Postihnutie obličiek u pacientov s chronickou myelomonocytovou leukémiou alebo BCR-ABL-negatívnymi myeloproliferatívnymi novotvarmi

Úvod: Identifikácia špecifických molekulárnych podpisov a vývoj nových cielených liekov zmenili paradigmu ko-nefrológie a teraz umožňujú multiškálový prístup k postihnutiu obličiek v súvislosti s hematologickými malignitami, ktorý sa spolieha na kombinované hematologické a molekulárne hodnotenia. V tejto štúdii sme sa zamerali na spresnenie spektra porúch obličiek spojených s chronickou myelomonocytovou leukémiou (CMML) alebo BCR-ABL-negatívnymi myeloproliferatívnymi novotvarmi (MPN), 2 veľmi zriedkavými stavmi, ktoré sa sotva opísali. Metódy: Prípadové série. Retrospektívne boli zaradení pacienti s myeloidnými novotvarmi, ktorí boli odoslaní na nefrologickú jednotku Toulouse University Hospital a u ktorých bolo diagnostikované akútne poškodenie obličiek (AKI), chronické ochorenie obličiek (CKD) alebo abnormality moču. Výsledky: U osemnástich pacientov (muži n¼13, CMML n¼8, esenciálna trombocytóza [ET] n¼7, polycythemia vera [PV] n¼1 a myelofibróza n¼2) sa vyvinulo ochorenie obličiek 7.7 2 rokov po diagnostikovaní malignity. Dvanásť pacientov malo pri prezentácii AKI. Osem pacientov malo glomerulárnu prezentáciu (vysokorozsahová proteinúria 33 percent, mikroskopická hematúria 56 percent). Biopsia obličiek (n=14) ukázala rôzne vzorce, vrátane pauci-imunitnej glomerulosklerózy (n=5), extramedulárnej hematopoézy (n=6) alebo tubulárnej atrofie a intersticiálnej fibrózy s polymorfným zápalom (n=8). Imunofarbenie CD61 potvrdilo infiltráciu megakaryocytov do glomerulov alebo interstícia u 5 z 8 pacientov. Ďalšie obrazy glomerulopatie boli identifikované u 3 pacientov (IgA nefropatia n¼2, AA amyloidóza n¼1). Masívna infiltrácia obličiek CMML bola identifikovaná u 1 pacienta. Po priemernom sledovaní v dĺžke 24- 6 mesiacov sa malignita považovala za stabilnú u 11 pacientov (61 percent), ale u 22 percent pacientov progredovalo do konečného štádia zlyhania obličiek. Zvyšní mali trvalo zníženú funkciu obličiek. Nebola identifikovaná žiadna korelácia medzi malignitou a renálnou prezentáciou a výsledkami. Závery: Obličkové komplikácie CMML/MPN sú heterogénne a biopsia obličiek môže pomôcť identifikovať nové molekulárne ciele, aby sa zabránilo rozvoju fibrózy obličiek.

Kliknite na maca ginseng cistanche na ochorenie obličiek

Julie Belliere1,2,3 , Magali Colombat3,4 , Clément Kounde1 , Christian Recher3,5 , David Ribes1, Antoine Huart1 , Dominique Chauveau1,2,3 , Véronique Demas3,6 , Isabelle Luquet6, Odile Beyne--7Rauzyzan, Suvitzan3 a Stanislas Faguer1,2,3 1 Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse, Département de Néphrologie et Transplantation d'Organes, Centre de reference des Maladies rénales rares, Toulouse, Francúzsko; 2 INSERM U1048, Institut des maladies métaboliques et cardio-vasculaires, Toulouse, Francúzsko; 3 Université Paul Sabatier, Toulouse, Francúzsko; 4 Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse, Institut Universitaire du Cancer de Toulouse–Oncopole, Département d'Anatomopathologie, Toulouse, Francúzsko; 5 Centre Hospitalier Uni versitaire de Toulouse, Institut Universitaire du Cancer de Toulouse–Oncopole, Service d'Hématologie, Toulouse, Francúzsko; 6 Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse, Institut Universitaire du Cancer de Toulouse–Oncopole, Laboratoire d'Hématologie, Toulouse, Francúzsko; a 7 Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse, Institut Universitaire du Cancer de Toulouse – Oncopole, Service de Médecine interne, Toulouse, Francúzskoe

