Aktivácia a antagonizmus mineralokortikoidných receptorov pri kardiovaskulárnych ochoreniach: bunkové a molekulárne mechanizmy

Aldosterón riadi homeostázu slanej vody pôsobením na mineralokortikoidný receptor (MR), ligandom aktivovaný transkripčný faktor, v obličkových epitelových bunkách. Teraz je však zrejmé, že MR je exprimovaný vo viacerých typoch buniek a tkanív, čo pôsobí ako kľúčový faktor kardiovaskulárnych ochorení. Antagonisty MR sa ukázali ako vysoko účinné u pacientov so srdcovým zlyhaním a zníženou ejekčnou frakciou a sú základným kameňom súčasnej terapie. V poslednom desaťročí séria experimentálnych štúdií s použitím modelov s MRS špecifickým pre bunkový typ odhalila bunkové a molekulárne mechanizmy, ktoré sú základom jeho škodlivého účinku na remodeláciu ľavej komory. Na základe týchto zistení bol potenciál antagonistov MR hodnotený pri iných kardiovaskulárnych ochoreniach, vrátane ochorenia koronárnych artérií, arteriálnej hypertenzie, srdcového zlyhania so zachovanou ejekčnou frakciou, pľúcnej hypertenzie, fibrilácie predsiení a ochorenia srdcových chlopní. Tento prehľad sumarizuje súčasné poznatky o aktivácii a antagonizme MR pri kardiovaskulárnych ochoreniach.

Kliknite na maca ginseng cistanche pre obličky

Aldosterón, steroidný hormón produkovaný bunkami zona glomerulosa kôry nadobličiek, je centrálnym efektorovým hormónom systému renín–angiotenzín–aldosterón.1,2 Fyziologickou úlohou aldosterónu je kontrolovať homeostázu soli a vody pôsobením na mineralokortikoidný receptor (MR), ligandom aktivovaný transkripčný faktor, v obličkových epitelových bunkách. Aldosterón prostredníctvom MR vedie k upregulácii a aktivácii epiteliálneho kanála Naþ citlivého na amilorid, čím sa zvyšuje reabsorpcia Naþ a sekrécia Kþ.2 Prvý antagonista MR (MRA), spironolaktón, bol vyvinutý ako antihypertenzívum so zámerom zabrániť Naþ retencia a zníženie objemu krvi.3,4 Avšak kvôli svojej aktivite na progesterónovom receptore a iných jadrových receptoroch môže spironolaktón spôsobiť relevantné vedľajšie účinky, ako je gynekomastia.3 Tento účinok by sa mohol zlepšiť druhou generáciou zlúčeniny eplerenón a, nedávno nová trieda vysoko selektívnych, účinných nesteroidných MRA. ako je fifinerenón a esaxerenón.3,4

Johann Bauersachs1 a Achim Lother2,3

1 Katedra kardiológie a angiológie, Hannover Medical School, Hannover, Nemecko;

2 Klinika kardiológie a angiológie I, Univerzitné srdcové centrum, Medical Center – Lekárska fakulta, Univerzita vo Freiburgu, Freiburg, Nemecko; a

3 Ústav experimentálnej a klinickej farmakológie a toxikológie, Lekárska fakulta, Univerzita vo Freiburgu, Freiburg, Nemecko

