev a nebezpečenstvá vrodenej signalizácie. Nat. Immunol. 7, 1237-1242.

Santarpia, J., Rivera, D., Herrera, V., Morwitzer, M., Creager, H., Santarpia, G. a kol., 2020. Aerosólový a povrchový prenosový potenciál SARS-CoV-2 . medRxiv 3 (predtlač publikovaná online v júni). 

Sayedahmed, EE, Elkashif, A., Alhashimi, M., Sambhara, S., Mittal, SK, 2020. Platformy vakcín na báze adenovírusových vektorov na vývoj ďalšej generácie vakcín proti chrípke. Vakcíny. 8,574.

Schieber, AMP, Ayres, JS, 2016. Termoregulácia ako obranná stratégia tolerancie chorôb. Patogénne choroby 74. 

Schmidt, FI, Lu, A., Chen, JW, Ruan, J., Tang, C., Wu, H. a kol., 2016. Jednodoménový fragment protilátky, ktorý rozpoznáva adaptér ASC, definuje úlohu ASC domény v zostave zápalu. J. Exp. Med. 213, 771-790. 

Schroder, K., Tschopp, J., 2010. Zápaly. Cela 140, 821-832. Serhan, CN, 2011. Riešenie zápalu: diabol v banke a detaily. FASEB J. 25, 1441–1448.

Sha, W., Mitoma, H., Hanabuchi, S., Bao, M., Weng, L., Sugimoto, N., et al., 2014. Ľudský zápal NLRP3 sníma viaceré typy bakteriálnych RNA. Proc. Natl. Akad. Sci. 111, 16059–16064.

Shi, J., Zhao, Y., Wang, K., Shi, X., Wang, Y., Huang, H., et al., 2015. Štiepenie GSDMD zápalovými kaspázami určuje smrť pyroptotickej bunky. Príroda. 526, 660-665.

Shrivastava, G., Le´on-Ju´ arez, M., García-Cordero, J., Meza-S´ anchez, DE, Cedillo Barr´dňa, L., 2016. Zápaly a ich význam pri vírusových infekciách. Immunol. Res. 64, 1101–1117.

Singh, IS, Hasday, JD, 2013. Horúčka, hypertermia a reakcia na tepelný šok. Int. J. Hyperth. 29, 423–435.

Sun, J., Zhu, A., Li, H., Zheng, K., Zhuang, Z., Chen, Z., et al., 2020a. Izolácia infekčného SARS-CoV-2 z moču pacienta s COVID-19. Infekcie vznikajúcich mikróbov 9, 991–993.

Sun, X., Wang, T., Cai, D., Hu, Z., Liao, H., Zhi, L. a kol., 2020b. Zásah cytokínovej búrky v počiatočných štádiách pneumónie COVID-19. Cytokine Growth Factor Rev. 53, 38–42.

Surprenant, A., Rassendren, F., Kawashima, E., North, RA, Buell, G., 1996. Cytolytický P2Z receptor pre extracelulárny ATP bol identifikovaný ako P2X receptor (P2X7). Science 272, 735–738.  

Swanson, KV, Deng, M., Ting, JP-Y., 2019. Inflammasóm NLRP3: molekulárna aktivácia a regulácia na terapeutiká. Nat. Rev. Immunol. 19, 477–489. 

Talwar, S., Jin, J., Carroll, B., Liu, A., Gillespie, MB, Palanisamy, V., 2011. Kaspázou sprostredkované štiepenie proteínu viažuceho RNA HuR reguluje expresiu proteínu c-Myc po hypoxickom strese . J. Biol. Chem. 286, 32333–32343. 

Tanaka, T., Shibazaki, A., Ono, R., Kaisho, T., 2014. HSP70 sprostredkováva degradáciu p65 podjednotky jadrového faktoraκB na inhibíciu zápalovej signalizácie. Sci. Signál. 7, ra119-ra.

Tang, T., Lang, X., Xu, C., Wang, X., Gong, T., Yang, Y., et al., 2017. CLIC-dependentný chloridový eflux je podstatnou a proximálnou upstream udalosťou pre NLRP3 aktivácia zápalu. Nat. komun. 8, 1–12. 

