Intranazálny inzulín pre Alzheimerovu chorobu, časť 3

Existuje určitá experimentálna podpora pre predpoklad, že inzulínová rezistencia mozgu môže prispieť k rozvoju AD nezávisle od systémových zlyhaní v inzulínovej signalizácii (ako pri cukrovke 2. typu) [napr. 92, 167–169].

Cukrovka je závažné metabolické ochorenie, ktoré spôsobuje rôzne nepriaznivé účinky na orgány v celom tele. Jedným z nich je vplyv na funkciu mozgu, vrátane pamäte.

Diabetes však nevyhnutne neznamená, že spôsobí stratu pamäti alebo amnéziu. Udržiavanie hladiny cukru v krvi pod kontrolou a udržiavanie zdravého životného štýlu môže pomôcť predchádzať tomuto stavu.

Udržiavanie zdravých hladín cukru v krvi môže pomôcť zabrániť poškodeniu pamäte podporou zdravých mozgových buniek. Keď hladina cukru v krvi nie je dobre kontrolovaná, veľké množstvo cukru sa hromadí v mozgovom tkanive a krvných cievach, čo vedie k oxidačnému stresu, neurozápalu a dokonca k bunkovej smrti, čo spôsobuje, že ľudia majú slabú pamäť.

Okrem kontroly hladiny cukru v krvi je dôležitým spôsobom prevencie zhoršenia pamäti aj udržiavanie zdravého životného štýlu. Mnohé štúdie ukázali, že mierna fyzická aktivita, vyvážená strava, udržiavanie dobrého spánku a vyhýbanie sa nezdravému životnému štýlu, ako je tabak a alkohol, môže zabrániť tomu, aby cukrovka poškodila pamäť.

Stručne povedané, hoci cukrovka môže mať nepriaznivé účinky na pamäť, existuje mnoho spôsobov, ako pamäť chrániť a zlepšovať. Pokiaľ si kontrolujú hladinu cukru v krvi a dodržiavajú zdravý životný štýl, môžu mať aj diabetici dobrú pamäť. Veríme, že každý môže zdravým životným štýlom predchádzať a vyrovnať sa s nepriaznivými vplyvmi cukrovky. Je vidieť, že potrebujeme zlepšiť pamäť a Cistanche deserticola dokáže výrazne zlepšiť pamäť, pretože Cistanche deserticola dokáže regulovať aj rovnováhu neurotransmiterov, ako je zvýšenie hladín acetylcholínu a rastových faktorov. Tieto látky sú veľmi dôležité pre pamäť a učenie. Okrem toho môže Cistanche deserticola tiež zlepšiť prietok krvi a podporiť dodávku kyslíka, čo môže zabezpečiť, že mozog dostane dostatok živín a energie, čím sa zlepší mozgová vitalita a vytrvalosť.

Kliknite na spoznajte 10 spôsobov, ako zlepšiť pamäť

Posmrtné analýzy mozgu pacientov s AD ukázali zníženie mediátorovej RNA a proteínovej expresie inzulínových a inzulínových receptorov, ako aj inzulínu podobného rastového faktora-1 a inzulínu podobného rastového faktora-2 spolu so známkami zníženia downstream inzulínové signalizačné mechanizmy, ktoré súviseli s markermi ochorenia AD [167]. Takéto zmeny môžu vyvolať negatívne dôsledky na opravu neurónov, klíčenie a diferenciáciu neurónov [170] a zhoršiť neuronálnu plasticitu prostredníctvom škodlivých účinkov na glutamátergické a cholinergné dráhy [137, 171].

V následných a veľmi sofistikovaných analýzach post-mortem hipokampálnych tkanív starších jedincov s AD, bez anamnézy diabetu, boli zistené indikátory dysregulácie inzulínových signálnych dráh [168]: v novej ex vivo stimulačnej paradigme boli inzulínové signálne kaskády silne narušené v hipokampálne tkanivo pacientov v porovnaní s kontrolami zodpovedajúcimi veku a pohlaviu a tieto poškodenia negatívne súviseli so skóre kognície a pamäte.

Pri ďalších postmortálnych analýzach inzulínovej signalizácie v kôre stredného frontálneho gyrusu u 150 jedincov (priemerný vek úmrtia, 87 rokov, 48 % žien) sa nezistili žiadne rozdiely medzi jedincami s cukrovkou alebo bez cukrovky vo fosforylácii IRS1 (pS307IRS1/celková IRS1) a fosforylácii Akt (pT308Aktl/celkový Aktl); posledný z nich bol vysoko významne spojený s kompozitným skóre patológie AD [172].