Ochranný kardiovaskulárny účinok MRA sa najprv pripisuje ich účinkom na diurézu, objem krvi a homeostázu elektrolytov.5 MR sa však exprimuje vo viacerých typoch buniek a tkanivách mimo obličiek a teraz je zrejmé, že MR v extrarenálnych tkanivách je kľúčovou hybnou silou ochorenia (obrázok 1).6,7 Pred viac ako 20 rokmi poskytli veľké klinické štúdie dôkaz, že liečba MRA zlepšuje mortalitu a morbiditu u pacientov so srdcovým zlyhaním so zníženou ejekčnou frakciou (HFrEF), čo viedlo k usmerneniu triedy IA odporúčanie.8–10 Odvtedy séria experimentálnych štúdií odhalila bunkové a molekulárne mechanizmy, ktoré sú základom priaznivého účinku na remodeláciu ľavej komory (LV). Na základe týchto zistení bol potenciál MRA hodnotený pri iných kardiovaskulárnych ochoreniach, vrátane ochorenia koronárnych artérií, arteriálnej hypertenzie, srdcového zlyhania so zachovanou ejekčnou frakciou (HFpEF), pľúcnej hypertenzie (PH) a ochorenia srdcových chlopní. Tento prehľad sumarizuje súčasné poznatky o aktivácii a antagonizme MR pri kardiovaskulárnych ochoreniach.

HFrEF a MRA remodelácie po infarkte myokardu zaviedli lieky na liečbu chronickej HFrEF, ako to dokazujú viaceré štúdie.8 Štúdia hospitalizácie a prežitia pacientov s eplerenónom pri srdcovom zlyhaní (EMPHASIS-HF) preukázala zníženie úmrtnosti o 24 percent u pacientov s HFrEF a miernymi symptómami liečených eplerenónom v porovnaní s placebom.11 V Randomized Aldactone Evaluation Study (RALES) mal spironolaktón podobný účinok u pacientov s ťažkými symptómami srdcového zlyhania, u ktorých bola mortalita znížená o 30 percent oproti placebu.12 Štúdie ukázali, že podobne ako spironolaktón a eplerenón, nesteroidný MRA finerenón znížil hladiny pro-B-typu natriuretického peptidu (BNP) alebo N-terminálneho BNP (NT-proBNP) v štúdiách fázy II.13,14 Včasné začatie liečby MRA v r. Zistilo sa, že pacienti s akútnym srdcovým zlyhaním sú bezpeční a dobre tolerovaní.15,16 Eplerenón zlepšil výsledky pacientov s poruchou funkcie ĽK po infarkte myokardu (IM).1 7 Nasledujúce štúdie testovali hypotézu, že začatie blokády MR skoro po IM môže zabrániť remodelácii srdca a výskytu srdcového zlyhania. Keď sa liečba MRA začala do 72 hodín po nástupe symptómov, zlepšila sa hladina BNP/NT-proBNP u pacientov bez preexistujúceho srdcového zlyhania.18 V neskoršej štúdii sa však pozoroval potenciálny prínos včasnej liečby MRA na klinické výsledky len v podskupine vysokorizikových pacientov s IM s eleváciou ST.19 Individuálna metaanalýza na úrovni pacienta z 3 veľkých randomizovaných kontrolovaných štúdií u pacientov s HFrEF tiež preukázala 23-percentné zníženie náhlej srdcovej smrti pri liečbe MRA.20 U pacientov s novodiagnostikovanou HFrEF liečba vyššími dávkami MRA bola spojená s lepším zlepšením ejekčnej frakcie ĽK po 3 mesiacoch.21

Experimentálne štúdie využívajúce MRA na zvieracích modeloch srdcového zlyhania a remodelácie po IM preukázali priaznivé účinky na srdcovú hypertrofiu, fibrózu alebo oboje (obrázok 1).22–25 Následne použitie myších modelov s bunkovo ​​špecifickou deléciou MR poskytlo dôkaz, že tieto účinky boli sprostredkované aktiváciou MR v kardiovaskulárnych bunkách. Delécia MR zo srdcových myocytov viedla k menšej veľkosti jazvy, menšej fibróze vzdialeného tkaniva a zlepšeniu funkcie ĽK.26 Znížená fibróza po ischemickom poškodení bola spojená s oslabeným oxidačným stresom a apoptózou myocytov, ale vyšší počet neutrofilov a monocytov bol detegovaný v myokarde tkaniva z myší s deficitom MR v porovnaní s myšami divokého typu.26 Je pozoruhodné, že delécia MR z myeloidných buniek tiež zlepšila remodeláciu LV a vyvolala posun smerom k viac reparatívnemu podtypu makrofágov M2.27 Delécia MR z buniek hladkého svalstva (SMC) zoslabila LV fifibróza, ale mala menšie účinky na funkciu ĽK.25 To znamená, že MRA majú účinky na rôzne typy buniek, ktoré synergicky prispievajú ku kontrole poškodenia a hojeniu po IM.