Tisoncik, JR, Korth, MJ, Simmons, CP, Farrar, J., Martin, TR, Katze, MG, 2012. Do oka cytokínovej búrky. Microbiol. Mol. Biol. 76, 16–32.

de Torre-Minguela, C., Mesa del Castillo, P., Pelegrín, P., 2017. Zápaly NLRP3 a pyrínu: implikácie v patofyziológii autozápalových ochorení. Predné. Immunol. 8, 43. 

Torres, J., Surya, W., Li, Y., Liu, DX, 2015. Proteín-proteínové interakcie viroporínov v koronavírusoch a paramyxovírusoch: nové ciele pre antivirotiká? Vírusy. 7, 2858-2883. 

Triantafilou, K., Hughes, TR, Triantafilou, M., Morgan, BP, 2013. Komplex útoku komplementovej membrány spúšťa intracelulárne toky Ca2 plus vedúce k aktivácii zápalu NLRP3. J. Cell Sci. 126, 2903–2913.

Tukaj, S., Kaminski, M., 2019. Proteíny tepelného šoku v terapii autoimunitných ochorení: príliš jednoduché, aby to bola pravda? Cell Stress Chaperones 24, 475–479.

Tyrrell, D., Barrow, I., Arthur, J., 1989. Lokálna hypertermia prospieva prirodzenému a experimentálnemu bežnému prechladnutiu. Br. Med. J. 298, 1280-1283. 

Van Der Made, CI, Simons, A., Schuurs-Hoeijmakers, J., Van Den Heuvel, G., Mantere, T., Kersten, S., a kol., 2020. Prítomnosť genetických variantov u mladých mužov s ťažkým COVID-19. Jama. 324, 663-673. 

Van Doremalen, N., Bushmaker, T., Morris, DH, Holbrook, MG, Gamble, A., Williamson, BN, a kol., 2020. Aerosól a povrchová stabilita SARS-CoV-2 v porovnaní s SARS-CoV-1. N. Engl. J. Med. 382, 1564–1567. 

Veras, FP, Pontelli, MC, Silva, CM, Toller-Kawahisa, JE, de Lima, M., Nascimento, DC a kol., 2020. SARS-CoV-2 – spustené extracelulárne pasce neutrofilov sprostredkovávajú COVID{ {4}} patológie. J. Exp. Med. 217. 

Verkhratsky, DB, Pelegrín, P., 2014. Apoptosis-Associated Speck-like Protein. Villar, J., Ribeiro, SP, Mullen, J., Kuliszewski, M., Post, M., Slutsky, AS, 1994. Vyvolanie reakcie tepelného šoku znižuje úmrtnosť a poškodenie orgánov pri akútnom poškodení pľúc vyvolanom sepsou Model. Crit. Care Med. 22, 914-921.

Voysey, M., Clemens, SAC, Madhi, SA, Weckx, LY, Folegatti, PM, Aley, PK, a kol., 2021. Bezpečnosť a účinnosť vakcíny ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) proti SARS- CoV-2: predbežná analýza štyroch randomizovaných kontrolovaných štúdií v Brazílii, Južnej Afrike a Spojenom kráľovstve. Lancet 397, 99-111. 

Wang, J., Guo, Y., Chu, H., Guan, Y., Bi, J., Wang, B., 2013. Viacnásobné funkcie proteínu HuR viažuceho RNA v progresii rakoviny, odpovediach na liečbu a prognóze . Int. J. Mol. Sci. 14, 10015-10041.

Wang, M., Cao, R., Zhang, L., Yang, X., Liu, J., Xu, M., a kol., 2020a. Remdesivir a chlorochín účinne inhibujú nedávno objavený nový koronavírus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 30, 269-271. 

Wang, W., Ye, L., Ye, L., Li, B., Gao, B., Zeng, Y., et al., 2007. Up-regulation of IL-6 a TNF-induced spike proteínom SARS-koronavírusu v myších makrofágoch prostredníctvom NF-KB dráhy. Virus Res. 128, 1–8. 