(Na rozdiel od predchádzajúcich zistení z rovnakej skupiny [168] sa v tejto vzorke nezistilo, že by fosforylácia serínu IRS1 súvisela s kognitívnou AD patológiou.) Zdá sa, že koncentrácia inzulínu v CSF pacientov s AD je nevyriešeným problémom, ako uvádzajú niektoré správy indikovali zvýšené[173] alebo naopak znížené hladiny [174, 175], zatiaľ čo iné zistenia poukazujú na normálne koncentrácie [176, 177]; príslušný príspevok potenciálnych porúch v produkcii inzulínu v CNS je zaujímavý, aj keď diskutovaný [9, 11, 86, 103].

O zhoršení klírensu a degradácii A v dôsledku inzulínovej rezistencie sa diskutuje ako o mechanizme, ktorý zvyšuje riziko AD [178] a môže sa zlepšiť podávaním inzulínu [179–181]. U 3×TgAD myší, hlodavčí model AD, IN inzulín v porovnaní s podávaním placeba počas 2 mesiacov zlepšili miery krátkodobej pamäte (priestorové učenie v Morrisovom vodnom bludisku a nové rozpoznávanie objektov), ​​zlepšilo depresívne správanie (hodnotené podľa chvosta suspenzia a test núteného plávania) a znížené markery patológie ochorenia, tj fosforylácia tau v hipokampe a frontalkortexe, ako aj hipokampálne koncentrácie oligomérov A a 3-nitrotyrozínu [182].

Tieto zistenia rozširujú predchádzajúce pozorovania pri pokusoch na zvieratách (napr. [83, 183]). Predpokladalo sa, že rezistencia na mozgový inzulín je okrem apoE ɛ4 ovplyvnená aj genetickými faktormi. Napríklad jedinci s FTO génovým polymorfizmom rs8050136, ako aj nosičmi Gly972Arg polymorfizmu IRS1, vykazujú zníženú cerebrokortikálnu odpoveď na intravenózny inzulín [184, 185].

4.3 Účinnosť a bezpečnosť intranazálneho inzulínu pre AD

Iba jedna štúdia zatiaľ predložila priamy dôkaz o vychytávaní inzulínu CSF po podaní IN u ľudí (54).

Hoci štúdie na zvieratách presvedčivo podporujú predpoklad, že látky podávané IN (vrátane inzulínu) sú ľahko transportované do mozgového kompartmentu [59], ďalšie experimentálne potvrdenie biologickej dostupnosti inzulínu IN, v neposlednom rade u pacientov s AD a súvisiacimi poruchami, ako aj u starších jedincov, by bol vítaným dôkazom účinnosti podávania IN inzulínu.

Napriek tomu príslušné experimenty na iných peptidoch, ako je oxytocín[186], potvrdzujú uskutočniteľnosť podávania IN peptidov. Berúc do úvahy nedostatok účinkov na primárne výsledné miery v nedávnej viacmiestnej klinickej štúdii fázy II/III s IN inzulínom pre MCI a AD [145], v súčasnosti dostupné zariadenia na podávanie liekov IN môžu profitovať z ďalšej optimalizácie [187].

Zariadenie použité v tejto skúške, ktoré využíva kvapalný hydrofluóralkánový hnací plyn na vytlačenie odmeranej dávky inzulínu cez špičku nosa a dosahuje veľmi vysokú mieru priľnavosti, nebolo predtým testované u pacientov s AD, ale ukázalo sa, že je účinné v experimentoch na zvieratách [59]. V tejto súvislosti je potrebné poznamenať, že CSF sa zvyšuje po INdodávke inzulínu [54] a množstvo funkčných účinkov [62–65, 69, 72, 81, 114, 128, 188] u ľudí sa pozorovalo v experimentoch, ktoré používali jednoduchý sprej. atomizér na spustenie transportu inzulínu z mozgu do mozgu. (Bez ohľadu na farmakokinetické úvahy možno to isté povedať o IN oxytocíne [189]).

