Zlepšenie funkcie obličiek po liečbe ANG{0}} u pacientov s vysokým rizikom oneskorenej funkcie štepu po transplantácii obličky

Ďalšie informácie:{0}}

Jonathan S. Bromberg a kol

Pozadie.

Pacienti (20 percent – ​​50 percent) podstupujúciobličkovétransplantáciamať akútne poškodenie obličiek, ktoré má za následok oneskorenú funkciu štepu. ANG-3777 je mimetikum hepatocytového rastového faktora, ktoré sa viaže na c-MET receptor. Na zvieracích modeloch ANG-3777 znižuje apoptózu, zvyšuje proliferáciu a podporuje opravu a funkciu orgánov. Metódy. Išlo o randomizovanú, dvojito zaslepenú, placebom kontrolovanú štúdiu fázy 2 s pacientmi, ktorí sa podrobiliobličkovétransplantácias<50 cc/h="" urine="" output="" for="" 8="" consecutive="" hours="" over="" the="" first="" 24="" hours="" posttransplantation,="" or="" creatinine="" reduction="" ratio=""><30% from="" pretransplantation="" to="" 24="" hours="" posttransplantation.="" subjects="" were="" randomized="" as="" 2:1="" to="" 3,="" once-daily="" iv="" infusions="" of="" ang-3777,="" 2mg/kg="" (n="19)," or="" placebo="" (n="9)." primary="" endpoint:="" time="" in="" days="" to="" achieve="" ≥1200="" cc="" urine="" for="" 24="" hours.="" results.="" patients="" treated="" with="" ang-3777="" were="" more="" likely="" to="" achieve="" the="" primary="" endpoint="" of="" 1200="" cc="" urine="" for="" 24="" hours="" by="" 28="" days="" posttransplantation="" (83.3%="" versus="" 50%="" placebo;="" log-rank="" test:="" χ2="2.799," p="0.09)." compared="" with="" placebo,="" patients="" in="" the="" ang-3777="" arm="" had="" larger="" increases="" in="" urine="" output;="" lower="" serum="" creatinine;="" greater="" reduction="" in="" c-reactive="" protein="" and="" neutrophil="" gelatinase-associated="" lipocalin;="" fewer="" dialysis="" sessions,="" and="" shorter="" duration="" of="" dialysis;="" fewer="" hospital="" days;="" significantly="" less="" graft="" failure;="" and="" higher="" estimated="" glomerular="" filtration="" rate.="" adverse="" events="" occurred="" in="" a="" similar="" percentage="" of="" subjects="" in="" both="" arms.="" events="" per="" subject="" were="" twice="" as="" high="" in="" the="" placebo="" arm.="" conclusions.="" there="" was="" an="" efficacy="" signal="" for="" improved="">obličkové funkciuu jedincov liečených ANG-3777 v porovnaní s placebom, s dobrým bezpečnostným profilom.

Kliknite na Cistanche v Urdu pre ochorenie obličiek

ÚVOD

Transplantácia obličiekzlepšuje zdravotné výsledky a kvalitu života pri nižších nákladoch v porovnaní s dialýzou.1,2 Vzhľadom na približne 100 000 pacientov na čakacej listine na transplantáciu obličky v Spojených štátoch amerických, ale len približne 20 000 transplantácií obličiek sa vykoná každý rok, je dôležité, abytransplantácia obličieka maximalizácia prežitia štepu.3 2 hlavnými prispievateľmi k skorému zlyhaniu štepu sú akútne odmietnutie a akútne poškodenie obličiek (AKI), ktoré sa vyskytujú počas procesu transplantácie.4,5 Zatiaľ čo rejekciu možno zvládnuť pomocou imunosupresívnej terapie, v súčasnosti neexistujú žiadne terapie pre oneskorený štep AKI spojená s funkciou (DGF). Medzi hlavné faktory, ktoré prispievajú k AKI spojenej s DGF, patrí poranenie darcu, dĺžka studenej ischémie a ischemicko-reperfúzne poškodenie, ktoré sú výrazne vyššie v orgánoch získaných od mŕtvych ako u živých darcov.4 Histologické a morfologické znaky AKI zahŕňajú vymazanie a stratu kefkového lemu proximálneho tubulu, nepravidelná strata buniek tubulov, ohniskové oblasti dilatácie proximálnych tubulov a distálnych tubulárnych odliatkov a apoptotická bunková smrť v proximálnych a distálnych tubuloch.6-8 AKI spojená s transplantáciou môže viesť k primárnej nefunkčnosti štepu alebo DGF. 9-11 Hoci existuje niekoľko definícií DGF, jednou z najbežnejšie akceptovaných je potrebaobličkovésubstitučná liečba v prvom týždni po transplantácii.12Väčšina centier uvádza mieru DGF 20 percent – ​​50 percent.13 Obličky, ktoré prejavujú DGF, majú vyššiu frekvenciu nepriaznivých výsledkov u pacientov, vrátane zníženej funkcie štepu (napr. zvýšené SCr/znížené eGFR), znížené prežívanie štepu a zvýšená úmrtnosť.{4}} V nedávnej metaanalýze bol pomer rizika DGF pre 1-ročnú stratu štepu 1,89 (95 percent CI=1.46-2 .47).18 Zvýšené riziko DGF tiež vedie k odmietnutiu orgánov, ktoré sa považujú za menej životaschopné, čím sa potláča maximalizácia transplantovaných orgánov.19

Keď je diagnostikovaný DGF, hlavnými stratégiami manažmentu sú podporná starostlivosť vrátane dialýzy a monitorovania rejekcie pomocou sériových biopsií. DGF sa spája so zvýšenými nákladmi na zdravotnú starostlivosť vrátane dlhších pobytov v nemocnici, častejších návštev ambulantných pacientov, zvýšeného zobrazovania, zvýšených invazívnych postupov vrátane dialýzy a farmakologických terapií.20-22