Ústrednosť zápalu pri sprostredkovaní škodlivého účinku aktivácie MR bola potvrdená na modeloch chronického srdcového zlyhania (obrázok 2).25–54 Delécia MR z myeloidných buniek zabránila remodelácii srdca v reakcii na tlakové preťaženie alebo N(G)-nitro- Infúzia metylesteru L-arginínu (L-NAME)/angiotenzínu II.28,29 Podobné účinky boli pozorované u myší bez MRS v T bunkách.30 Veľmi nedávno sa ukázalo, že delécia SMC MR zlepšuje hypertrofiu ĽK vyvolanú tlakom, zápal, fifibróza a dysfunkcia.31 MR delécia z endotelových buniek alebo srdcových myocytov zlepšila funkciu ĽK, ale na rozdiel od ischemického poškodenia neregulovala fifibrózu po tlakovom preťažení.32,33 Po delécii MR z fibroblastov neboli zistené žiadne rozdiely.32 Tieto nálezy naznačujú, že vplyv MR na prestavbu srdca závisí nielen od typu bunky, ale aj od typu poranenia.

Bolo vynaložené značné úsilie na dešifrovanie molekulárnych regulačných mechanizmov za aldosterónom/MR-indukovanou remodeláciou LV. Dobre charakterizované zápalové a fibrotické efektorové molekuly MR v kardiovaskulárnom systéme zahŕňajú galektín 3 (LGALS3) a lipokalín 2 (NGAL).55–58 Je zaujímavé, že farmakologická inhibícia modifikovaným citrusovým pektínom alebo genetická delécia galektínu 3 zoslabili aldosterónom indukované srdce. remodeláciu.55,56 Plazmatické hladiny NGAL pozitívne korelovali s hladinami cirkulujúceho aldosterónu a biomarkermi fibrózy u ľudí.57 Delécia NGAL z imunitných buniek zabránila fibróze ĽK v reakcii na infúziu aldosterónu.58 Podobne MR delécia z myeloidných buniek zlepšila remodeláciu srdca po infarkt myokardu, ktorý bol spojený so zníženou expresiou NGAL v srdcových makrofágoch.27 Nedávny vysokovýkonný skríning mikroRNA identifikoval miR-181a ako kľúčový regulátor MR signalizácie.59 miR-181nadmerná expresia downregulovala NGAL expresia in vitro a in vivo a zlepšená funkcia srdca v modeli MI hlodavcov.59

HFpEF Prevalencia HFpEF sa zvyšuje a predstavuje už viac ako 50 percent prípadov srdcového zlyhania.60 Napriek prekrývajúcim sa symptómom sa HFpEF považuje za samostatnú jednotku od HFrEF.60 V porovnaní s pacientmi s HFrEF sú pacienti s HFpEF starší, viac často sú ženy a sú obézne a majú viac komorbidít, ako je diabetes a ochorenie obličiek, ktoré sú spojené s chronickým zápalom.60,61 Aktivácia MR zvyšuje oxidačný stres a zhoršuje signalizáciu oxidu dusnatého (NO), čo vedie k endoteliálnej dysfunkcii, zápalu a perivaskulárnemu fifibróza.34 Hoci je ešte potrebné definovať ideálny predklinický model na štúdium HFpEF, jasným zistením je, že aktivácia MR je spojená s mnohými patofyziologickými znakmi, ktoré charakterizujú HFpEF.62,63 MRA zlepšili diastolickú dysfunkciu vyvolanú obezitou, ovariektómiou, nefrektómiou, alebo deoxykortikosterónacetát (DOCA)/soľná hypertenzia u myší.64–67 MR delécia špecifická pre bunkový typ zo srdcových myocytov atenuovať ed leukocytárna invázia a fibróza po liečbe DOCA.68 V súlade s paradigmou systémového zápalu pri HFpEF preukázala MR delécia z endotelových buniek alebo myeloidných buniek najvýraznejší účinok na srdcovú remodeláciu (obrázok 2).35–38,54,69

