Ochorenie obličiek pri transplantácii pevných orgánov bez obličiek

Abstraktné

Ochorenie obličiek po transplantácii solídnych orgánov bez obličiek(NKSOT) je bežná potransplantačná komplikácia spojená so škodlivými výsledkami. Ochorenie obličiek, ako akútne poškodenie obličiek, tak aj chronické ochorenie obličiek (CKD), vychádza z multifaktoriálnych, sumatívnych pred-, peri- a potransplantačných udalostí. Niekoľko faktorov vedúcich k ochoreniu obličiek je zdieľaných medzi transplantáciami solídnych orgánov okrem odlišných mechanizmov, ktoré sú jedinečné pre jednotlivé typy transplantátov. Cieľom tohto prehľadu je zhrnúť súčasnú literatúru popisujúcu ochorenie obličiek pri NKSOT. Vykonali sme naratívny prehľad relevantných štúdií na túto tému, pričom sme naše vyhľadávanie obmedzili na fulltextové štúdie v anglickom jazyku. Ochorenie obličiek po NKSOT prevláda, najmä pri transplantácii čriev a pľúc. Stratégie manažmentu v perioperačnom a potransplantačnom období vrátane manažmentu proteinúrie, minimalizácie/šetrenia kalcineurínových inhibítorov a nefrologického odporúčania môžu pôsobiť proti progresii CKD a/alebo pomáhať pri následnej obličke po transplantácii solídneho orgánu. Ochorenie obličiek po NKSOT je dôležitým faktorom pri prideľovaní orgánov a etike transplantácií. Ochorenie obličiek po SOT je začínajúci stav vyžadujúci ďalšie vyšetrenie. Aj keď boli odhalené niektoré pravdy o tomto chronickom ochorení, ako sme sa snažili opísať v tomto prehľade, na boj proti tejto hrozbe pre prežitie pacienta a aloštepu je potrebné viac ako kedykoľvek predtým pokračovať v multidisciplinárnom úsilí.

Kľúčové slová:Akútne poškodenie obličiek; Chronické ochorenie obličiek; Transplantácia pevných orgánov; Natívne obličky; toxicita inhibítora kalcineurínu; Renálna substitučná liečba; Oblička po transplantácii solídneho orgánu

KLIKNITE SEM A ZÍSKAJTE CISTANCHE PRE AKÚTNE PORANENIE OBLIČIEK

Základná rada: Ochorenie obličiek v populácii bez obličkových solí po transplantácii orgánov sa vyskytuje vo výrazne vyššej miere ako u bežnej populácie. K tejto prevalencii prispieva predtransplantačná morbidita, ako aj peri-/posttransplantačné príhody. Študujú sa stratégie manažmentu počas cesty nerenálnej transplantácie solídnych orgánov, vrátane transplantácie po natívnom zlyhaní obličiek, aby sa pomohla kompenzovať morbidita/úmrtnosť chronického ochorenia obličiek a maximalizoval sa prínos neobličkovej transplantácie solídnych orgánov.

ÚVOD

Chronická choroba obličiek (CKD), najčastejšie definovaná ako znížená rýchlosť glomerulárnej filtrácie (GFR) nižšia ako 60 ml/min/1,73 m2 alebo markery poškodenia obličiek pretrvávajúce aspoň 90 dní podľa kritérií na zlepšenie globálnych výsledkov ochorenia obličiek (KDIGO), je často pozorovaná potransplantačná komplikácia u príjemcov inej ako obličkovej transplantácie solídneho orgánu (NKSOT) a je spojená s nepriaznivými výsledkami[1- 3]. Hoci je kvantifikácia prevalencie CKD v akejkoľvek populácii skľučujúca, niekoľko štúdií zaznamenalo incidenciu CKD v NKSOT v rozsahu medzi 6 %-21 %[2,3]. Je to najmä odvodené z definície CKD ako GFR < 30 ml/min/1,73 m2. V jednej štúdii s príjemcami transplantátu pečene malo približne 57 % GFR medzi 30-59 ml/min/1,73 m2 [2,3]. To je v porovnaní s odhadovaným výskytom CKD 15 % vo všeobecnej populácii[1].