ANG-3777 je mimetikum hepatocytového rastového faktora (HGF) s malou molekulou, ktoré sa v súčasnosti klinicky vyvíja na liečbu AKI vobličkovétransplantovaných pacientov s príznakmi DGF. Biologické účinky HGF sú sprostredkované signálnou kaskádou iniciovanou väzbou HGF na jeho transmembránový tyrozínkinázový receptor, c-MET.23-25 c-MET je exprimovaný na epitelových bunkách väčšiny tkanív, ako aj na endotelových bunkách bunky hladkého svalstva ciev, mikrogliálne bunky, neuróny a srdcové myocyty. c-MET je upregulovaný pri akútnom poškodení tkaniva, pričom maximálna expresia receptora nastáva približne 24 hodín po poranení. nesúlad medzi maximálnou koncentráciou HGF v sére a maximálnou dostupnosťou c-Met receptora, čo predstavuje potenciálne okno okolo 24 hodín na optimalizáciu aktivácie c-Met prostredníctvom podávania mimetika HGF. Interakcia HGF a c-MET aktivuje bunkové dráhy vedúce k zníženiu apoptózy a zvýšeniu proliferácie a regenerácie. V in vivo modeloch poškodenia obličiek sekundárne po ischémii alebo podaní toxínu liečba HGF znížila tubulárnu nekrózu, znížila apoptózu renálneho epitelu a zvýšila regeneráciu obličiek.29,30 In vitro štúdie ANG-3777 vo viacerých bunkových líniách ukázali, že indukuje c-MET dimerizáciu a fosforyláciu, znižuje apoptózu a zvyšuje bunkovú proliferáciu.31,32 Na zvieracích modelochobličkovéporanenia (vrátane nefrotoxických, ischemicko-reperfúznych a transplantácií), expozícia ANG-3777 24 hodín po akútnom poškodení obličiek znížila renálnu dysfunkciu aj mortalitu.33-35

Cieľom tejto štúdie bolo vyhodnotiť bezpečnosť a účinnosť ANG-3777 u jedincov, ktorí podstúpilitransplantácia obličkya mali príznaky AKI, čím boli vystavení vysokému riziku dialýzy.

MATERIÁLY A METÓDY

Táto metóda bola multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia fázy 2 navrhnutá ako štúdia detekcie signálu pre ANG-3777 na liečbu DGF. Populácia podstupujúcich pacientovtransplantácia obličkybol obohatený o vysoké riziko DGF, pretože má buď oligúriu alebo nízky pomer zníženia kreatinínu (CRR) v prvých 24 hodinách po transplantácii. V predchádzajúcom výskume pacienti produkujú<50 cc/h="" urine="" output="" for="" 6="" consecutive="" hours="" postrenal="" transplantation="" were="" 13="" times="" more="" likely="" to="" require="" dialysis="" than="" those="" without="" oliguria.36="" a="" crr=""><30% within="" 48="" hours="" after="" transplant="" has="" been="" shown="" to="" have="" equivalent="" negative="" clinical="" outcomes="" to="" patients="" who="" receive="" dialysis="" in="" the="" first="" week.37="" to="" enrich="" the="" sample,="" patients="" were="" enrolled="" who="" produced=""><50 cc="" urine="" for="" 8="" consecutive="" hours="" in="" the="" first="" 24="" hours="" posttransplantation,="" and="" crr=""><30% from="" pretransplantation="" to="" 24="" hours="" posttransplantation.="" in="" addition,="" the="" kidney="" donor="" had="" to="" have="" a="" terminal="" creatinine="">

Vhodní jedinci boli randomizovaní v pomere 2:1, aby dostali 3 podania ANG-3777, 2 mg/kg prostredníctvom 30 minútovej intravenóznej infúzie, alebo placebo. Počiatočná infúzia sa uskutočnila 24–36 hodín po transplantácii s 2 následnými infúziami v 24-hodinových (±2h) intervaloch. Objem infúzie bol kontrolovaný pomocou infúznej pumpy na základe základnej hmotnosti subjektu (0,33 ml/kg), s maximálnou infúziou 40 ml. Placebo bol normálny fyziologický roztok podávaný v rovnakých intervaloch a objemoch.

Subjekty boli sledované počas úvodnej hospitalizácie, s následnými klinickými návštevami v dňoch 7, 14 a 28 a telefonickým kontaktom v dňoch 5, 6, 8 a 13. Dvadsaťštyrihodinový moč bol odoberaný doma po počiatočnej hospitalizácii. Dlhodobé údaje o prežívaní štepu aobličkové6 a 12 mesiacov po transplantácii.

Počas hospitalizácie sa odoberali vzorky krvi na posúdenie minimálnych hladín imunosupresív. Denný 24-hodinový výdaj moču bol hodnotený počas 14 dní po prvej infúzii a znova v deň 28. Ďalšie hodnotenia zahŕňali štandardné bezpečnostné opatrenia, krvné a močové biomarkeryobličkovéfunkcie a 24-hodinový klírens kreatinínu v moči.

Prijatí pacienti boli muži a ženy vo veku 18 rokov alebo viac, ktorí dostávaliobličková transplantácia oblička ochorenie vyžadujúce dlhodobú dialýzu, ktorej výdaj moču bol<50 cc/h="" for="">8 po sebe nasledujúcich hodín alebo s CRR<30% from="" pretransplantation="" to="" 24="" hours="" posttransplantation.="" patients="" with="" preemptive="">transplantácia obličiek, multiple organ transplantation, and cold ischemia time >40 hodín bolo vylúčených. Úplný zoznam kritérií zaradenia a vylúčenia možno nájsť v doplnkovom digitálnom obsahu (SDC1, http://links.lww.com/TP/B923).

Štúdia sa uskutočnila v súlade so Smernicou pre správnu klinickú prax (CPMP/ICH/135/95 – 17. júla 1996) a v úplnom súlade s nariadeniami a usmerneniami amerického FDA a so súhlasom inštitucionálneho kontrolného výboru každého zúčastnená inštitúcia.