Zdá sa teda, že stojí za to zamyslieť sa nad tým, či na dosiahnutie úspešného príjmu hormónov podávaných IN sú nevyhnutné doručovacie zariadenia, ktoré obsahujú pokročilejšie, ale možno menej robustné alebo spoľahlivé hardvérové ​​alebo elektronické komponenty. Zatiaľ čo konkrétne zameranie sa na hornú tretinu nosovej dutiny na optimálne dosiahnutie čuchového epitelu je určite hodnotným nápadom [59], funkčné MRI hodnotenia regionálneho prietoku krvi mozgom potvrdzujú účinnosť základných nosových sprejov [190].

Avšak vzhľadom na to, že pokročilý vek [191] a kognitívne poruchy vrátane AD[192] sú spojené s poruchami čuchu, ktoré môžu byť zhoršené atrofiou nosovej membrány a nosnými obštrukciami, je úsilie o zlepšenie biologickej dostupnosti intranazálne podávaných liekov opodstatnené.

Opierajúc sa napríklad o použitie nanočasticových nosičov [193], peptidov prenikajúcich do buniek [194], fokusovaného ultrazvuku [195] a iných látok zvyšujúcich absorpciu [196], priniesli sľubné výsledky a možno očakávať, že zvýšia absorpciu nosom. inzulínu pri zachovaní bezpečnostného profilu a nízkej systémovej expozície spojenej s podávaním IN.

Liečba inzulínom nezvýšila koncentrácie inzulínu v CSF bez ohľadu na zariadenie na podávanie v štúdii fázy II/III, ale merania sa robili v jednotlivých časových bodoch počas základnej línie a po 12 mesiacoch podávania; autori dospeli k záveru, že priamy dôkaz (odvodený z CSF alebo zo zobrazenia) o schopnosti zariadenia IN zamerať sa na CNS by sa mal najlepšie zhromaždiť pred jeho použitím v klinických štúdiách (145).

Na okraj stojí za zmienku zvláštna vlastnosť IN inzulínu. Všetky experimenty so zdravými účastníkmi a klinické kohorty opísané v tomto dokumente používali inzulínové formulácie (napr. Novolin R, Humulin R, Levemir), ktoré obsahovali krezol (meta-krezol), pomocnú látku s výraznou vôňou „uhoľného dechtu“, ktorá je veľmi nápadná (a niekedy hlásené ako nepríjemné) počas IN používania.

V experimentoch s prekríženým dizajnom [napr. 63–65, 114, 128] sa preto zdá byť povinné podávať roztok riedidla/nosiča v podmienkach placeba, aby sa zabránilo predčasnému oslepeniu. Hoci sa toto preventívne opatrenie môže javiť ako menej relevantné pre paralelné štúdie, ktoré vystavujú účastníkov iba jednej liečbe [napr. 70 136, 138, 139, 143], je možné, že intenzívny zápach inzulínových roztokov vyvoláva silnejšie očakávané účinky ako nezapáchajúce placebo, s potenciálom dôsledky pre kognitívne výsledky (možno aj v príslušných štúdiách na zvieratách).

V nedávnej štúdii fázy II/III bol tento potenciálny mätúci faktor vylúčený použitím riedidla pre placebo [145]. Hlavná účinnosť zlepšenia funkcie pamäte posilnením signalizácie inzulínu v mozgu pomocou podávania inzulínu IN u zdravých účastníkov, ale aj jedincov s MCI alebo AD bola preukázané v štúdiách diskutovaných vyššie. Zatiaľ čo známky modulačného účinku apoE-ε4 na neurofunkčný vplyv IN inzulínu u pacientov s AD boli opakovane nájdené ([134, 135, 138, 139]; pozri vyššie) a pokusy na zvieratách naznačujú potenciálne základných mechanizmov [197], sú potrebné systematické výskumy u ľudí, aby sa objasnil význam apoE-ε4 v odpovedi na INinzulín [198], tiež o úlohe metabolizmu glukózy v mozgu.

Experimenty spoliehajúce sa na FDG-PET u dospelých v strednom veku s rizikom rozvoja AD odhalili súvislosť medzi systémovou inzulínovou rezistenciou a nižším metabolizmom glukózy v ľavom spánkovom mediálnom laloku, čo predpovedalo zhoršenú okamžitú a oneskorenú pamäť, ale neinteragovalo so stavom apoE-ε4; avšak nosiči jednej alebo dvoch alel ε4 vykazovali znížený globálny metabolizmus glukózy [199].