Wang, W., Xu, Y., Gao, R., Lu, R., Han, K., Wu, G., a kol., 2020b. Detekcia SARS-CoV-2 v rôznych typoch klinických vzoriek. Jama. 323, 1843–1844. 

Weiss, SR, Leibowitz, JL, 2011. Patogenéza koronavírusov. Pokroky vo výskume vírusov. Elsevier, s. 85–164. 

Wells, ČR, Stearns, JK, Lutumba, P., Galvani, AP, 2020. COVID-19 na africkom kontinente. Lancet Infect. Dis. 20 (12), 1368–1370. Epub 2020, 6. máj. 

Widge, AT, Rouphael, NG, Jackson, LA, Anderson, EJ, Roberts, PC, Makhene, M. a kol., 2021. Trvanlivosť odpovedí po SARS-CoV-2 mRNA-1273 očkovanie. N. Engl. J. Med. 384, 80-82.

Wu, A., Peng, Y., Huang, B., Ding, X., Wang, X., Niu, P., a kol., 2020a. Zloženie genómu a divergencia nového koronavírusu (2019-nCoV) s pôvodom v Číne. Cell Host Microbe 27 (3), 325-328. 

Wu, C., Chen, X., Cai, Y., Zhou, X., Xu, S., Huang, H., a kol., 2020b. Rizikové faktory spojené so syndrómom akútnej respiračnej tiesne a smrťou u pacientov s koronavírusovou pneumóniou v roku 2019 vo Wu-chane v Číne. Stážista JAMA. Med. 180 (7), 934-943.

Yao, Y., Jeyanathan, M., Haddadi, S., Barra, NG, Vaseghi-Shanjani, M., Damjanovic, D. a kol., 2018. Indukcia autonómnych pamäťových alveolárnych makrofágov vyžaduje pomoc T buniek a je kritická na trénovanú imunitu. Cela 175, 1634–1650.e17.

Zhang, H., Kim, Y., Slutsky, A., 1999. Role of Heat Shock Proteins in Cytoprotection. Anestézia, bolesť, intenzívna medicína a urgentná medicína—APICE. Springer, s. 561–570. 

Zhang, Y., Zhang, J., Chen, Y., Luo, B., Yuan, Y., Huang, F. a kol., 2020. Proteín ORF8 SARS-CoV-2 sprostredkováva imunitu únikom prostredníctvom silnej downregulácie MHC-I. biorxiv.

Zhao, C., Zhao, W., 2020. Inflammasóm NLRP3 - kľúčový hráč v interakciách hostiteľ-vírus. Predné. Immunol. 11, 211.

Zhao, M., Tang, D., Lechpammer, S., Hoffman, A., Asea, A., Stevenson, MA a kol., 2002. Dvojvláknová RNA-dependentná proteínkináza (pk) je nevyhnutná pre termotoleranciu , akumuláciu HSP70 a stabilizáciu mRNA HSP70 obsahujúcej ARE počas stresu. J. Biol. Chem. 277, 44539–44547.

Zheng, S., Fan, J., Yu, F., Feng, B., Lou, B., Zou, Q. a kol., 2020. Dynamika vírusovej záťaže a závažnosť ochorenia u pacientov infikovaných SARS-CoV{ {2}} v provincii Zhejiang, Čína, január – marec 2020: retrospektívna kohortová štúdia. BMJ. 369. 

Zhou, F., Yu, T., Du, R., Fan, G., Liu, Y., Liu, Z., a kol., 2020a. Klinický priebeh a rizikové faktory úmrtnosti dospelých hospitalizovaných pacientov s COVID-19 vo Wu-chane, Čína: retrospektívna kohortová štúdia. Lancet 395 (10229), 1054–1062.

Zhou, P., Yang, X.-L., Wang, X.-G., Hu, B., Zhang, L., Zhang, W., a kol., 2020b. Prepuknutie zápalu pľúc spojené s novým koronavírusom pravdepodobne netopierieho pôvodu. Príroda 579, 270–273.

Zhu, N., Zhang, D., Wang, W., Li, X., Yang, B., Song, J. a kol., 2020. Nový koronavírus od pacientov s pneumóniou v Číne, 2019. N. Engl. J. Med. 382 (8), 727-733.