Spektrum porúch obličiek u pacientov s hematologickými malignitami je vysoko heterogénne. Zatiaľ čo obličkové komplikácie malignít súvisiacich s B bunkami a plazmatickými bunkami boli rozsiahle študované, komplikácie spojené s myeloidnými novotvarmi sú nedostatočne opísané.

Myeloidné novotvary zahŕňajú myeloidnú leukémiu, myelodysplastické syndrómy a MPN1 a predstavujú 30 percent všetkých novodiagnostikovaných hematologických malignít.2 BCR-ABL-negatívna MPN má spoločné patofyziologické procesy podporujúce proliferáciu abnormálneho klonu hematopoetických kmeňových buniek (v dôsledku mutácií vodiča mikroenvironmentálne zmeny).3,4 Mutácie v géne JAK2 sú teda identifikované u väčšiny pacientov s PV, v menšej miere ET a primárnou myelofibrózou (PMF). CMML je ďalší zriedkavý BCR-ABL-negatívny myeloidný novotvar s odlišným molekulárnym mechanizmom. Okrem hematologických komplikácií (cytopénia, trombóza, splenomegália a progresia smerom k akútnej myeloidnej leukémii) môže BCR-ABL-negatívna MPN viesť aj k systémovým poruchám charakterizovaným zlou prognózou.5,6

Obličkové komplikácie okrem iného priamo ovplyvňujú globálnu prognózu a zlyhanie obličiek významne znižuje prežívanie bez progresie.7 V retrospektívnej kórejskej štúdii so 136 pacientmi s MPN bola prevalencia CKD 11 percent.8 Krajina porúch obličiek súvisiacich s MPN a CMML zostáva nepolapiteľný, čo vylučuje riadenie na mieru. V jednotlivých prípadových štúdiách boli zaznamenané rôzne poruchy obličiek, vrátane chronických a/alebo akútnych poranení obličiek, ktoré sú výsledkom priamych (napr. infiltrácia myeloidným novotvarom, lyzozým moču, venózna trombóza obličiek) a nepriamych (napr. vaskulitída, infarkt, syndróm rozpadu nádoru) mechanizmov. Zriedkavo bola hlásená extramedulárna hematopoéza v močovom trakte.9 Boli opísané glomerulárne poranenia, ale patologické údaje sú veľmi zriedkavé. Najväčšia séria publikovaná v roku 2011 zahŕňala iba 11 pacientov (PMF n¼8, ET n¼1, PV n¼1, chronická myeloidná leukémia n¼1). V tejto sérii a neoficiálnych kazuistikách bola hlavným patologickým nálezom fokálna segmentálna glomeruloskleróza (FSGS).10–12 Renálne patológie u pacientov s chronickou CMML alebo ET sú popísané oveľa menej.12 Okrem toho vo väčšine prípadov nebol hlásený ani stav mutácie, ani hematologické výsledky. zverejnené prípady. Cieľom tejto štúdie bolo do hĺbky opísať klinický priebeh pacientov s dokumentovanou MPN alebo CMML a poruchami obličiek a posúdiť ich hematologické a renálne výsledky.

Metódy

Do tejto monocentrickej retrospektívnej štúdie sme zahrnuli všetkých pacientov s MPN alebo CMML, ktorí boli odoslaní na oddelenie nefrológie a transplantácie orgánov Univerzitnej nemocnice v Toulouse (Francúzsko) v období od januára 2010 do decembra 2020.