Merania účinnosti a analýza

Primárnym meradlom účinnosti bol čas (v d) od transplantácie po produkciu väčšieho alebo rovného 1200 cm3 moču počas 24-hodinového obdobia, na základe výskumu, ktorý preukázal, že tento stupeň oligúrie vysoko koreluje s následná funkcia štepu.36 Primárnou analýzou účinnosti bol log-rank test porovnávajúci Kaplan-Meierove krivky od času k udalosti medzi ANG-3777 a placebom. Pre každú skupinu sa vypočítal stredný počet dní na dosiahnutie väčšieho alebo rovného 1200 cm3 výdaja moču za 24 hodín a 95 percent CI. Výkon nebol vopred špecifikovaný.

Sekundárne miery účinnosti sa analyzovali opisne. Na výpočet priemeru najmenších štvorcov (LS) a štandardných chýb (SE) podľa časového bodu sa použili zmiešané modely opakovaných meraní (MMRM). Sekundárne koncové body zahŕňali:

• celkový denný výdaj moču: 1.–14. deň

• zmena oproti východiskovej produkcii moču: 2.–14. deň

• SCr: 4., 7., 10., 14., 28. deň• nameraný 24-hodinový klírens kreatinínu: 3., 7., 14. a 28. deň

• sérový C-reaktívny proteín (CRP) (marker všeobecného zápalu) a lipokalín spojený s neutrofilnou želatinázou (NGAL, marker tubulárneho poškodenia): 1. a 3. deň

• výskyt DGF (tj dialýza počas prvých 7 dní po transplantácii)

• počet dialýz: 1.–28. deň

• dĺžka transplantačnej hospitalizácie

• akútne odmietnutie počas 12 mesiacov

V reakcii na návrh usmernenia pre priemysel o oneskorenej funkcii štepu z marca 2017 Úradu pre potraviny a liečivá (FDA) v r.Transplantácia obličiekboli vykonané 3 post hoc analýzy.38 V návrhu usmernenia sa uvádzalo, že trvanie dialýzy, 12-mesačná eGFR a zlyhanie štepu sú prijateľné koncové body účinnosti pre štúdie DGF. Sponzor a FDA diskutujú o zahrnutí týchto koncových bodov do štúdie fázy 3. Post hoc analýzy zahŕňali:

• log-rank test času do zlyhania štepu počas prvých 12 mesiacov po transplantácii podľa ramena štúdie

• MMRM priemernej eGFR pri skríningu, 3. deň, 7. deň, 14. deň, 28. deň, 6. mesiac a 12. mesiac podľa ramena štúdie. eGFR bol odvodený z SCr pomocou modifikácie stravy vobličkovéchoroba 4 premenná rovnica.39

• deskriptívna analýza trvania dialýzy počas prvých 28 dní po transplantácii podľa ramena štúdie

U 2 pacientov s placebom so zlyhaním štepu bola eGFR vopred špecifikovaná tak, aby bola po zlyhaní nastavená na nulu. Pre SCr aj eGFR sa vykonali analýzy citlivosti s nastavením eGFR na 10 ml/min/1,73 m2 a SCr na 7 mg/dl, ako to využívajú klinické štúdie National Institutes of Health na transplantačnej skupine.40 Ďalšia analýza citlivosti vylúčila hodnoty SCr a eGFR pre pacienti so zlyhaním štepu po zlyhaní.

Analýza bezpečnosti

Bezpečnostné analýzy zahŕňali výskyt nežiaducich udalostí (AE), AEs (TEAEs), TEAE súvisiace s liečbou, TEAEs hodnotené podľa závažnosti (mierne, stredne ťažké a závažné), závažné AE (SAE), SAEs (TESAE) súvisiace s liečbou. a SAE súvisiace s liečbou. Súhrnné tabuľky AE zahŕňajú počet a percento subjektov, u ktorých sa vyskytla AE, a počet udalostí AE. Pre každý časový bod sa vypočítali opisné štatistiky pre hematologické a chemické výsledky.

VÝSLEDKY

Charakteristiky pacienta

Dvadsaťdeväť subjektov sa skrínovalo a súhlasilo s účasťou na 5 miestach v USA. Jeden subjekt bol posúdený ich lekárom ako príliš krehký na to, aby sa zúčastnil a bol stiahnutý pred randomizáciou. Zvyšných 28 subjektov bolo randomizovaných: 19 na ANG-3777 a 9 na placebo. Jeden subjekt v ramene s placebom stiahol súhlas po druhej infúzii. Stiahnutie nesúviselo s produktom štúdie. Na základe preskúmania neplánovanej predbežnej analýzy prvých 20 pacientov sa FDA zhodla, že bol preukázaný dostatočný signál účinnosti, ktorý umožňuje začatie skúšania fázy 3. V čase hodnotenia FDA bolo zaradených 28 subjektov a ďalší nábor bol zastavený.

Charakteristiky subjektov sú uvedené v tabuľke 1. Subjekty v ramene ANG-3777 boli mladšie (54,7 ± 13,7 oproti 65,7 ± 12,8 r), s väčšou pravdepodobnosťou to boli ženy (21,1 percenta oproti 11,1 percenta), pravdepodobnejšie boli čierne/ Afroameričan (42,1 percenta oproti 22,2 percenta) a mal vyššiu telesnú hmotnosť, suchú hmotnosť a BMI.

