Ochorenie obličiek: Rozdiel medzi polycystickým ochorením obličiek 1 (PKD1) a polycystickým ochorením obličiek 2 (PKD2)

Ďalšie informácie:{0}}

PKD1 v porovnaní s genotypom PKD2 a hospitalizáciami srdca v štúdiách zastavenia progresie polycystických obličiek

Cortney Steele, Zhiying Youl, Berenice Y. Gitomerl, Godela M. Brosnahan a kol.

ÚVOD

autozomálne dominantné polycystické ochorenie(ADPKD) je genetická porucha charakterizovaná progresívnym vývojom a zväčšovaním obličkových cýst, ktoré v konečnom dôsledku vedú k strate funkcie obličiek u väčšiny jedincov.ADPKD (autozomálne dominantné polycystické ochorenie)je primárne spôsobená mutáciami v PKDI a PKD2 (polycystické ochorenie obličiek 2)génov. Hoci charakteristickým znakom ADPKD (autozomálne dominantné polycystické ochorenie) je zväčšenie celkového objemu obličiek s progresívnou stratou funkcie obličiek v dôsledku akumulácie obličkových cýst, kardiovaskulárne komplikácie sú hlavnou príčinou smrti. Najmä polycystické 1 a 2 sú exprimované vo vaskulárnom endoteli a bunkách hladkého svalstva ciev. Primárne defekty mihalníc, ktoré charakterizujú ADPKD (autozomálne dominantné polycystické ochorenie)sú spojené s dysfunkciou endotelových mihalníc, ktoré ovplyvňujú signalizáciu vápnika a oxidu dusnatého, čo môže následne viesť k vaskulárnym poruchám, ako je hypertenzia.'

Hypertension occurs in >60 percent jedincov sADPKD (autozomálne dominantné polycystické ochorenie)pred stratou funkcie obličiek, čo vedie k oveľa skoršej diagnóze hypertenzie ako u bežnej populácie a úzko súvisí s celkovým objemom obličiek. Hoci sa hypertenzia vyskytuje skôr a častejšie u pacientov s PKD1 (polycystická choroba obličiek 1) oproti tým s PKD2 (polycystické ochorenie obličiek 2)Zdá sa, že oba genotypy poskytujú rovnaké riziko vzniku intrakraniálnych aneuryziem.ADPKD (autozomálne dominantné polycystické ochorenie)sa tiež spája s kardiomyopatiami. V súčasnosti však nie je známe, či ide o mutácie v PKD1 (polycystická choroba obličiek 1)alebo PKD2 (polycystické ochorenie obličiek 2)spôsobujú rôzne riziká kardiovaskulárnych príhod. Vzhľadom na známy rozdiel v prevalencii hypertenzie sme predpokladali, že pacienti s PKD1 (polycystická choroba obličiek 1)bude mať vyššie riziko kardiovaskulárnych hospitalizácií ako pacienti s PKD2, ktorí sa zúčastnili štúdie A (NCT00283686) a B (NCTO1885559) zastavenia progresie polycystického ochorenia obličiek (HALT-PKD).

ochorenie obličiek: polycystické ochorenie obličiek

Kliknutím zobrazíte výhody prášku cistanche pre zdravie a liek Cistanche na ochorenie obličiek

VÝSLEDKY

Základné charakteristiky skúmaných subjektov sADPKD (autozomálne dominantné polycystické ochorenie)(n=864) v HALT-PKD (polycystické ochorenie obličiek)štúdia A (NCT00283686) alebo B (NCTO1885559) s PKD1 (polycystická choroba obličiek 1)alebo PKD2 (polycystické ochorenie obličiek 2)mutácie sa nachádzajú v tabuľke 1. Okrem toho bola do sekundárnej analýzy zahrnutá podskupina jedincov (n=449 zo štúdie A), ktorí podstúpili zobrazovanie pomocou magnetickej rezonancie srdca (tabuľka 1).

Tabuľka 1. Základné charakteristiky účastníkov a kardiologických hospitalizácií

Medzi 864 zahrnutými účastníkmi boli jednotlivci s PKD1 (polycystická choroba obličiek 1)genotypu (84 percent) boli o niečo mladšie ako tie s PKD2 (polycystické ochorenie obličiek 2)genotyp. Okrem toho bola hmotnosť ľavej komory (LVM) významne väčšia u pacientov s PKD1 (polycystická choroba obličiek 1)v porovnaní s tými s PKD2 (polycystické ochorenie obličiek 2)v podskupine jedincov, ktorí podstúpili srdcovú magnetickú rezonanciu, s podobným trendom indexu LVM (LVMI).