Definícia hematologického ochorenia

Kritériá diagnostiky myeloidných novotvarov boli založené na revidovaných kritériách WHO z roku 2016.1 Myelodysplastické a myeloproliferatívne neoplazmy zahŕňajú CMML a 4 ďalšie ochorenia. MPN sú podskupinou obsahujúcou 8 ochorení: chronická myeloidná leukémia, BCR-ABL1 (CML); PV; PMF s 2 štádiami: preukázaný PMF a predčasný PMF (alebo profibrotický PMF); ET; chronická neutrofilná leukémia; chronická eozinofilná leukémia, inak nešpecifikovaná; systémová mastocytóza; a nezaradené MPN. Cytogenetická analýza sa stanovila pomocou štandardných postupov a molekulárne analýzy sa uskutočnili tak, ako bolo opísané vyššie.13

Definícia ochorení obličiek

According to the National Kidney Foundation's Kidney Disease Outcome and Quality Initiative (KDOQI) guidelines, CKD was defined as renal damage or estimated glomerular filtration rate (eGFR) < 60 ml/min per 1.73 m2 for at least 3 months. CKD is classified into 5 stages. CKD stages 1 and 2 are defined by evidence of kidney damage (proteinuria, hematuria, abnormal imaging, or biopsy) and eGFR >90 a 60 až 89 ml/min na 1,73 m2. Štádiá CKD 3 až 5 sú definované výlučne na základe eGFR: štádiá 3, 4 a 5 sú charakterizované eGFR v rozsahu 30 až 59, 15 až 29 a<15 ml/min="" per="" 1.73="" m2,="" respectively.14="" egfr="" was="" calculated="" with="" the="" ckd-epi="" formula.15="" for="" aki,="" the="" following="" definition="" was="" used:="" an="" increase="" in="" serum="" creatinine="" (scr)="" by="" $0.3="" mg/dl="" ($26.5="" mmol/l)="" within="" 48="" hours;="" or="" an="" increase="" in="" scr="" to="" $1.5="" times="" baseline,="" which="" is="" known="" or="" presumed="" to="" have="" occurred="" within="" the="" prior="" 7="" days;="" or="" urine="" volume="" #0.5="" ml/kg/h="" for="" 6="" hours.="" aki="" was="" staged="" for="" severity="" according="" to="" the="" kdigo="" criteria.16="" egfr="" loss="" was="" calculated="" as="" the="" difference="" between="" egfr="" at="" diagnosis="" and="" gfr,="" at="" last,="">

Biopsie obličiek

Spracovanie biopsií obličiek zahŕňalo svetelnú mikroskopiu a imunofluorescenciu. Pre svetelnú mikroskopiu boli všetky prípady zafarbené hematoxylínom a eozínom, kyselinou jodistou-Schiff, Massonovým trichrómom a Jonesovým metenamínovým striebrom. Pre imunofluorescenciu 0.3-mm rezy kryostatu boli zafarbené polyklonálnymi protilátkami proti IgG, IgM, IgA, C3, C1q, kappa, lambda, fibrinogén a albumín-FITC (králičí, polyklonálny; Agilent, Santa Clara, CA). Imunoperoxidázové štúdie sa uskutočnili na parafínových rezoch s použitím protilátok namierených proti CD61 (myší antihumánny klon 2F2; Roche, Basel, Švajčiarsko), myeloperoxidáze (králičí antihumánny polyklonálny; Roche), glykoforínu C (myší antihumánny klon Ret40f; Agilent) a lyzozýmu (králičí polyklon ; Roche).

Klinické údaje

Klinické údaje zahŕňali demografické profily a rutinné klinické a laboratórne nálezy, ktoré boli získané z lekárskych záznamov.

Štatistiky

Spojité premenné sú vyjadrené ako priemer a štandardná chyba priemeru a porovnávané s Mann-Whitney U testom. Nespojité premenné sú vyjadrené ako čísla a percentá a porovnávajú sa s Fisherovým exaktným testom.