Intuitívne, transplantácia, ktorá si vyžaduje ochorenie koncového orgánu, často vedie k poruche funkcie obličiek, ktorá pramení z opakovaného akútneho poškodenia obličiek (AKI) a následného CKD. Okrem toho prostredie po transplantácii predznamenáva CKD prostredníctvom poškodzujúcich prechodných a pretrvávajúcich urážok, čo vedie k dobre opísanej neprimerane vysokej záťaži ochorením obličiek u príjemcov SOT[2-4]. Cieľom tohto prehľadu je zhrnúť súčasnú literatúru v tejto oblasti tak, aby: (1) ilustrovala rozsah problému; (2) Preskúmajte mechanizmy vedúce k CKD v tejto populácii; a (3) Identifikujte potenciálne modifikovateľné rizikové faktory a prediskutujte manažment/liečbu CKD po NKSOT. V nasledujúcich častiach budeme diskutovať o spoločných faktoroch, ktoré riadia AKI a CKD, a potom opíšeme ochorenie obličiek po NKSOT v nasledujúcich odlišných kontextoch: Transplantácia pankreasu, pečene, srdca, pľúc a čriev.

ŠPIČKOVÁ KVALITA CISTANCHE S 25 % 50 % echinakozidu NA OCHORENIE OBLIČIEK

KĽÚČOVÉ DEFINÍCIE AKI

Aj keď existuje niekoľko definícií, budeme používať tie, ktoré schválila pracovná skupina KDIGO, pričom AKI je definovaný ako zvýšenie kreatinínu aspoň o {{0}},3 mg/dl v priebehu 48 hodín alebo aspoň o 1.{{4 }}.9-násobok základného zvýšenia kreatinínu v priebehu 1 týždňa alebo zníženie výdaja moču aspoň o 0,5 ml/kg/h počas aspoň 6 hodín[1].

CKD Rovnako ako v AKI, KDIGO definovalo CKD, ktoré sa identifikuje pomocou markerov poškodenia obličiek, odhadovanej GFR (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m2 a stupňa albuminúrie vzhľadom na dobre opísaný vzťah medzi proteinurickým ochorením obličiek a progresiou CKD [1]. Pokiaľ nie je uvedené inak, použijeme tieto kritériá na definovanie CKD

ROZSAH CKD PO NKSOT

Ako časté je CKD po NKSOT? Toto je dôležitá otázka, ktorú sa mnohí snažili zodpovedať vzhľadom na dobre zdokumentovaný škodlivý vplyv CKD na kardiovaskulárne výsledky a výsledky prežitia[2]. Ako opísali Bloom et al[3] vo svojom prelomovom prehľade, historicky odlišné definície CKD, ako aj spoľahlivosť odhadových rovníc na základe sérového kreatinínu (SCr), ktorých odlišné silné/slabé stránky/obmedzenia umožnili posúdenie prevalencie CKD prinajlepšom záhadný. Často citovaná kľúčová štúdia Ojo et al[2] uvádza nasledujúce miery 5-rokov po transplantácii CKD: 21,3 % medzi príjemcami črevného transplantátu (IT), 18,1 % medzi príjemcami transplantátu pečene, 15,8 % medzi pľúcami príjemcov transplantátu, 10,9 % medzi príjemcami transplantátu srdca a 6,9 % medzi príjemcami transplantátu srdca a pľúc. Zatiaľ čo táto štúdia ponúka referenčný bod, použili prísnu definíciu CKD [GFR < 30 ml/min na 1,73 m2 prostredníctvom štyroch premenných Modification of Diet in Renal Disease Study (MDRD).

rovnica]. Zatiaľ čo takéto konzervatívne kritériá vedú k podhodnoteniu prevalencie CKD (keďže väčšina pacientov s CKD spadá do rozsahu eGFR 30-60 ml/min/1,73 m2), spoločné charakteristiky pacientov s nízkou svalovou hmotou/podvýživou zvýrazňujú už aj tak chybný odhad kreatinínu. založené rovnice. Okrem toho nedostatok meraní proteinúrie vykonávaných klinicky a/alebo analyzovaných v štúdiách je hlavným prispievateľom k podhodnoteniu CKD u príjemcov NKSOT.