Skoré klinické štúdie naznačovali priaznivé účinky MRA u pacientov s HFpEF.70–72 Bolo teda neočakávané, že spironolaktón nedokázal zlepšiť zložený primárny výsledok úmrtia z kardiovaskulárnych príčin, prerušenej zástavy srdca alebo hospitalizácie pre srdcové zlyhanie vo veľkej fáze III Liečba zlyhania srdca so zachovanou srdcovou funkciou pomocou antagonistu aldosterónu (TOPCAT). (FIG ARO-DKD), nesteroidný MRA finerenón znížil výskyt kardiovaskulárnych príhod u pacientov s diabetickým ochorením obličiek76, čo je skupina pacientov s vysokým rizikom rozvoja HFpEF.60 Je pozoruhodné, že priaznivý účinok finerenónu bol spôsobený predovšetkým nižšia miera hospitalizácií pre srdcové zlyhanie, hoci pacienti s už existujúcou HFrEF boli zo štúdie vylúčení. ďalšie klinické štúdie fázy III porovnávajúce spironolaktón (Spironolaktón v liečbe srdcového zlyhania [SPIRIT-HF]; NCT04727073; EudraCT 2017- 000697-11) a finerenón (Finerenónová štúdia na skúmanie účinnosti a bezpečnosti lepšia ako placebo u pacientov so srdcovým zlyhaním [FINEARTS-HF]; NCT04435626) s placebom u pacientov so srdcovým zlyhaním a strednou alebo zachovanou ejekčnou frakciou sú v súčasnosti prebiehajúce.

V štúdii Heart 'OMics' in aging (HOMAGE) spironolaktón znížil syntézu a zvýšil degradáciu kolagénu typu I a znížil krvný tlak, objem ľavej predsiene a hladiny BNP u ľudí s rizikom HFpEF.77 Či môže skorá liečba MRA oddialiť výskyt srdcového zlyhania v takýchto populáciách je ešte potrebné určiť.

Ateroskleróza a ochorenie koronárnych artérií

Ateroskleróza a ochorenie koronárnych artérií sa považujú za chronické zápalové ochorenia,78 a vyššie opísaný silný vplyv MR na vaskulárny zápal naznačuje úlohu MR v ich patofyziológii. V myšom modeli knockoutovaného apolipoproteínu E infúzia aldosterónu exacerbovala rozvoj aterosklerózy.79 Naopak, MRA zmiernili zápal a tvorbu reaktívnych foriem kyslíka, ale zlepšili biologickú dostupnosť NO a vaskulárnu funkciu v modeloch obezity.80–83 Účinky aldosterónu na nábor monocytov a zápaly utlmili plaky u myší, ktorým chýba placentárny rastový faktor79 alebo intercelulárna adhézna molekula 1,84, čo naznačuje interakciu endotelových buniek a monocytov v tomto procese. In vitro MR podporovala expresiu zápalových molekúl v endotelových bunkách a SMC.39,54,85–87 In vivo delécia MR z endotelových buniek alebo myeloidných buniek, ale nie z SMC, zmiernila vaskulárny zápal na myších modeloch aterosklerózy.39 –41 Okrem toho stimulácia monocytov aldosterónom zvýšila produkciu zápalových cytokínov v závislosti od upregulácie dráhy syntézy mastných kyselín.88 Rastúce množstvo literatúry o funkcii myeloidných buniek MRS vo vrodenej imunite a ateroskleróze zhrnul van der Heijden a kol. (2018).89 Okrem ich účinkov pri ateroskleróze, liečba MRA a MR delécia z SMC alebo myeloidných buniek priniesli priaznivé účinky na vaskulárnu remodeláciu po mechanickom poškodení,42,43,90 čo naznačuje potenciálny prínos MRA na postangioplastickú restenózu. Napriek týmto presvedčivým experimentálnym dôkazom sú údaje z klinických štúdií o MRA pri ateroskleróze stále vzácne.91 Nedávna štúdia Finerenone in Reducey Kidney Failure and Disease Progression in Diabetic Kidney Disease (FIDELIO-DKD) po prvý raz ukázala, že liečba novou MRA finerenón by mohol znížiť výskyt IM u pacientov s diabetickým ochorením obličiek,92 čo naznačuje potenciálnu úlohu MRA v primárnej prevencii kardiovaskulárnych príhod.