Etika

Táto štúdia bola vykonaná v súlade s Helsinskou deklaráciou revidovanou v roku 2004 a splnila odporúčania francúzskeho práva týkajúce sa retrospektívnych pozorovacích štúdií. Podľa odporúčaní Institutional Review Board Univerzitnej nemocnice v Toulouse sa upustilo od písomného informovaného súhlasu.

Výsledok

Charakteristika pacientov

Za 11 rokov splnilo kritériá zaradenia 18 po sebe nasledujúcich pacientov (mužské pohlavie n¼13; priemerný vek 70 5 rokov).

Hematologický profil

Ako je znázornené v tabuľke 1, hematologické malignity boli heterogénne: CMML n¼8, ET n¼7, PV n¼1, PMF n¼1, sekundárna myelofibróza n¼1. Abnormality karyotypu a stav mutácie boli dostupné u 16 pacientov.

Medzi 8 pacientmi s CMML boli podtypy ochorenia nasledovné: typ 1 u 4 pacientov, typ 0 u 3 pacientov a typ 2 u 1 pacienta. Pozorované chromozomálne a molekulárne abnormality boli nasledovné: delécia v dlhom ramene chromozómu 7 (del(7q); n¼1), bodová mutácia c-KIT (mutácia D816; n¼1), JAK2 (mutácia V617F; n¼1), NRA (n¼1 ), ASXL1 (n¼2), SRSF2 (n¼1) a anomália X chromozómu (n¼1). Priemerný počet bielych krviniek pri prijatí na renálnu jednotku bol 25 8 G/l. Priemerný počet monocytov bol 4,92 G/l. Žiadna trombocytóza nebola zaznamenaná ani u pacienta s mutáciou JAK2. Biopsia kostnej drene bola vykonaná len u 2 pacientov a neodhalila žiadnu myelofibrózu. Cirkulujúci monoklonálny IgG kappa bol detegovateľný u 3 pacientov a IgM kappa u 1 pacienta s CMML, čo viedlo k diagnóze monoklonálnej gamapatie neznámeho významu. Spomedzi 10 pacientov s MPN malo 5 z 10 testovaných pacientov rekurentnú mutáciu V617F génu JAK2 (alelická frekvencia 10 percent – ​​88 percent). Mutácie boli tiež identifikované v DNMT3A a MPL (n¼1) alebo CALR (n¼1). U pacientov s MPN nebol identifikovaný žiadny M-spike.

Obličky a systémové postihnutie

Oneskorenie medzi diagnózou myeloidných novotvarov a nástupom ochorenia obličiek bolo 7,7 2 roky. Údaje o klinickej anamnéze sú dostupné v doplnkovej tabuľke S1. U 5 pacientov boli v rovnakom období zistené obličkové a hematologické ochorenia. Pri prijatí do nájomnej jednotky bolo 11 pacientov na liečbe hydroxyureou, spojenej s cielenou terapiou v 1 prípade. Žiadny pacient nedostal nefrotoxické lieky. Dvanásť pacientov malo AKI (štádium 1 z 5, štádium 2 z 3 a štádium 3 z 5). Dvaja pacienti potrebovali pri diagnóze dialýzu. U 6 pacientov, u ktorých sa nerozvinula AKI, bola priemerná východisková hodnota GFR 59 2 ml/min na 1,73 m2. Hypertenzia bola zaznamenaná u 13 pacientov (72 percent) a periférny edém u 8 (50 percent). Autoimunita bola identifikovaná u 8 zo 16 testovaných pacientov (antinukleárne protilátky n¼8, protilátky proti RNA polymeráze III n¼1 a anticentromérne protilátky n¼1). Päť z nich malo CMML. Štyria pacienti mali detegovateľnú kryoglobulinémiu typu 2 (n¼3) alebo typu 3 (n¼1), ale žiadny nemal nízke hladiny komplementu v sére C3 alebo C4. Renálne profily boli heterogénne, vrátane vysokorozsahovej proteinúrie (pomer bielkovín v moči ku kreatinínu $ 3 g/g) u 4 pacientov (22 percent), úplného nefrotického syndrómu u 4 pacientov (22 percent) a mikroskopickej hematúrie u 10 pacientov ( 56 percent) (tabuľka 1). U 1 pacienta bola AKI výsledkom ureterálnej obštrukcie súvisiacej s litiázou kyseliny močovej a masívnou extramedulárnou hematopoézou (obrázok 1a ukazuje výsledky počítačového tomografického skenovania). Okrem toho sa zväčšila veľkosť obličiek a biopsia obličiek potvrdila špecifickú infiltráciu. Je potrebné poznamenať, že 2 pacienti mali v anamnéze litiázu kyseliny močovej. Traja pacienti mali extrarenálne príznaky, ako sú vaskulitické prejavy vrátane purpury, artralgie alebo kožnej erupcie.