ŠPIČKOVÁ KVALITA CISTANCHE S 25 % 50 % echinakozidu NA OCHORENIE OBLIČIEK

Niekoľko štúdií pomohlo zlepšiť naše chápanie prevalencie CKD u príjemcov NKSOT, čo bude zdôraznené nižšie. Vo svojej nedávnej štúdii Shaffi et al[5] porovnávali 26 rovníc eGFR u príjemcov NKSOT [n=3622, vrátane príjemcov obličiek (53 %), pečene (35 %) a iných alebo viacerých orgánov (12 %) ] na meranie GFR (mGFR) buď prostredníctvom klírensu iotalamátu v moči alebo klírensu iohexolu v plazme. Zistili, že podiel absolútnej percentuálnej chyby < 30% (P30) a priemernej absolútnej chyby pre rovnicu CKD Epidemiology Collaboration rovnice (CKD-EPI) a rovnicu štúdie MDRD bol 78,9 % [99,6 %, 95 % interval spoľahlivosti (CI): 76,9 %-80,8 %] pre obe a 10,6 (99,6 %, 95 %CI: 1{{90}) }.1-11.1) oproti 11.0 (99,6 %, 95 % CI: 10.5-11.5) ml/min/1,73 m2. V porovnaní s ďalšími 24 rovnicami odhadu eGFR, ktoré autori skúmali, boli rovnice CKD-EPI a MDRD významne presnejšie (P < 0,001). Vo svojej štúdii skúmajúcej 1 135 príjemcov samotného transplantátu pankreasu (PTA) vo vedeckom registri príjemcov transplantátu (SRTR) Kim et al[6] pozorovali, že asi 25 % kohorty malo eGFR pod 61,3 ml/min/1,73 m2. Gonwa et al[7] prostredníctvom prospektívnej štúdie sériovo merajúcej klírens iotalamátu u 1447 príjemcov transplantátu pečene pozorovali nasledovné: 3 mesiace, 1 rok a 5 rokov po transplantácii bola priemerná hodnota mGFR 59,5 ± 27,1 ml/min, 62,7 ± 27,8 ml/min a 55,3 ± 26,1 ml/min. Je zaujímavé, že priemerná mGFR v čase počiatočného hodnotenia bola 90,7 ± 40,5 ml/min. Vo svojej analýze rizikových faktorov pre CKD po transplantácii srdca Hamour et al [8] pozorovali, že CKD po transplantácii srdca je bežné, pričom si všimli, že pravdepodobnosť eGFR < 45 ml/min/1,73 m2 bola nasledovná: 45 % v 1. roku, 71 % v 5. roku a 83 % v 10. roku. Vo svojom prehľade, ktorý zahŕňal 186 príjemcov transplantácie pľúc, Ishani et al[9] ukázali, že CKD sa bežne pozorovalo 1 rok po transplantácii a ďalej pokračovalo: Od priemernej hodnoty pred transplantáciou SCr 0,88 ± 0,19 mg/dl až 1,22 ± 0,82 mg/dl jeden mesiac 1,67 ± 0,88 mg/dl 12 mesiacov a 1,98 ± 1,1 mg/dl tri roky po transplantácii. Zdá sa, že ochorenie obličiek po NSKOT je bežné a progresívne a je pravdepodobne značne podhodnotené v dôsledku faktorov pacienta, ako aj podhodnotenej albuminúrie.

MECHANIZMY VEDÚCE K CKD V NEOBLIČKOVEJ SOT

Naprieč NSKOT majú spoločné aj orgánovo špecifické faktory vznik a progresiu CKD. Komorbidity priamo súvisiace s primárnym zlyhaním koncových orgánov, napr. diabetes mellitus, zlyhanie pečene, srdcové zlyhanie, zlyhanie pľúc, okrem bežných základných demografických charakteristík (pokročilý vek, ženské pohlavie, diabetes mellitus, hypertenzia, infekcia vírusom hepatitídy C, liekmi vyvolaná nefrotoxicita ), ako aj faktory špecifické pre transplantáciu, menovite perioperačná AKI, ako aj užívanie inhibítora kalcineurínu (CNI), všetky prispievajú k rozvoju CKD[2-4].