Prvá srdcová hospitalizácia (N=43) počas účasti na skúšaní bola bežnejšia u jedincov s PKD2 (polycystické ochorenie obličiek 2)genotyp (n=13, 9,2 percenta) v porovnaní s genotypmi s PKD1 (polycystická choroba obličiek 1)genotyp (n=30, 4,1 percenta; P=0.01) (doplnkový obrázok S1). Jednotlivci s PKD2 (polycystické ochorenie obličiek 2)mutácie mali v priebehu času väčšiu pravdepodobnosť hospitalizácie srdca (doplnkový obrázok S2). Po úprave podľa veku, pohlavia, rasy a randomizácie štúdie, PKD2 (polycystické ochorenie obličiek 2)bola spojená so zvýšeným rizikom kardiálnej hospitalizácie (pomer rizika=46.43,95 percent CI:9.97-216.34 vs.PKD1) (polycystická choroba obličiek 1) (Tabuľka 2). Táto asociácia zostala aj po ďalšej úprave srdcovej anamnézy, východiskového systolického krvného tlaku, indexu telesnej hmotnosti, histórie fajčenia a východiskovej odhadovanej rýchlosti glomerulárnej filtrácie. V štúdii podskupina A, PKD2 (polycystické ochorenie obličiek 2)genotyp bol spojený s nižšou LVM na začiatku v porovnaní s PKD1 (polycystická choroba obličiek 1)(neupravené: -odhad =-8.91, 95 percent CI:-16.93 až -0.90). Napriek tomu v upravených modeloch už neexistovala súvislosť medzi genotypom a východiskovou hodnotou LVM (tabuľka 2). Nebola tiež žiadna súvislosť medzi genotypom a LVMI na začiatku.

Tabuľka 2. Asociácie medzi genotypom a prvou srdcovou hospitalizáciou, východiskovou hodnotou LVM a východiskovou hodnotou LVMI

DISKUTOVAŤ

U účastníkov v ranom a neskorom štádiu štúdií HALT-PKD mutácie v PKD2 (polycystické ochorenie obličiek 2)boli nezávisle spojené so zvýšeným rizikom kardiálnej hospitalizácie.' Asociácia zostala aj po úprave vzhľadom na demografiu, randomizáciu štúdie a kardiovaskulárne rizikové faktory. Po úprave neexistovala žiadna súvislosť medzi genotypom a LVM alebo LVMI na začiatku.

Ochorenie srdca bolo identifikované ako hlavná príčina smrti u pacientov s ADPKD (autozomálne dominantné polycystické ochorenie)spojené s hypertrofiou srdca a ochorením koronárnych artérií. Hypertenzia v ADPKD (autozomálne dominantné polycystické ochorenie)populácie je spojená s progresiou do konečného štádia renálneho ochorenia a zvýšenými kardiovaskulárnymi komplikáciami. Hypertrofia ľavej komory, rizikový faktor kardiovaskulárnych ochorení, je častejšia u pacientov s ADPKD (autozomálne dominantné polycystické ochorenie)ako vo všeobecnej populácii." Napriek tomu bola prevalencia hypertrofie ľavej komory v HALT-PKD hlásená ako 3,9 percenta, stanovené zobrazovaním pomocou magnetickej rezonancie srdca s použitím neindexovanej LVM a 0,93 percent s použitím LVMI, čo je oveľa nižší podiel, ako sa predtým uvádzalo u pacientov s ADPKD (autozomálne dominantné polycystické ochorenie)pomocou echokardiografie. Najmä hypertenzia a LVMI významne korelujú u dospelých s ADPKD (autozomálne dominantné polycystické ochorenie).2s6 Ďalej normotenzní pacienti s ADPKD (autozomálne dominantné polycystické ochorenie)majú zvýšenú LVM v porovnaní so zdravými zodpovedajúcimi kontrolami.“ Nepozorovali sme rozdiely v LVMI medzi genotypmi; nízka prevalencia hypertrofie ľavej komory v tejto vzorke však mohla obmedziť schopnosť detekovať rozdiely medzi genotypmi.

Genetické mutácie v PKD1 (polycystická choroba obličiek 1)(~ 80 percent prípadov) sú častejšie v porovnaní s mutáciami v PKD2 (polycystické ochorenie obličiek 2)(~-15 percent prípadov). Podobne naša vzorka pozostávala z 8 percent PKD1 (polycystická choroba obličiek 1)(chromozóm 16pl3.3) prípadov a 16 percent PKD2 (polycystické ochorenie obličiek 2)(mutácia chromozóm 4q22.1)prípady. PKD1 (polycystická choroba obličiek 1)prípady sú spojené so zvýšeným rizikom progresívneho zlyhania obličiek a závažnejšími symptómami v porovnaní s PKD2 (polycystické ochorenie obličiek 2). Znížená funkcia obličiek je spojená s vyšším rizikom srdcových príhod; neočakávane sme však zistili, že pacienti s PKD2 (polycystické ochorenie obličiek 2)mali zvýšené riziko kardiálnej hospitalizácie. Je potrebné poznamenať, že kritériá zahrnutia HALT vyžadovali už existujúcu hypertenziu, a preto pravdepodobne vybrali vážnejšie postihnutých pacientov v rámci PKD2 (polycystické ochorenie obličiek 2)spektrum. Predovšetkým bolo opísané, že idiopatická dilatovaná kardiomyopatia sa silnejšie spája s PKD2 (polycystické ochorenie obličiek 2)oproti PKD1 (polycystická choroba obličiek 1)mutácie u ľudí a polycystín-2 moduluje intracelulárny cyklus vápnika, čo prispieva k rozvoju srdcového zlyhania pri PKD2 (polycystické ochorenie obličiek 2)- mutantné ryby Chebib et al.5 pozorovali, že obe PKD1 (polycystická choroba obličiek 1)a PKD2 (polycystické ochorenie obličiek 2)mutácie môžu byť predisponujúcimi faktormi pre rozvoj kardiomyopatie. Za zmienku stojí aj PKD2 (polycystické ochorenie obličiek 2)lokus (4q21) je relatívne blízko genetickým lokusom (4q25), ktoré sú spojené so zvýšeným rizikom fibrilácie predsiení. Všetky tieto faktory môžu ovplyvniť riziko hospitalizácie srdca; zatiaľ však neexistuje molekulárny základ pre klinické pozorovanie tejto štúdie. Ak sa naše zistenia potvrdia v iných populáciách s ADPKD (autozomálne dominantné polycystické ochorenie)je potrebné vykonať ďalšie mechanické štúdie, aby sa vysvetlili rozdiely medzi genotypmi a našli sa terapeutické ciele.