Histopatologické nálezy

Biopsia obličky bola dostupná u 14 pacientov. Ako je opísané v tabuľke 1, medzi podtypmi myeloidného novotvaru a patologickými nálezmi obličiek sa nedala stanoviť žiadna úprimná korelácia. Tubulointersticiálne poškodenie bolo najčastejším nálezom (n=8; 57 percent) s chronickými (n=4; 29 percent) alebo akútnymi (n=4; 29 percent) léziami. Hlavnými znakmi boli tubulárna atrofia a zápalová fibróza s polymorfnou lymfocytovou infiltráciou (obrázok 2a). Oblasť intersticiálnej fibrózy sa pohybovala od 10 percent do 50 percent. Stupeň mezangiálnej hypertrofie a proliferácie je zhrnutý v stĺpci „mezangiálna skleróza“ v doplnkovej tabuľke S1

Glomerulárne lézie boli heterogénne, FSGS bol najčastejší (n=5; 36 percent), vrátane 2 s typickým ukladaním IgM, C3 a C1q. Nebola hlásená žiadna trombotická mikroangiopatia. Nedostatok elektrónovej mikroskopie znemožňoval presnú charakterizáciu glomerulárnych lézií. Glomerulárne imunofarbenie bolo negatívne u 7 pacientov. Dvaja pacienti mali mezangiálnu sklerózu (obrázok 2b) s mezangiálnymi depozitmi IgA (polyklonálne IgA n¼1; monoklonálne IgA lambda n¼1). Jeden pacient mal depozity SAA v glomeruloch, čo viedlo k diagnóze AA amyloidózy.

Prítomnosť megakaryocytov (pozitívny marker CD61) bola identifikovaná u 5 z 8 testovaných pacientov (CMML n¼5; primárna ET n¼2, sekundárna myelofibróza n¼1) s akútnym tubulointersticiálnym poškodením, FSGS alebo oboma. Megakaryocyty boli identifikované v glomerulárnom a intersticiálnom kompartmente (obrázok 2c). Extramedulárna hematopoéza bola pozorovaná pri biopsii obličiek u 5 pacientov (36 percent), všetci boli pozitívni na farbenie CD61. Farbenie lyzozýmom bolo pozitívne v 4 z 8 testovaných biopsií (ET n¼3 a sekundárna myelofibróza n¼1; obrázok 3). Ako sa očakávalo, 17 zafarbení bolo obmedzených na proximálne tubuly. U 2 pacientov sa lyzozým zistil aj v moči (podrobnosti v doplnkovej tabuľke S1). Jeden pacient s CMML mal masívnu extramedulárnu hematopoézu vylučujúcu glomerulárnu analýzu (obrázok 1b), čo potvrdili CD61 (megakaryocyty; obrázok 1c), glykoforín C (erytroidné prekurzorové bunky; obrázok 1d) a myeloperoxidáza (myeloidné biele krvinky; obrázok 1e).