Hypertenzia bola takmer univerzálna (ANG{{0}},7 percenta; placebo=100.0 percent). Dve tretiny jedincov v oboch ramenách mali v anamnéze diabetes/hyperglykémiu. Kardiovaskulárne ochorenie bolo vyššie u placeba oproti ANG-3777 (100,0 percent oproti 78,9 percenta) kvôli vyššej prevalencii aterosklerotického ochorenia/procedúr, arytmie a ochorenia/poruchy chlopní. Výskyt neuropsychiatrických a respiračných porúch bol vyšší v skupine s placebom (55,6 percenta oproti 26,3 percenta a 33,3 percenta oproti 21,1 percenta, v uvedenom poradí), ale nezdružoval sa podľa špecifickej diagnózy. Skupiny boli inak podobné v anamnéze ochorenia

Tabuľka 2 ukazuje charakteristiky darcu a transplantácie. Väčšina obličiek bola od darcov po mozgovej smrti (ANG-3777=68,4 percenta; placebo=77,8 percenta). V ramene ANG-3777 však bolo viac darcov po obehovej smrti. Tabuľka 2 ukazuje charakteristiky darcu a transplantácie. Väčšina obličiek bola od darcov po smrti mozgu (ANG-3777=68,4 percenta; placebo=77,8 percenta). Po obehovej smrti v ramene ANG-3777 však bolo viac darcov.

Na posúdenie potenciálnej nerovnováhy v základnom riziku sme porovnávali ramená štúdie s faktormi, ktoré ukázali Irish et al, aby vytvorili komplexné rizikové skóre vysoko prediktívne pre DGF, známe ako írsky nomogram.41 Ramená boli ekvivalentné v riziku DGF (ANG{{1 }} priemer=49,6 percent ± 3,2, placebo priemer=51.0 percent ± 2,5). Percento subjektov, ktorí dostávali akúkoľvek dialýzu počas prvých 7 dní, bolo teda medzi skupinami veľmi podobné (ANG-3777=73,6 percent; placebo=66,6 percent). Všimnite si, že 10 zo 14 (71 percent) jedincov s DGF v skupine ANG-3777 malo prvú dialýzu v deň 1, pred podaním skúšaného lieku, oproti 2 zo 6 (33 percent) v skupine s placebom.

Výsledky účinnosti

Primárny koncový bod

Figure 1 shows Kaplan–Meier curves for time to production of ≥1200 cc urine for 24 hours by study arm. One subject in each study arm reached this endpoint before the start of the first infusion and was excluded from this analysis but was included in all other analyses. At day 28, 83.3% of subjects in the ANG-3777 arm achieved >1200 cc výdaja moču za 24 hodín oproti 50,0 percentám u placeba; čas do udalosti bol kratší v skupine ANG-3777 (test logaritmu: χ2=2,799, P=0,094; pomer rizika [HR]=2,49 , 95 percent CI=0.82-7.55). Medián počtu dní od transplantácie po produkciu väčšieho alebo rovného 1200 cm3 moču za 24 hodín bol 5 pre ANG-3777 (95 percent CI=2.4-12.0 ) a 14 pre placebo (95 percent CI=2.44-). Hornú hranicu placeba nebolo možné vypočítať, pretože výsledok dosiahlo iba 50 percent subjektov.

Sekundárne koncové body

Produkcia moču 1. deň po transplantácii bola vyššia v ramene ANG-3777 (690 ± 727 cm3) v porovnaní s placebom (600 ± 897 cm3). Obrázok 2 ukazuje priemery MMRM LS a SE pre zmenu celkového denného množstva moču v deň 1 na dni 2–14 podľa ramena štúdie. V dňoch 2 až 5 rameno ANG-3777 vykazovalo zvýšenie oproti východiskovej produkcii moču (d 2=plus 408, d 3=plus 178, d 4=plus 531 a d 5=plus 606); rameno placeba vykazovalo malé zvýšenia alebo zníženia (d 2=plus 95, d 3=plus 51, d 4=–171 a d 5=–176). Na 6. a 7. deň rameno ANG-3777 vykazovalo menší nárast oproti východiskovej hodnote ako placebo (d 6: plus 83 oproti plus 436; d 7: plus 417 oproti plus 579). Na 8., 10., 12. a 13. deň bola zmena oproti východiskovej celkovej dennej produkcii moču väčšia v skupine ANG-3777 oproti placebu (d 8: plus 869 oproti plus 799; d 10: plus 1056 oproti plus 585; d 12: plus 860 oproti plus 400; d 13: plus 729 oproti plus 200). Rozdiely medzi študijnými ramenami boli<50 cc="" on="" days="" 9,="" 11,="" and="">

Obrázok 3 ukazuje priemery MMRM LS a SE pre SCr (mg/dl) v priebehu času podľa študijného ramena. Subjekty v skupine ANG-3777 mali vyššie SCr oproti placebu pri skríningu (rozdiel=plus 1,31 mg/dl) a deň 3 (rozdiel=plus 0,34 mg/dl ) a nižšie SCr v dňoch 7, 14, 28, 6. a 12. mesiaci (rozdiel=–0.59, –0.71, –0 0,63, –1,56 a –1,70 mg/dl, v tomto poradí). Ak sa odstránia hodnoty SCr u pacientov so zlyhaním štepu, rozdiely medzi ramenami po 6. a 12. mesiaci sa zmiernia, ale budú naďalej uprednostňovať ANG-3777 (rozdiel: d 7=–0.67 , d 14=–0,79, d 28=–0,70, mo 6=–0,29, mo {{40} } –0,43 mg/dl). Klírens kreatinínu nebolo možné analyzovať z dôvodu nadmerného množstva chýbajúcich údajov.

CRP v deň 1 bolo vyššie v skupine ANG-3777 (LS priemer=7,5, SE=0,9 mg/dl) oproti placebu (LS priemer=5).{7 }}, SE=1,8 mg/dl). Na 3. deň bolo CRP nižšie v skupine ANG-3777 (LS priemer=2,2, SE=0,4) oproti placebu (LS priemer=2,9, SE=0.7). Priemerný pokles CRP u jedinca bol väčší v skupine ANG-3777 (–68,6 percent z d 1) ako v skupine s placebom (–17,5 percenta). NGAL v deň 1 bol vyšší v skupine ANG-3777 (LS priemer=1152, SE=121) oproti placebu (LS priemer=646, SE=102). Na 3. deň bol NGAL medzi skupinami takmer rovnaký (ANG-3777: LS priemer=614, SE=85; placebo: LS priemer=571; SE=101) . V skupine ANG-3777 došlo k väčšiemu priemernému poklesu NGAL u jedinca (–43,5 percent oproti východiskovej hodnote) ako v skupine s placebom (–12,5 percenta).