Perioperačné prostredie je kľúčovým zdieľaným rizikovým faktorom ovplyvňujúcim funkciu obličiek krátkodobo aj dlhodobo. Hypotenzia, hypoperfúzia, presuny tekutín, nefrotoxické látky, sepsa v perioperačnom období, to všetko podnecuje AKI [3,10]. Podobne ako predtransplantačná orgánová dysfunkcia vedúca k poškodeniu obličiek, marginálna funkcia aloštepu vyvoláva renálnu dekompenzáciu a naopak [3,10]. Použitie CNI a jeho vplyv na funkciu obličiek po NKSOT je kontroverznou témou. Zatiaľ čo užívanie CNI je často uvádzaným dôvodom pre post-SOT ochorenie obličiek, nevypovedá o všetkom[10]. V nedávnej štúdii Ojo et al[10] poznamenali, že použitie CNI predstavuje väčšinu histologických lézií pozorovaných pri biopsii obličiek, v rozsahu od 46 %-60 % prípadov. Patológia nesúvisiaca s CNI, ako je ilustrovaná v ich opise príjemcov ortotopického transplantátu srdca a pečene v citovaných obrázkoch, je tiež dôležitým hráčom a bola pozorovaná u 27 %-40 % biopsií obličiek. Dôležité je, že histologické nálezy sa musia interpretovať opatrne, pretože tieto biopsie boli predmetom viacerých súbežných histologických vzorov.

Kubal et al[11] to vysvetlili, pričom vykonali svoju vlastnú histologickú štúdiu 62 príjemcov nerenálnych SOT s biopsiami obličiek, kde ukázali, že iba 35,5 % (n=22) bioptovaných osôb malo prevládajúce znaky konzistentné s chronickou toxicitou CNI . Hypertenzná nefropatia [43,5 % (n=27)], nie bez sporov, bola najčastejšou diagnózou. Takmer 20 % (n=12) kohorty malo biopsie preukazujúce alternatívnu patológiu vrátane akútnej tubulárnej nekrózy (n=5), mesangioproliferatívnej glomerulonefritídy (n=2), diabetickej nefropatie (n {{12} }}), postinfekčná glomerulonefritída (n=1) a membranózna nefropatia (n=1)[11].

V nedávnom prehľade Wiseman[12], ako je upravený podľa Schwarza et al[13], opisuje klinické charakteristiky a histológiu biopsiou potvrdeného ochorenia obličiek po transplantácii pečene, pľúc a srdca. Je potrebné poznamenať, že primárna glomerulonefritída bola 26 % u príjemcov transplantátu pečene a akútne tubulárne poškodenie bolo najčastejšie pozorovaným histologickým obrazom u príjemcov pľúc a srdca. Okrem zdieľaných mechanizmov vedúcich k CKD existujú odlišné faktory vlastné rôznym podtypom transplantácie orgánov. Tieto boli vhodne definované v literatúre a budú diskutované v nasledujúcich častiach[10]. Hoci príjemcovia SOT sa môžu zotaviť z týchto skorých potransplantačných porúch obličiek, často AKI, bez ohľadu na potrebu renálnej substitučnej terapie (RRT), okrem „pronefrotoxického“ prostredia s pretrvávajúcimi urážkami (potransplantačný diabetes, hypertenzia, hyperlipidémia, Použitie CNI, transplantovaný orgán

OCHORENIE OBLIČIEK PO TRANSPLANTÁCII PANKREASU

PTA je nová možnosť transplantácie pre neuremických diabetických pacientov. Je zaujímavé, že existujú dôkazy, že PTA môže byť renoprotektívna prostredníctvom redukcie proteinúrie a zvrátenia diabetických obličkových lézií [16,17]. Napriek tomu ochorenie obličiek u príjemcov PTA často postupuje. Nasledujúce štúdie podrobne opisujú niektoré z faktorov, ktoré prispievajú k ochoreniu obličiek.