Myši nesúce variant apoE ɛ4 v porovnaní s kontrolami nesúcimi alelu ɛ2, o ktorej sa predpokladá, že je protektívna, vykazujú znížený transport glukózy BBB [200], čo naznačuje, že vyššie riziko AD u nosičov apoE ɛ4 môže byť čiastočne spôsobené zníženým transportom glukózy do mozgu. [201]. Na pozadí týchto a súvisiacich správ o zhoršenom metabolizme glukózy v mozgu pri AD ([napr. [202, 203]) by sa dalo špekulovať, že inzulínom indukované zlepšenia kognitívnych funkcií u pacientov s poruchou pamäti, ku ktorým dochádza v priebehu niekoľkých minút, sú aspoň čiastočne spôsobené zvýšením incerebrálny metabolizmus glukózy.

Avšak vzhľadom na to, že absencia apoE ɛ4 sa zdá byť predpokladom pre kognitívny vplyv IN inzulínu, sú pravdepodobné ďalšie glukózo-nezávislé mechanizmy; Tvrdilo sa tiež, že zvýšené vychytávanie glukózy môže sprostredkovať akútne účinky IN inzulínu, zatiaľ čo na vyvolanie zlepšenia synaptickej plasticity môže byť potrebná predĺžená liečba [204]. V nedávnych analýzach vzoriek plazmy získaných pred a po 4 mesiacoch podávania IN inzulínu vs fyziologického roztoku účastníkom s MCI [205] sa odrážali priaznivé kognitívne výsledky (ADAS-Cog) ako odpoveď na 20-IU dávku IN inzulínu [143] zmenami v biomarkeroch neuronálnych extracelulárnych vezikúl inzulínovej rezistencie (pS312-IRS-1, pY-IRS-1), o ktorých je známe, že sú zvýšené u pacientov s diabetom 2. typu alebo AD a diskutované ako ľahko dostupný marker mozgovej rezistencie [25].

Tento výsledok, ktorý sa zdal byť obmedzený na nenosičov apoE ε4, naznačuje zapojenie neurónovej inzulínovej kaskády. Metaanalýza účinnosti a prijateľnosti antidiabetických látok (IN inzulín, pioglitazón, rosiglitazón, metformín a liraglutid) pre MCI a AD, ktorá zahŕňala 19 štúdií publikovaných do januára 2018, zistila, že antidiabetická liečba celkovo zlepšila kognitívnu výkonnosť[206]. Prístupy na prekonanie inzulínovej rezistencie CNS by teda mohli napríklad využívať inzulín-senzibilizačné účinky peptidu podobného glukagónu-1 [207] alebo metformínu, ktorý sa bežne predpisuje pri cukrovke 2. typu [208].

Metformín zlepšil pamäť a znížil koncentrácie A, hyperfosforylovaného tau a aktivovaných mikroglií v modeloch ADmouse spolu so známkami zlepšenej inzulínovej signalizácie v mozgu [209, 210]. Na pozadí sľubných účinkov metformínu na pamäťovú výkonnosť u jedincov s MCI, ale bez diabetu [211] prebieha štúdia fázy II (NCT04098666) u pacientov s MCI alebo AD.

Zatiaľ čo počiatočné štúdie svedčili aj o použití peroxizómového proliferátorom aktivovaného receptora-δ agonistu rosiglitazónu (212), následné klinické štúdie nenaznačili zlepšenie primárneho koncového bodu pri AD (213). Okrem toho nedávna viacmiestna štúdia pioglitazónu u zdravých účastníkov vo veku 65 rokov alebo starších s vysokým rizikom rozvoja kognitívnych porúch v dôsledku AD bola predčasne ukončená pre nedostatočnú účinnosť (NCT01931566 [214]). Malo by sa tiež poznamenať, že zásahy do životného štýlu na zlepšenie stravovacích návykov [215] a zvýšenie fyzickej aktivity [216] predstavujú určitý prísľub na zlepšenie kognitívnych porúch a AD, pravdepodobne prostredníctvom zlepšenia signalizácie inzulínu v mozgu.

Bezpečnostný profil IN inzulínu sa systematicky skúmal [58] (ďalšie správy pozri [132, 217]). V 38 štúdiách o akútnom podávaní IN inzulínu, ktoré zahŕňali 1092 účastníkov, neboli hlásené žiadne nežiaduce udalosti alebo prípady hypoglykémie. V osemnástich štúdiách sa použilo dlhodobé podávanie s trvaním od 21 dní do 9,7 roka a celkový počet 832 účastníkov.