Priemerný počet dialýz do 28. dňa po transplantácii bol vyšší v skupine s placebom (LS priemer=3,8, SE=1,4) oproti ANG-3777 (LS priemer {{6} }.8, SE=0.6). LS priemerné trvanie dialýzy bolo o 2,4 dňa kratšie pre ANG-3777 rameno (LS priemer=7,6, SE=2.0) v porovnaní s placebom (LS priemer {-3777 17}}.0, SE=3.9). Priemerná dĺžka hospitalizácie LS bola 7,6 dňa (SE=0,5) pre ANG-3777 a 11,4 dňa (SE=3,4) pre placebo, rozdiel 3,8 dňa. Počas dňa 28 sa nevyskytli žiadne epizódy akútneho odmietnutia v žiadnom ramene štúdie.

Post hoc analýzy

Obrázok 4 ukazuje výskyt zlyhania štepu v priebehu času v študijnom ramene. U dvoch subjektov (22,2 percenta) v ramene s placebom došlo k zlyhaniu štepu počas prvých 12 mesiacov po transplantácii oproti žiadnemu subjektu v ramene ANG-3777 (χ2=4.66, P=0. 03).

Medzi meraniami eGFR v priebehu času bola významná korelácia. Pearsonova korelačná matica produktu a momentu ukázala, že od 28. dňa všetky korelácie prekročili r=0,50, pričom najvyššia korelácia bola medzi 6- a 12-mesačným eGFR (r {{6} }.84). Preto sa pre eGFR MMRM použila autoregresná kovariančná štruktúra.

Ako je znázornené na obrázku 5, eGFR (v ml/min/1,73 m2) bola vyššia v skupine ANG-3777 oproti skupine s placebom na 14. deň (LS priemer=32,3, SE=3 0,4 oproti LS priemer {{10}},7, SE=5,2; P=0.{{40}}4), deň 28 ( Priemer LS=38,9, SE=3,6 oproti priemeru LS=29,6, SE=5,2; P=0,14), 6. mesiac (priemer LS=49,9, SE=3,6; oproti priemeru LS=39,1, SE=5,0; P=0,08), a 12. mesiac (priemer LS=50,0, SE=3,6; oproti priemeru LS=37,3, SE=5,0; P=0). 04). Absolútne rozdiely medzi skupinami na 14. deň, 28. deň, 6. mesiac a 12. mesiac boli 12,6, 9,3, 10,9 a 12,7 ml/min/1,73 m2. Keď bol eGFR pre subjekty so zlyhaním štepu nastavený na 10 v ml/min/1,73 m2 ako (prerušovaná čiara), účinok sa mierne zoslabil po 6 a 12 mesiacoch s rozdielmi 7,9 a 10,3 ml/min/1,73 m2. Keď sa z modelu pre pacientov so zlyhaním štepu odstránia hodnoty pre eGFR, rozdiely medzi ramenami v deň 14, deň 28, mesiac 6 a mesiac 12 sa zmiernili, ale pretrvávali (rozdiely=13,3, 10,1, 1,4 a 4,6 ml/min/1,73 m2).

Výsledky bezpečnosti

Nežiaduce udalosti

Nevyskytli sa žiadne úmrtia ani prerušenie užívania študovaných liekov z dôvodu AE. Tabuľka 3 uvádza prehľad AE podľa ramena štúdie. V skupine ANG-3777 bolo celkovo hlásených 99 nežiaducich udalostí u 17 subjektov (89,5 percenta), v priemere 5,8 udalostí na subjekt. V ramene s placebom bolo hlásených 89 AE u 8 subjektov (88,9 percenta), v priemere 11,1 udalostí na subjekt. TEAE sledovali podobný vzor. V skupine ANG-3777 bolo hlásených 83 TEAE u 15 subjektov (78,9 percenta), v priemere 5,5 TEAE na subjekt. V ramene s placebom bolo hlásených 78 TEAE u 8 subjektov (88,9 percenta), v priemere 9,8 TEAE na subjekt. Šesť z týchto TEAE v ramene ANG-3777, vyskytujúce sa u 3 subjektov, vyhodnotil skúšajúci ako súvisiace so študovaným liekom: 2 reakcie v mieste infúzie u jedného subjektu, 2 prípady nevoľnosti a vracania u jedného subjektu a 1 prípad zníženia hladiny fosforu a draslíka v krvi u jedného subjektu. Žiadna z TEAE v ramene s placebom nebola hodnotená skúšajúcim ako súvisiaca so študovaným liekom.

In 7 of the 12 System Organ Classes (SOCs) with TEAEs in >5% of subjects, the event rate in the placebo arm exceeded that in the ANG-3777 arm by >10 percent (tabuľka S1, SDC, http://links.lww.com/TP/B923). Toto bolo do značnej miery spôsobené vyššou dyspnoe a edémom v skupine s placebom. V jednej triede orgánových systémov, v ktorej počet udalostí v ramene ANG-3777 presiahol rameno s placebom (obličkovéa poruchy močenia), rozdiel bol spôsobený vyššou noktúriou v ramene ANG-3777 (N=2).

V ramene ANG-3777 bolo 11 TEAE hodnotených ako závažné oproti 1 v ramene s placebom. Všetky závažné TEAE boli zahrnuté ako SAE. Všetky SAE boli vyvolané liečbou. V skupine ANG-3777 hlásilo 8 subjektov (42,1 percenta) celkovo 16 TESAE, v priemere 2.{10}} TESAE na subjekt. V ramene s placebom 4 subjekty (44,4 percenta) hlásili 17 TESAE, v priemere 4,3 TESAE na subjekt. Žiadna z TESAE v žiadnom zo študovaných ramien nebola hodnotená skúšajúcim ako súvisiaca so študovaným liekom. Najbežnejšia trieda orgánových systémov pre TESAE bolaRenálnaa Poruchy močenia, ktoré zahŕňali 2 prípady akútobličkovézlyhanie v skupine s placebom (tabuľka S2, SDC, http://links.lww.com/TP/B923). Hodnoty chémie krvi boli často mimo rozsahu v oboch skupinách, čo bolo v súlade s postrenálnou transplantáciou, a boli vo všeobecnosti podobné medzi ramenami štúdie.