Arteriálna hypertenzia

Vplyv aldosterónu a MR na arteriálnu hypertenziu je známy už desaťročia. Napríklad infúzia aldosterónu podstatne zvyšuje krvný tlak u uninefrektomizovaných potkanov, ktorí dostávajú diétu s vysokým obsahom soli.93,94 Okrem účinkov na Naþ a retenciu tekutín aldosterón kontroluje krvný tlak prostredníctvom MR v bunkách mimo obličiek.95 Endoteliálna MR aktivácia vyvolala produkciu reaktívnych foriem kyslíka a zhoršila vaskulárnu relaxáciu závislú od endotelu.44,80 Pozoruhodné je, že tieto účinky boli výraznejšie u samíc myší v porovnaní so samcami myší.96 Nadmerná expresia MR viedla k miernemu zvýšeniu krvného tlaku.97 Avšak Delécia MR z endotelových buniek nezmenila krvný tlak na začiatku alebo v reakcii na stimul, 36, 44, 45, 69, čo naznačuje, že MR v endotelových bunkách pri fyziologických hladinách expresie je na kontrolu krvného tlaku nepostrádateľné. Na rozdiel od toho mnohé štúdie poukazujú na MRS v SMC ako kľúčový determinant vaskulárnej stuhnutosti a hypertenzie, najmä u starých myší (obrázok 2).46–48,98 Bolo navrhnuté, že MR prostredníctvom represie miR-155 zvyšuje expresia a aktivita Ca2þ kanálov typu L v SMC, čo vedie k zvýšeniu vaskulárneho tonusu.46,47 Hypertenzia indukovaná angiotenzínom II a následné poškodenie orgánov boli výrazne potlačené deléciou MR z T buniek.49 Čo sa týka úlohy MR v myeloidných buniek, čiastočne protichodné výsledky boli hlásené o odpovedi krvného tlaku na DOC/soľnú hypertenziu37 alebo angiotenzín II/L-NAME. trvalá hypertenzia napriek trojitej terapii.99 100 Nesteroidný MRA esaxerenón mal podobnú účinnosť ako eplerenón pri znižovaní krvného tlaku a je teraz schválený v Japonsku na liečbu esenciálnej hypertenzie nsion.101,102 V nedávnej štúdii fázy 2b dokázala nesteroidná MRA KBP-5074 významne znížiť krvný tlak u pacientov s chronickým ochorením obličiek a nekontrolovanou hypertenziou napriek liečbe zahŕňajúcej inhibítor renín-angiotenzínového systému.103 Na rozdiel od toho v u pacientov s chronickým ochorením obličiek a dobre kontrolovanou hypertenziou mal fifinerenón len malé dodatočné účinky na krvný tlak.76,104