Jediný symptomatický prípad hypoglykémie v týchto štúdiách bol hlásený po podaní placebo spreja [218]. Dospelo sa k záveru, že podráždenie nosovej sliznice je najčastejšie uvádzaným vedľajším účinkom a že IN cesta podávania inzulínu je bezpečná a dobre tolerovaná počas akútneho aj chronického používania. Tieto zistenia boli potvrdené súvisiacimi metaanalýzami [206] a najnovšou štúdiou INinzulínu [145], ktorá nenašla žiadne indikátory klinicky relevantných nežiaducich udalostí v dôsledku denného podávania 40 IU inzulínu dvoma rôznymi zariadeniami na podávanie.

5 Záverečné poznámky

Mali by sa uviesť niektoré upozornenia. Vzhľadom na hyperinzulinémiu, ktorá sprevádza periférnu inzulínovú rezistenciu, možno tvrdiť, že (relatívna) redukcia CSFinzulínu pozorovaná u obéznych jedincov [36] a v niektorých experimentoch aj u pacientov s AD [174, 175] predstavuje ochranný mechanizmus obmedzujúci hyperinzulinémiu CNS a potenciálne škodlivé následky bunkovej inzulínovej rezistencie v dráhach CNS.

Tento špekulatívny predpoklad je v súlade s pozorovaniami dávkovo závislých účinkov podávania IN inzulínu na pamäťovú funkciu diskutovaným vyššie akútne podávanie inzulínu IN jedincom s AD zlepšenou verbálnou pamäťou pri nižších (20 IU), ale nie vyšších dávkach (do 60 IU); u nosičov alely apoE ε4 sa dokonca zistilo, že vyššie dávky znižujú výkon pamäte (135). Zistilo sa, že akútna mierna euglykemická hyperinzulinémia u zdravých jedincov zvyšuje markery zápalu CNS a tvorby A [144], pričom oba tieto faktory zvyšujú riziko vzniku kognitívnych porúch.

Zistilo sa však, že prozápalové in vitro účinky na gliové bunky miznú pri vyšších koncentráciách inzulínu [219] a IN inzulín znížil neurozápal a objem hipokampalézie na potkanom modeli traumatického poškodenia mozgu [28] (pozri [220, 221] na diskusiu o inzulínová signalizácia a zápalové procesy pri neurodegeneratívnych poruchách). Predpoklad, že hyperinzulinémia CNS môže podporovať inzulínovú rezistenciu mozgu, podporujú in vitro experimenty, ktoré naznačujú, že predĺžené (4–24 h) vystavenie hypotalamických buniek vysokým koncentráciám inzulínu inaktivuje a degraduje inzulínové receptory a IRS-1 [222].

Preto a na pozadí výsledkov najnovších väčších štúdií [145] bude rozhodujúce zistiť, či priaznivé účinky akútneho a predĺženého podávania IN inzulínu možno potvrdiť a prípadne použiť v klinickom prostredí, alebo či exogénny inzulín doručenie znamená riziko „indukovanej inzulínovej rezistencie mozgu“. Okrem toho existuje veľa otvorených otázok týkajúcich sa základných mechanizmov a dôsledkov narušenej inkognitívnej a metabolickej poruchy signalizácie inzulínu v mozgu.

Týkajú sa vzťahu medzi AD a cukrovkou a koncentráciou inzulínu v mozgu, faktorov, ktoré sprostredkovávajú kognitívne poruchy, inmetabolické poruchy a v neposlednom rade otázky, či neurodegenerácia pri AD môže negatívne ovplyvniť CNS kontrolu systémového energetického metabolizmu a prispieť k systémovej inzulínovej rezistencii [{ {0}}]. Pokiaľ ide o použitie IN inzulínu na prevenciu alebo potlačenie neurodegeneratívnych porúch, budúci výskum sa môže zamerať na niekoľko nevyriešených hlavných problémov:

Vzhľadom na to, že samotné (dlhodobé) podávanie IN inzulínu môže byť spojené s postupným znižovaním citlivosti CNS na inzulín, môže byť jeho kombinácia so senzibilizátormi inzulínu, ako je metformín, lepšia pri posilňovaní kognitívnych funkcií? Mal by sa IN inzulín podávať po tom, čo sa u pacientov s kognitívnymi poruchami a metabolickými komorbiditami dosiahlo zlepšenie citlivosti na inzulín (CNS) konvenčnými prostriedkami, ako je zásah do životného štýlu, aby sa zachovali výsledné prírastky mozgových funkcií?