Fyzikálne vyšetrenia a vitálne funkcie boli väčšinou v normálnych medziach, bez jasných rozdielov medzi skupinami alebo trendmi v priebehu času. Len málo jedincov malo abnormálne alebo klinicky významné diagnózy EKG. Zvýšenie QTcB na väčšie alebo rovné 500 ms bolo pozorované u 5 subjektov ANG-3777 (26 percent) a 3 subjektov s placebom (33 percent) a pre QTcF u 3 subjektov ANG-3777 (16 percent) a 2 jedinci s placebom (22 percent). Tieto zvýšenia boli prechodné a nepovažovali sa za klinicky významné s výnimkou jedného subjektu ANG{11}}. Tento subjekt ANG{12}} mal neustále klinicky významné abnormálne nálezy na EKG z dôvodu anamnézy neischemickej kardiomyopatie.

DISKUSIA

Celkovo merania účinnosti ukázali vzorec podporujúci signál zlepšenej krátkodobej a dlhodobej funkcie obličiek u jedincov, ktorí dostali ANG-3777 po transplantácii v porovnaní s placebom. Bezpečnosť bola medzi skupinami podobná.

Predrandomizované subjekty v oboch ramenách mali významnú oligúriu 24 hodín po transplantácii. Či už sa meralo ako celkový objem moču, zvýšenie objemu moču alebo dosiahnutie prahu väčšieho alebo rovného 1 200 cc moču počas 24 hodín, oligúria s väčšou pravdepodobnosťou ustúpila a vymizla rýchlejšie u jedincov, ktorí dostávali ANG{{3} }. Včasné merania SCr a odvodeného eGFR boli lepšie v ramene ANG-3777 na 14. a 28. deň. Miery zápalu (CRP) a poškodenia obličkových tubulov (NGAL) boli vyššie v ramene ANG-3777 v deň po transplantácii, ale preukázali väčšie zlepšenie v porovnaní s placebom na 3. deň. Bezpečnostné opatrenia poskytujú údaje podporujúce zvýšenú účinnosť. Noktúria sa vyskytla ako AE u 2 ANG{10}} subjektov oproti žiadnemu subjektu s placebom, čo by sa dalo interpretovať ako signál účinnosti vzhľadom na počiatočnú oligúriu. Hoci to tu nie je uvedené, sériové hodnotenia albumínu, vápnika a sodíka ukázali väčšie zlepšenie v skupine ANG-3777 v porovnaní s placebom. Výskyt DGF bol mierne vyšší v ramene ANG-3777, ale väčšina subjektov absolvovala prvú dialýzu pred podaním skúšaného lieku. Všetky liečebné opatrenia vrátane počtu dialýz, trvania dialýzy a dĺžky pobytu v nemocnici boli nižšie v skupine ANG-3777.

Dlhodobé merania ukázali, že zlepšenia pozorované v ANG-3777 ramene počas prvých 28 dní boli trvalé. Šesťmesačné a 12-mesačné SCr boli nižšie v skupine ANG-3777 ako v skupine s placebom, čo sa premietlo do vyššej eGFR o 11–13 ml/min/1,73 m2 v skupine ANG-3777 rameno verzus placebo. V ramene s placebom sa vyskytli 2 zlyhania štepu z 9 pacientov oproti žiadnemu v ramene ANG-3777. Celkovo tieto údaje naznačujú signál účinnosti pre ANG-3777 u pacientov s príznakmi poškodenia obličiek po transplantácii.

Existuje niekoľko dôležitých obmedzení. Išlo o malú štúdiu s 19 subjektmi, ktoré dostávali aktívnu liečbu a 9 dostávalo placebo. V dôsledku toho by sa interpretácia výsledkov účinnosti mala považovať za smerovú a nemala by sa príliš spoliehať na hodnoty významnosti. Po zaradení 20 subjektov sa uskutočnila neplánovaná predbežná analýza, ktorá ohrozila schopnosť vyvodiť závery na základe štatistického testovania. Zatiaľ čo medzi skupinami existovali nerovnováhy v jednotlivých základných rizikových faktoroch, celkové riziko definované írskym nomogramom bolo takmer ekvivalentné, čo viedlo k podobnému výskytu DGF. To však nemôže vylúčiť možnosť, že rozdiel medzi skupinami, ako napríklad vek darcu, mohol ovplyvniť pozorované výsledky. Okrem toho bolo cieľom tejto štúdie zistiť signál účinnosti a posúdiť bezpečnosť. Vyžaduje sa väčšia skúška 3. fázy, ktorá práve prebieha, aby sa dosiahli výsledky, ktoré by mohli byť zovšeobecniteľnejšieobličkovétransplantovaná populácia.

V ramene ANG-3777 neboli žiadne jasné nepriaznivé bezpečnostné signály. Nevyskytli sa žiadne úmrtia ani prerušenia kvôli študovanému lieku. Podobný podiel jedincov v skupine ANG{1}} a skupine s placebom zaznamenal AE (89,5 percenta oproti 88,9 percenta), TEAE (78,9 percenta oproti 88,9 percenta) a SAE/TESAE (42,1 percenta oproti 44,4 percenta). Počet AE, TEAE a SAE/TESAE na subjekt bol dvakrát vyšší v ramene s placebom oproti ramenu ANG 3777. Na druhej strane, všetkých 6 TEAE posúdených ako možno súvisiace so študovaným liekom sa vyskytlo v ramene ANG{16}} a 11 závažných TEAE bolo u 6 subjektov v ramene ANG{19}} oproti 1 v skupine s placebom ramene, hoci žiadne TESAE neboli posúdené ako súvisiace so študovaným liekom. Udalosti v rámci jednotlivých SOC boli vo všeobecnosti vyššie v ramene s placebom. Tieto výsledky bezpečnosti je potrebné vnímať v kontexte: subjekty v tejto štúdii prechádzali z dialýzy na transplantáciu a pozorované AE sa v tejto populácii očakávali. Celkovo sa nezistil žiadny jasný vzor rozdielov naznačujúcich nepriaznivý bezpečnostný signál pre ANG-3777.