výsledky

Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 2. Po identifikácii ochorenia obličiek súvisiaceho s myeloidným novotvarom sa liečba začala alebo upravila u 11 pacientov (61 percent) a pozostávala zo zavedenia alebo prechodu z hydroxymočoviny na anagrelid (n¼1), azacytidín (n¼4) decitabín (n¼1) alebo ruxolitinib (n¼1). Štyria pacienti dostávali perorálne steroidy. Po priemernom sledovaní v dĺžke 24- 6 mesiacov 2 pacienti s ET progredovali do sekundárnej myelofibrózy. Diagnóza atypickej mastocytózy bola nakoniec stanovená u predtým diagnostikovanej CMML. U jediného pacienta s PV sa po 26 rokoch sledovania vyvinula akútna myeloidná leukémia. Hematologická malignita bola považovaná za stabilnú u 11 pacientov (61 percent), ale iba 8 pacientov bolo nažive pri poslednom sledovaní (miera prežitia 44 percent). U všetkých pacientov okrem jedného sa funkcia obličiek časom zhoršovala s priemerným poklesom –19 6 ml/min na 1,73 m2. Strata eGFR sa medzi skupinami CMML a ET nelíšila (–21 oproti –18 ml/min na 1,73 m2, P > 0,05).

Diskusia

Vďaka vývoju nových cielených terapií s ich toxicitou sa onkonefrológia stala hlavnou oblasťou výskumu v nefrológii.18 Napríklad presná charakterizácia ochorení obličiek spojených s hematologickými malignitami umožnila individualizáciu liečby u pacientov s monoklonálnou gamapatiou renálneho významu a iné obličkové ochorenia súvisiace s B bunkami.19,20 Naproti tomu popisy porúch obličiek spojených s myeloidnými novotvarmi sú veľmi vzácne, najmä u pacientov s CMML, čo vylučuje individualizované liečebné stratégie.21–23 Hoci vývoj ochorenia obličiek bol väčšinou oneskorený ( 7,7 roka v našej sérii a 7,2 roka v kohorte uvádzanej Saidom et al.12) malo 5 pacientov súbežné postihnutie obličiek pri diagnóze hematologickej malignity, čo naznačuje, že patológia obličiek je výsledkom rôznych mechanizmov. Klony myeloidného novotvaru môžu vyvinúť ďalšie genetické abnormality vedúce k produkcii molekúl poháňajúcich renálnu fibrózu. Je zaujímavé, že niekoľko štúdií ukázalo, že bunky MPN môžu vylučovať veľké množstvá rozpustnej formy receptora aktivátora plazminogénu urokinázy (suPAR).24