Ktoré aplikačné prístupy a zariadenia sú optimálne vhodné na umožnenie transportu inzulínu a iných liekov z nosa do mozgu, najmä v klinickom prostredí? Ktoré zosilňovače absorpcie sú najlepšie vybavené na maximalizáciu mozgovej permeácie IN inzulínu a aké dávky, dávkovacie schémy, inzulínové formulácie alebo inzulínové analógy sú potrebné na optimalizáciu pamäťového efektu?

Do akej miery prispievajú mechanizmy súvisiace s čuchom a zmyslovým vnímaním k zlepšeniu pamäti po podaní IN inzulínu? Modulujú spánkové a cirkadiánne neurofyziologické a neuroendokrinné procesy a psychoneuroendokrinné faktory súvisiace so stresom vplyv IN inzulínu (klinicky) relevantným spôsobom?

Závisí kognitívna (ako aj metabolická) odpoveď na INinzulín kriticky od veku a pohlavia, a ak áno, ako môžu budúce liečebné prístupy spoliehajúce sa na IN inzulín prispôsobiť individuálnym potrebám pacientov?
Stručne povedané, zatiaľ čo väčšina experimentálnej práce načrtnutej v tomto prehľade podčiarkuje účinnosť inzulínu IN pri zlepšovaní funkcie pamäte, stále je potrebné vykonať nejakú prácu, aby sme sa vyhli nástrahám a naplnili potenciál IN inzulínu pre AD.

vyhlásenia

Financovanie Financovanie s otvoreným prístupom povolené a organizované ProjektDEAL. Táto práca bola podporená grantmi nemeckého Spolkového ministerstva školstva a výskumu (BMBF) pre Nemecké centrum pre výskum diabetu (DZD eV; 01GI0925).

Konflikt záujmov/konkurenčné záujmy Manfred Hallschmid dostal honoráre a/alebo cestovné náhrady od spoločností Boehringer Ingelheim, Nemecko, Lilly UK a Novo Nordisk, Dánsko. Tieto vzťahy neovplyvnili prípravu článku.

Etické schválenie sa neuplatňuje.

Súhlas s účasťou sa neuplatňuje.

Súhlas so zverejnením sa neuplatňuje.

Dostupnosť údajov a materiálu Neuplatňuje sa.

Dostupnosť kódu sa neuplatňuje.

Príspevky autorov MH vykonalo rešerš literatúry a prácu koncipovalo, koncipovalo a revidovalo.

Otvorený prístup Tento článok je licencovaný na základe licencie Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.{2}} Medzinárodná licencia, ktorá povoľuje akékoľvek nekomerčné použitie, zdieľanie, adaptáciu, distribúciu a reprodukciu na akomkoľvek médiu alebo formáte, ak uvediete príslušné označenie originálu autora (autorov) a zdroj, uveďte odkaz na licenciu Creative Commons a uveďte, či boli vykonané zmeny. Obrázky alebo iný materiál tretích strán v tomto článku sú zahrnuté v licencii CreativeCommons článku, pokiaľ nie je uvedené inak v úverovom limite k materiálu. Ak materiál nie je zahrnutý v Creative Commonslicense článku a vaše zamýšľané použitie nie je povolené zákonnými predpismi alebo prekračuje povolené použitie, budete musieť získať povolenie priamo od držiteľa autorských práv.

Referencie

1. Prince M, Wimo A, Guerchet M, Ali GC, Wu YT, Prina M. World Alzheimer report 2015: the global impact of demencia.Alzheimer's Dis Int. 2015. https://www.alz.co.uk/research/WorldAlzheimerReport2015.pdf. Prístupné 23. novembra 2020.

2. Wu YT, Beiser AS, Breteler MMB, Fratiglioni L, Helmer C, Hendrie HC a kol. Meniaca sa prevalencia a výskyt demencie v priebehu času: súčasné dôkazy. Nat Rev Neurol.2017;13:327–39.

3. Wimo A, Guerchet M, Ali GC, Wu YT, Prina AM, Winblad B a kol. Celosvetové náklady na demenciu v roku 2015 a porovnanie s rokom 2010. Alzheimerova demencia. 2017;13:1–7.4. Scheltens P, Blennow K, Breteler MMB, de Strooper B, Frisoni GB, Salloway S, a kol. Alzheimerova choroba. Lancet.2016;388:505–17.

5. Havranková J, Roth J, Brownstein M. Inzulínové receptory sú široko distribuované v centrálnom nervovom systéme potkanov. Príroda.1978;272:827–9.

For more information:1950477648nn@gmail.com