V tejto skúške fázy 2 bol signál na zlepšenieobličkovéfunkcia u jedincov liečených ANG-3777 v porovnaní s placebom, ktorá sa prejavila v rámci laboratórnych a klinických liečebných opatrení a trvala 12 mesiacov. ANG-3777 mal podobnú bezpečnosť ako placebo. Tieto údaje podporujú uskutočnenie väčšej, dobre kontrolovanej štúdie na ďalšie vyhodnotenie bezpečnosti a účinnosti ANG-3777 u pacientov s príznakmi poškodenia obličiek bezprostredne potransplantácia obličky.

POĎAKOVANIE

Chceli by sme oceniť prínos MUDr. Barryho J. Browna, ktorý zomrel pred vydaním tohto rukopisu. Dr. Browne bol vedúci výskumník na mieste, ktorý zaregistroval pacientov, podporil ich starostlivosť a pomohol priviesť túto skúšku k realizácii. Jeho podpora tejto práce bola a je jeho kolegami veľmi oceňovaná.

Od: 'RenálnaZlepšenie funkcie po liečbe ANG{0}} u pacientov s vysokým rizikom oneskorenej funkcie štepu poTransplantácia obličiekpodľaJonathan S. Bromberg a kol

---Transplantácia ■ Február 2021 ■ Ročník 105 ■ Číslo 2.

LITERATÚRA

1. Spojené štáty americkéRenálnaDátový systém (USRDS). Výročná správa údajov za rok 2018. 2018. Dostupné na https://www.usrds.org/2018/view/Default. asp. Sprístupnené 3. marca 2020.
2. Tonelli M, Wiebe N, Knoll G, a kol. Systematické preskúmanie:transplantácia obličkyv porovnaní s dialýzou v klinicky relevantných výsledkoch. Am J Transplant. 2011;11:2093–2109.
3. Hart A, Smith JM, Skeans MA, a kol. Výročná správa OPTN/SRTR 2016: oblička. Am J Transplant. 2018; 19 (Suppl 1): 18-113.
4. Guler F, Gwinner W, Schwarz A, a kol. Dlhodobé účinky akútnej ischémie a reperfúzneho poškodenia. Kidney Int. 2004;66:523–527.
5. Pallardo Mateu LM, Sancho Calabuig A, Capdevila Plaza L, a kol. Akútne odmietnutie a neskoroobličkovézlyhanie transplantácie: rizikové faktory a prognóza. Transplantácia nefrolového číselníka. 2004;19 (Suppl 3):38–42.
6. Castaneda MP, Swiatecka-Urban A, Mitsnefes MM a kol. Aktivácia mitochondriálnych apoptotických dráh u človekaobličkovéaloštepy po ischemicko-reperfúznom poškodení. Transplantácia. 2003;76:50–54.
7. Racusen LC. Morfologický základ akútobličkovézlyhanie. In: AkútneRenálnaZlyhanie, Molitoris BA, Finn WF, ed. Akútne zlyhanie obličiek. Philadelphia, Pennsylvania: WB Saunders; 2001: 1–12.
8. Safirstein RL. Akútnaobličkovézlyhanie: odobličkovéfyziológie kobličkovéprepis. Kidney Int Suppl. 2004;66:S62–S66.
9. Dahmane D, Audard V, Heisse C, a kol. Retrospektívne sledovanie transplantácie obličiek od „okrajových“ darcov. Kidney Int. 2006;69:546–552.

10. Quiroga I, McShane P, Koo DD, a kol. Hlavné účinky oneskorenej funkcie štepu a času studenej ischémie naobličkovéprežitie aloštepu. Transplantácia nefrolového číselníka. 2006;21:1689–1696.
11. Salahudeen AK, Haider N, May W. Studená ischémia a znížené dlhodobé prežívanie kadaveróznychobličkovéaloštepy. Kidney Int. 2004;65:713–718.
12. Mallon DH, Summers DM, Bradley JA, et al. Definovanie oneskorenej funkcie štepu potransplantácia obličiek: najjednoduchšie je najlepšie. Transplantácia. 2013;96:885–889.
13. Boom H, Mallat MJ, de Fijter JW a kol. Oneskorená funkcia štepu ovplyvňujeobličkovéfunkciu, ale nie prežitie. Transplant Proc. 2001;58:859–866.
14. Daly PJ, Power RE, Healy DA, a kol. Oneskorená funkcia štepu: dilema vtransplantácia obličiek. BJU Int. 2005;96:498–501.
15. Fontana I, Santori G, Ginevra F, a kol. Predbežná správa o vplyve predtransplantačnej dialýzy na skorú funkciu štepu: peritoneálna verzus hemodialýza. Transplant Proc. 2004;36:453–454.
16. Giral-Classe M, Hourmant M, Cantarovich D, et al. Oneskorená funkcia štepu o viac ako šesť dní výrazne znižuje dlhodobé prežívanie transplantovaných obličiek. Kidney Int. 1998;54:972–978.
17. Halloran PF, Hunsicker LG. Oneskorená funkcia štepu: stav techniky, november 10-11, 2000. Summit meeting, Scottsdale, Arizona, USA. Am J Transplant. 2001;1:115–120.
18. Foroutan F, Friesen EL, Clark KE a kol. Rizikové faktory pre 1-rok straty štepu potransplantácia obličky: systematický prehľad a metaanalýza. Clin J Am Soc Nephrol. 2019;14:1642–1650.
19. Brennan C, Husain SA, King KL a kol. Index využitia darcov na posúdenie využitia a likvidácie obličiek od mŕtveho darcu, ktoré sa považujú za vysoko rizikové. Clin J Am Soc Nephrol. 2019;14:1634–1641.
20. Almond PS, Troppmann C, Escobar F, a kol. Ekonomický dopad oneskorenej funkcie štepu. Transplant Proc. 1991;23(1 Pt 2):1304.