Kim et al[6], in their study examining 1135 adult PTA recipients, showed that kidney function prior to transplantation is a strong predictor of end-stage kidney disease (ESKD): PTA recipients with pre-transplant eGFR < 60 and 60-89.9 mL/min/1.73 m2 were 7.74 (95%CI: 4.37-13.74) and 3.25 (95%CI: 1.77- 5.97) times more likely to develop ESKD than patients with eGFR ≥ 90 mL/min/1.73 m2 . Smail et al[18] also found that a pre-transplant eGFR < 60mL/min/1.73 m2 was associated with an end-stage renal disease (ESRD) incidence at 1, 3, 5 years of 0%, 28.6% and 61.9% compared to those with an eGFR > 60 mL/min/1.73 m2 (P = 0.006). Younger age, female sex, and duration of diabetes predicted the development of ESRD (all P < 0.05). However, there was no difference in patient survival based on pre-transplant eGFR (P = 0.73). Gruessner et al[19] examined 513 PTAs transplanted from 1966 to 2006. They observed a 5 year post-transplant ESKD rate of 13% and found that SCr > 1.5 mg/dL at time of transplant and age < 30 predicted kidney failure. Odorico et al[20] performed a retrospective analysis comparing PTA recipients (n = 27) and pancreas after kidney transplant (PSK) recipients (n = 61) to assess changes in kidney function. They observed that pre-transplant eGFR < 60 mL/min/1.73 m2 was associated with CKD progression. Fascinatingly, 67% PTA patients showed an increase (>10 %) v ich SCr oproti východiskovej hodnote v porovnaní s 34 % pacientov s PAK (P=0.035). Transplantácia PTA sa považovala za mierne protektívnu z hľadiska progresie CKD, hoci toto zistenie nebolo významné [pomer rizika (HR)=0.29, 95 % CI: 0.04-2.37 , P {{10}}.182). Chatzizacharias et al [21] vo svojej analýze rizika progresie k zlyhaniu obličiek po transplantácii pankreasu zistili, že hladiny takrolimu > 12 mg/dl 6 mesiacov po transplantácii boli spojené s klesajúcou funkciou obličiek (HR=14.3, 95 %CI: 1.{{2{{40}}}}, P=0.03). Prekvapivo predtransplantačná proteinúria (pomer bielkovín v moči a kreatinínu > 100 mg/mmol) a nízka eGFR, ktorú definovali ako menšie alebo rovné 45 a menšie alebo rovné 4{{ 60}} ml/min/1,73 m2, neboli významne spojené so zhoršením CKD. Marchetti et al[22] vo svojom prieskume 28 príjemcov PTA pozorovali stabilnú natívnu funkciu obličiek v porovnaní pred transplantáciou a po transplantácii (0,95 ± 0,2 vs 0,96 ± 0,22, P > 0,05). Toto sledovanie však bolo len 3 mesiace po transplantácii. Cappelli et al[17] ukázali, že po 1 roku sledovania nemalo 32 príjemcov PTA signifikantne rozdielny kreatinín pred a po transplantácii (0,95 ± 0,25 mg/dl oproti 1.00 ± 0,19 mg/dl P > 0,05). Pozorovali zlepšenie hladín lipidov, krvného tlaku ako aj albuminúrie. Genzini et al [23] vo svojom retrospektívnom prehľade jedného centra sledovali 45 príjemcov PTA. Po stratifikácii pomocou 24-hodinového klírensu kreatinínu (CrCl) po PTA [skupina 1=CrCl menej ako alebo rovné 70 ml/min; (n=20); skupina 2=CrCl > 70; (n=25)], pozorovali významné zníženie funkcie natívnych obličiek po 1 roku v oboch skupinách (skupina 1 CrCl pred transplantáciou vs. po transplantácii=57,3 ± 9 vs. 34,8 ± 32 ml/min. , P=0.003); (skupina 2 CrCl pred vs. po transplantácii=107,1 ± 25 vs 81,0 ± 23 ml/min, P=0,008). V skupine 1 skončilo 10/20 pacientov (50 %) s CrCl < 30 ml/min, 5/20 (25 %) začalo hemodialýzu a 3/20 (15 %) podstúpilo obličku po transplantácii pankreasu. Žiadny pacient v skupine 2 neskončil s významne zníženou funkciou obličiek. Scalea et al [24] skúmali príjemcov PTA počas 14 rokov retrospektívne a zistili, že 88 % pacientov malo pokles eGFR s priemerným poklesom o 32,1 mg/min/1,73 m2. Priemerná hodnota eGFR pred transplantáciou bola 88,9 oproti 55,6 po transplantácii (P < 0,0001) s priemernou dobou sledovania 3,68 roka. Demografické údaje darcu, imunosupresia, nesúlad ľudského leukocytového antigénu neboli v ich analýze významne spojené s progresívnym CKD.

Štúdie o funkcii obličiek po PTA sú obmedzené z hľadiska veľkosti vzorky a trvania sledovania. Zdá sa však, že prítomnosť predtransplantačného CKD s eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 má tendenciu súvisieť s kumulatívnym CKD. Zatiaľ čo na lepšiu charakterizáciu funkcie obličiek v tejto populácii sú potrebné rozsiahlejšie štúdie, zdá sa, že predtransplantačná natívna funkcia obličiek je dôležitým prediktorom progresívneho CKD u príjemcov transplantátu pankreasu a mala by informovať o postupoch prideľovania orgánov, ako aj pri hodnotení obličiek po transplantácia pankreasu. Tieto výsledky sú zhrnuté v tabuľke 1.