suPAR je signálny glykoproteín, ktorý sa podieľa na patogenéze ochorení obličiek. Vysoké hladiny cirkulujúceho suPAR sú spojené s progresiou CKD a môžu zabrániť obnoveniu obličiek u pacientov s AKI.25,26 Iné štúdie tiež uvádzajú, že megakaryocyty môžu poháňať fibrózu kostnej drene a sleziny prostredníctvom sekrécie transformujúceho rastového faktora-b27. Pomocou imunofarbenia CD61 na biopsiách obličiek by sme mohli preukázať, že megakaryocyty môžu infiltrovať obličky podskupiny pacientov s ochoreniami obličiek súvisiacimi s myeloidným novotvarom, čo naznačuje, že lézie sa vyvinuli, keď megakaryocyty myeloidného novotvaru získajú potenciál migrovať v obličkách. Vývoj nových inhibítorov TGF-bb pri myelofibróze a myelodysplastických syndrómoch28 teraz otvára cestu na testovanie týchto molekúl u pacientov s renálnymi komplikáciami MPN a preukázanou obličkovou infiltráciou megakaryocytmi. Okrem toho tieto dva mechanizmy nie sú výlučné a môžu byť aditívne, pretože receptorom suPAR je CD61 (alebo integrín-b3). V súlade s našimi zisteniami sú myši CD61–/– chránené pred glomerulosklerózou vyvolanou nadprodukciou izoformy suPAR.29 Podľa týchto hypotéz boli hlavným glomerulárnym patologickým nálezom u našich pacientov a tými, ktoré boli predtým hlásené, mezangiálna skleróza a hypercelularita.12 V u podskupiny pacientov glomerulárne poranenia kulminujú do zjavného FSGS, ako už bolo opísané u pacientov s ET alebo MPN.30 Intrakapilárne krvotvorné bunky boli tiež identifikované u 23 až 36 percent pacientov,12 ale nepozorovali sme známky chronickej trombotickej mikroangiopatie, v kontraste so zisteniami uvádzanými Saidom et al.12 V druhej skupine bola MPN PMF u 8 z 11 (73 percent) oproti ET u 7 z 10 (70 percent) v našej skupine. V ďalších štúdiách môže porovnanie medzi sekretom PMF a ET klonálnych buniek pomôcť identifikovať nových hráčov v patogenéze glomerulárnych kapilárnych lézií súvisiacich s myeloidným novotvarom, ale aj trombotickej mikroangiopatie.

Aj keď sa zistila významná súvislosť medzi CMML a autoimunitou (systémová vaskulitída31 aj autoprotilátky32), nepozorovali sme vysokú prevalenciu extrarenálnych prejavov ani renálnej vaskulitídy. V skutočnosti bola polymorfná intersticiálna fibróza s tubulárnou atrofiou hlavnou renálnou patologickou zmenou (75 percent), po ktorej nasledovala FSGS (25 percent) u pacientov s CMML. Je zaujímavé, že zjavná infiltrácia CMML bola pozorovaná iba u 1 pacienta, a teda nie je hlavnou príčinou zlyhania obličiek. Extramedulárna hematopoéza bola masívna u 1 pacienta, ktorý mal tiež obštrukčnú AKI súvisiacu s litiázou kyseliny močovej. Monocytové a myelomonocytové neoplazmy, najmä CMML, sú spojené s nadprodukciou lyzozýmu, proteínu s nízkou molekulovou hmotnosťou voľne filtrovaného glomerulom, a môžu byť spojené s lyzozýmúriou nefrotického rozsahu. Lysozým sa akumuluje v proximálnych tubulárnych bunkách a existuje prah, pri ktorom je táto akumulácia spojená s toxickým poškodením proximálnych tubulov a AKI.17 V našej sérii zo 4 pacientov s pozitívnym farbením na lyzozým mal iba 1 model tubulointersticiálneho poškodenia obličiek, zatiaľ čo ostatní mali FSGS.

Neexistovala žiadna korelácia medzi farbením lyzozýmom a základnou hematologickou malignitou. Farbenie obličiek lyzozýmom teda naznačuje multifaktoriálnu patogenézu pri ochoreniach obličiek vyvolaných myeloidným novotvarom. K dnešnému dňu najväčšia dostupná kohorta pacientov s MPN (bez myelodysplastických novotvarov) hlásila 11 pacientov a zamerala sa na glomerulárne poruchy, ale sledovanie bolo kratšie.12 Dvaja pacienti zomreli (3. a 62. mesiac) a 4 dosiahli konečné štádium zlyhania obličiek . V našej sérii bola úmrtnosť vysoká (56 percent) napriek stabilnej hematologickej malignancii u 61 percent pacientov. Funkcia obličiek sa zhoršila u všetkých okrem 1 pacienta. Štyria pacienti (22 percent) potrebovali dlhodobú dialýzu. Pacienti vyžadujúci dialýzu nedostali žiadne terapeutické zmeny, okrem 1, ktorý dostal iniciáciu hydroxymočoviny. Nedostatok zjavného zlepšenia obličiek po cytoredukčnej liečbe v našej sérii kontrastuje s výsledkami predchádzajúcej kohorty, ktorá zahŕňala 136 pacientov s BCR-ABL-negatívnym MPN (ET, PV a PMF).8 V tejto štúdii mala väčšina pacientov pomaly progresívnu CKD, zatiaľ čo pacienti zaradení do našej skupiny mali často AKI, ktorá mohla byť spustená rôznymi patofyziologickými mechanizmami. Zostáva teda určiť, ktorí pacienti s renálnymi komplikáciami MPN môžu mať prospech zo špecifických liekov (napr. ruxolitinib na PMF).33