21. Incerti D, Summers N, Ton TGN a kol. Celoživotná zdravotná záťaž oneskorenej funkcie štepu u príjemcov transplantovanej obličky v Spojených štátoch. MDM Policy Pract. 2018;3:1–9.
22. Peters TG, Shaver TR, Ames JE IV, a kol. Studená ischémia a výsledok pri 17 937 kadaveróznych transplantáciách obličky. Transplantácia. 1995;59:191–196.
23. Matsumoto K, Nakamura T. Úlohy HGF ako pleiotropného faktora pri regenerácii orgánov. X. 1993;65:225–249.
24. Weidner KM, Sachs M, Birchmeier W. Met receptorová tyrozínkináza prenáša motilitu, proliferáciu a morfogénne signály rozptylového faktora/rastového faktora hepatocytov v epitelových bunkách. J Cell Biol. 1993;121:145–154.
25. Jiang WG, Hiscox S. Hepatocytový rastový faktor/rozptylový faktor, cytokín hrajúci viaceré a opačné úlohy. Histol Histopathol.1997;12:537–555.
26. Rabkin R, Fervenza F, Tsao T, a kol. Receptor pre rastový faktor hepatocytov pri akútnej tubulárnej nekróze. J Am Soc Nephrol. 2001;12:531–540.
27. Kawaida K, Matsumoto K, Shimazu H, a kol. Hepatocytový rastový faktor zabraňuje akútobličkovézlyhanie a zrýchľujeobličkovéregenerácia u myší. Proc Natl Acad Sci USA 1994;91:4357–4361.
28. Liu Y, Tolbert EM, Lin L, a kol. Up-regulácia receptora hepatocytového rastového faktora: mechanizmus amplifikácie a cielenia pre pôsobenie hepatocytového rastového faktora pri akútnychobličkovézlyhanie. Kidney Int. 1999;55:442–453.
29. Igawa T, Matsumoto K, Kanda S, a kol. Hepatocytový rastový faktor môže fungovať ako renotropný faktor na regeneráciu u potkanov s akútobličkovézranenie. Am J Physiol. 1993;265(1 Pt 2): F61–F69.
30. Miller SB, Martin DR, Kissane J, et al. Modely potkanov na klinické použitie inzulínu podobného rastového faktora I pri akútobličkovézlyhanie. Am J Physiol. 1994;266(6 Pt 2): F949–F956.
31. Paka L, Goldberg ID. Účinok ANG-3777 na signalizáciu c-MET receptora rastového faktora hepatocytov. Poster prezentovaný na Americkom transplantačnom kongrese 2020. Philadelphia, PA; 2020.
32. Paka L, Goldberg ID. In vivo fosforylácia c-MET pomocou ANG-3777, mimetika rastového faktora hepatocytov. Príspevok prezentovaný na Americkom transplantačnom kongrese 2020. Philadelphia, PA; 2020.
33. Narayan P, Duan B, Jiang K a kol. Neskorá intervencia s malou molekulou BB3 zmierňuje postischemické poškodenie obličiek. Am J PhysiolRenálnaPhysiol. 2016;311:F352–F361.
34. Narayan P, Goldberg ID. ANG-3777, mimetikum pečeňového rastového faktora, zmierňuje posttransplantáciuobličkovédysfunkcia u potkanov. Poster prezentovaný na Americkom transplantačnom kongrese 2020. Philadelphia, PA; 2020.
35. Narayan P, Mangino M, Goldberg ID. Liečba ANG-3777 zmierňuje ischémiu vyvolanú reperfúziouobličkovézranenia v modeloch potkanov a psov. Poster prezentovaný na Americkom transplantačnom kongrese 2020. Philadelphia, PA; 2020.
36. Gonwa TA, Hricik DE, Brinker K, et al; SirolimusRenálnaFunkčná študijná skupina. Vylepšenýobličkovéfunkcie u pacientov po transplantácii obličky liečených sirolimom po včasnej eliminácii cyklosporínu. Transplantácia. 2002;74:1560–1567.
37. Rodrigo E, Ruiz JC, Piñera C, a kol. Pomer zníženia kreatinínu v druhý deň po transplantácii ako kritérium pri definovaní oneskorenej funkcie štepu. Am J Transplant. 2004;4:1163–1169.
38. US Food and Drug Administration. Pokyny FDA pre priemysel: oneskorená funkcia štepu vtransplantácia obličky: vývoj liekov na prevenciu. 2019. Dostupné na https://www.fda.gov/media/129320/download. Prístupné 25. apríla 2020.
39. Levey AS, Coresh J, Greene T, a kol; Spolupráca epidemiológie chronických ochorení obličiek. Použitie štandardizovaných hodnôt sérového kreatinínu pri úprave stravy vobličkovérovnica štúdie choroby pre odhad rýchlosti glomerulárnej filtrácie. Ann Intern Med. 2006;145:247–254.
40. Faddoul G, Nadkarni GN, Bridges ND a kol.; Konzorcium CTOT-17. Analýza biomarkerov počas prvých 2 rokov po transplantácii a 5-ročných výsledkov transplantácie obličky: výsledky z klinických štúdií s transplantáciou orgánov-17. Transplantácia. 2018;102:673–680.
41. Irish WD, Ilsley JN, Schnitzler MA, et al. Model predikcie rizika pre oneskorenú funkciu štepu v súčasnej dobe mŕtveho darcutransplantácia obličiek. Am J Transplant. 2010;10:2279–2286.