Medzi silné stránky tejto analýzy patrí použitie rozsiahlej multicentrickej štúdie s dobre charakterizovanou kohortou. Naše hodnotenie je tiež nové ako spojenie medzi PKD (polycystické ochorenie obličiek)genotyp a srdcová hospitalizácia podľa našich vedomostí nebola predtým hodnotená. Hospitalizácie posudzoval nezávislý výbor. Ďalej ako PKD2 (polycystické ochorenie obličiek 2)je známe, že poskytuje celkovo miernejší fenotyp ako PKD1 (polycystická choroba obličiek 1)tieto informácie môžu mať pre túto populáciu klinický význam.

Naša štúdia bola obmedzená na HALT-PKD (polycystické ochorenie obličiek)účastníci, ktorí nemusia odrážať všeobecné ADPKD (autozomálne dominantné polycystické ochorenie)populácia. Okrem toho boli CI v niektorých analýzach dosť široké a malý počet hospitalizácií srdca a obmedzený výkon mohli viesť k náhodnému nálezu. Ďalším obmedzením bol vysoký podiel udalostí identifikovaných ako neinfarkt myokardu nešpecifikovaná bolesť na hrudníku hodnotená ako kardiovaskulárna. Uznávame tiež, že by bolo vhodnejšie definovať kardiovaskulárnu smrť alebo závažné nežiaduce srdcové príhody ako koncový bod; to však nebolo možné vzhľadom na nízky výskyt týchto udalostí v skúšaní. Napokon, aj keď sú tieto štatistické asociácie významné, neodhalia kauzalitu a môže existovať zvyškové zmätenie vrátane kardiovaskulárnych rizikových faktorov, ktorým sa nedokážeme prispôsobiť, ako je užívanie liekov a lipoproteíny.

Na záver sme po prvýkrát odhalili možnú asociáciu PKD2 (polycystické ochorenie obličiek 2)mutácia so zvýšeným rizikom kardiálnej hospitalizácie v porovnaní s PKD1 (polycystická choroba obličiek 1). Avšak vzhľadom na obmedzenia tejto analýzy by sa zistenia mali interpretovať opatrne a na potvrdenie a ďalšie objasnenie tohto pozorovania je potrebný ďalší výskum.

liečba polycystickej choroby obličiek: cistanche

DISCLOSURE

ACB je konzultantom pre Otsuka, Reata a Sanofi. ASLY je konzultantom pre Regulus Therapeutics, Calico Life Sciences a Navitor Pharmaceuticals a pôsobil v poradnom výbore pre Otsuka Pharmaceuticals. Všetci ostatní autori nedeklarovali žiadne konkurenčné záujmy.

POĎAKOVANIE

Štúdie HALT boli podporené grantmi Národného inštitútu pre diabetes a trávenie a obličky U01 DK062402, U01 DK062410, U01 CK082230, U01 DK062408 a UO1 DK062401, Národné všeobecné centrum pre výskumné zdroje39 Univerzitných zdrojov,09 University Clinic0RR0 RR000585 pre Mayo Clinic, RRO00054 pre Tufts Medical Center, RRO00051 pre University of Colorado, RRO23940 pre University of Kansas Medical Center a RR001032 pre Beth Israel Deaconess Medical Center), Národné centrum pre pokrokové klinické a translačné vedy v oblasti translačných vied (RR025008 a TR000454 na Emory University, RRO24150 a TRO0135 na Mayo Clinic, RRO25752 a TR001064 na Tufts University, RR025780 a TRO01082 na University of Colorado, RR00251158 na TR03 University, Be102 na TR0302 Medical Center a RR024989 a TR000439 pre Cleveland Clinic), financovaním od Zell Family Foundation (do USA univerzity v Colorade) a grantom od PKD Foundation. Finančné agentúry nemali žiadnu priamu úlohu pri vykonávaní štúdie; zber, riadenie, analýzy a interpretácia údajov; príprava alebo schválenie rukopisu. Kristen Nowak podporuje K01 DK103678. Cortney Steele je podporovaná Národným inštitútom pre diabetes, trávenie a obličky (grant 5T32DK007135-46).