PH a pravostranné srdcové zlyhanie

Zvýšené plazmatické hladiny aldosterónu boli pozorované u pacientov s PH a u myší po vystavení chronickej hypoxii, 50, 105, 106, čo naznačuje úlohu MR pri prestavbe pľúcnych ciev. V skutočnosti stimulácia aldosterónom indukuje fenotypy PH in vivo a v kultivovaných SMC alebo endotelových bunkách in vitro.50,107–109 MRA zlepšujú vaskulárnu remodeláciu a funkciu pravej komory vyvolanú chronickou hypoxiou alebo monokrotalínom u myší a potkanov.50,107,110 Liečba MRA však nemala žiadny účinok v modeli pruhovania pľúcnej artérie, čo naznačuje, že prínos MRA na funkciu pravej komory možno nepriamo vysvetliť zníženým afterloadom.110 Experimentálne štúdie na myšiach s deléciou MR špecifickou pre bunkový typ odhalili, že škodlivý účinok aldosterónu na pľúcnu vaskulatúru je sprostredkovaná MR v endotelových bunkách a nie v SMC, fibroblastoch alebo makrofágoch (obrázok 2).50 Analýzy génovej expresie a štúdie in vitro poukazujú na interakciu medzi endotelovými bunkami a inými bunkovými typmi v tomto procese, vrátane endotelínu{13 }} signálna dráha a parakrinné presluchy cez exozómy.50,108,109,111 Post hoc analýza z Ambrisentan for the Treatment Štúdie s pľúcnou artériovou hypertenziou (ARIES) 1 a 2 naznačili priaznivý účinok spironolaktónu, keď sa pridal k antagonistovi endotelínového-1 receptora ambrisentanu u pacientov s PH.112 V súčasnosti prebieha prospektívna randomizovaná klinická štúdia fázy 2 o použití MRA pri PH prebieha (NCT01712620).

Potenciálne budúce smery Poznatky o účinkoch MR pri kardiovaskulárnych ochoreniach sa neustále rozširujú a poukazujú na nové potenciálne indikácie pre MRA. Dostupnosť nových, nesteroidných MRA môže ďalej rozšíriť spektrum indikácií a umožniť klinické použitie MRA u vysoko rizikových populácií pacientov.4 Predklinické a skoré klinické údaje naznačujú, že MRA môžu byť účinné pri prevencii kardiotoxicity vyvolanej chemoterapiou, čo je relevantný vedľajší účinok. protirakovinových liekov vedúcich k zlyhaniu ĽK u pacientok.51,113,114 Okrem toho pribúdajúce dôkazy naznačujú, že aktivácia MR spôsobuje nepriaznivú remodeláciu nielen komôr, ale aj predsiení. Pacienti s primárnym aldosteronizmom majú vyššie riziko vzniku fibrilácie predsiení v porovnaní s pacientmi s esenciálnou hypertenziou.115 Je zaujímavé, že predsieňová fibróza indukovaná transformujúcim rastovým faktorom b bola oslabená deléciou MR v osteoblastoch (obrázok 2).52 V rôznych experimentálnych modeloch MRA redukovali predsieňovej fibrózy a tým aj záťaže predsieňovými arytmiami116–118, čo naznačuje potenciálny prínos MRA u pacientov s fibriláciou predsiení. V súlade s touto možnosťou metaanalýza klinických štúdií odhalila podstatné zníženie výskytu fibrilácie predsiení u pacientov liečených MRA v porovnaní s kontrolnými skupinami.119

Mitrálna regurgitácia je bežná porucha srdcovej chlopne často spojená so štrukturálnym poškodením a narušenou extracelulárnou matricou cípov mitrálnej chlopne.120 Nedávne dôkazy naznačujú, že aldosterón aktiváciou MR poháňa produkciu proteoglykánov intersticiálnymi bunkami a prechod z endotelu na mezenchymálny v mitrálnych chlopní.53 U myší liečba MRA alebo delécia MR v endotelových bunkách zoslabila remodeláciu mitrálnej chlopne.53 Tento účinok bol sprevádzaný zníženou expresiou fibrotických markerov v tkanive ĽK u myší liečených spironolaktónom.121 Hoci je v súčasnosti obmedzená na intervenčnú alebo chirurgickú opravu, MRA tak môžu predstavovať novú možnosť liečby mitrálnej regurgitácie.6,120