Okrem toho sa azacytidín (n¼4) a decitabín (n¼1) použili ako liečba druhej línie po identifikácii poškodenia obličiek s uzavretým monitorovaním potenciálneho ďalšieho poškodenia obličiek, pretože je známe, že sú niekedy nefrotoxické, najmä pre tubuly.34,35 Obmedzenia Táto práca sa v prvom rade opierala o svoj retrospektívny dizajn a malú veľkosť kohorty, aj keď ide o najväčšiu publikovanú štúdiu v tejto oblasti. Preto nie je možné úplne vylúčiť hypotézu o náhodnej asociácii renálneho ochorenia s hematologickou poruchou. Napríklad 1 pacient mal amyloidózu AA a trpel ankylozujúcou spondylitídou 28 rokov a ET 12 rokov. Chronický tubulointersticiálny vzor pozorovaný pri biopsii obličiek možno pripísať ET aj chronickým léziám súvisiacim s amyloidózou. Po druhé, nemohli sme vykonať vyčerpávajúce imunofarbenie, vrátane farbenia CD61 a CALR,30 vo všetkých biopsiách, ale naše nedávne výsledky zdôraznili potrebu lepšie pochopiť, ako môžu myeloidné klonálne bunky spustiť renálnu fibrózu. Ukázalo sa, že prítomnosť klonálnej hematopoézy v periférnych krvných bunkách bola spojená s takmer zdvojnásobením rizika koronárnej choroby srdca u ľudí a so zrýchlenou aterosklerózou u myší,36,37 čo naznačuje, že klonálne monocyty by sa tiež mohli podieľať na obličkových léziách. Po tretie, elektrónová mikroskopia nebola k dispozícii. Po štvrté, diagnóza atypickej mastocytózy bola nakoniec stanovená u predtým diagnostikovanej CMML. Po piate, naša štúdia nebola navrhnutá tak, aby hodnotila incidenciu AKI a CKD u pacientov s myeloidnými novotvarmi, ale ukázala, že (i) klinicky významné postihnutie obličiek nie je bežné: s 18 prípadmi počas 11 rokov dosiahla ročná miera incidencie 1,6, čo je veľmi nízka ; a (ii) mala by sa pravidelne vyhľadávať u pacientov s týmito konkrétnymi formami myeloidných malignít. Nakoniec, jediný pacient s PMF a obličkovým postihnutím v našej štúdii nemal biopsiu obličky. Ale, ako bolo uvedené, patológiu pacientov s PMF už opísali Said et al.12,38,39

V súhrne sme ukázali, že renálne komplikácie CMML a MPN sú zriedkavé, ale vyznačujú sa zlou renálnou a globálnou prognózou. Glomeruloskleróza a intersticiálna fibróza a tubulárna atrofia sú hlavnými obličkovými léziami a môžu byť spôsobené infiltráciou megakaryocytov v obličkách, čím sa otvára nové terapeutické okno. Všetkým pacientom s myeloidnými novotvarmi by sa mal navrhnúť pravidelný skríning proteinúrie a zlyhania obličiek, aby sa ochorenie obličiek zistilo včas a aby sa prispôsobila liečba malignity.

pre viac informácií:{0}}