Závery

Z množstva experimentálnych štúdií sa hromadia dôkazy, ktoré dokazujú, že Mrs v srdcových myocytoch, endotelových bunkách, SMC, myeloidných bunkách, T bunkách a osteoblastoch má priamy vplyv na srdcové zlyhanie a iné kardiovaskulárne ochorenia. V závislosti od typu ochorenia alebo stimulu majú rôzne typy buniek MRS s odlišnými funkciami, ktoré prispievajú k čistému účinku zápalu a fibrózy po aktivácii. Dostupné poznatky diskutované v tomto prehľade poskytnú základ pre ďalší vývoj a hodnotenie klasických a nových MRA pre ďalšie kardiovaskulárne indikácie.

LITERATÚRA

1Lother A, Moser M, Bode C, a kol. Mineralokortikoidy v srdci a vaskulatúre: nové poznatky o starých hormónoch. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2015;55:289–312.

2. Shibata S. 30 rokov mineralokortikoidného receptora: mineralokortikoidný receptor a transportné mechanizmy NaCl v obličkovom distálnom nefrone. J Endocrinol. 2017;234:T35–T47.

3. Kolkhof P, Barfacker L. 30 rokov mineralokortikoidného receptora: antagonisty mineralokortikoidných receptorov: 60 rokov výskumu a vývoja. J Endocrinol. 2017;234:T125–T140.

4. Agarwal R, Kolkhof P, Bakris G, a kol. Steroidné a nesteroidné antagonisty mineralokortikoidných receptorov v kardiorenálnej medicíne. Eur Srdce J. 2021;42:152–161.

5. Struthers AD. Prečo spironolaktón zlepšuje mortalitu nad rámec ACE inhibítora pri chronickom srdcovom zlyhaní? Br J Clin Pharmacol. 1999;47:479–482.

6. Lother A. Mineralokortikoidné receptory: hlavné regulátory prestavby extracelulárnej matrice. Circ Res. 2020;127:354–356.

7. Bauersachs J, Jaisser F, Toto R. Aktivácia mineralokortikoidných receptorov a liečba antagonistami mineralokortikoidných receptorov pri srdcových a obličkových ochoreniach. Hypertenzia. 2015;65:257–263.

8. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, a kol. 2016 usmernenia ESC pre diagnostiku a liečbu akútneho a chronického srdcového zlyhania: Pracovná skupina pre diagnostiku a liečbu akútneho a chronického srdcového zlyhania Európskej kardiologickej spoločnosti (ESC). Vyvinuté so špeciálnym prispením Asociácie srdcového zlyhania (HFA) ESC. Eur Heart J. 2016;37:2129–2200.

9. Berliner D, Hanselmann A, Bauersachs J. Liečba srdcového zlyhania so zníženou ejekčnou frakciou. Dtsch Arztebl Int. 2020;117:376–386.

10. Lother A, Hein L. Farmakológia srdcového zlyhania: od základnej vedy k novým terapiám. Pharmacol Ther. 2016;166:136–149.

11. Zannad F, McMurray JJ, Krum H a kol. Eplerenón u pacientov so systolickým srdcovým zlyhaním a miernymi príznakmi. N Engl J Med. 2011;364: 11–21.

12. Pitt B, Zannad F, Remme WJ a kol. Účinok spironolaktónu na morbiditu a mortalitu u pacientov s ťažkým srdcovým zlyhaním. Vyšetrovatelia randomizovanej hodnotiacej štúdie Aldactone. N Engl J Med. 1999;341:709–717.

13. Pitt B, Kober L, Ponikowski P, a kol. Bezpečnosť a znášanlivosť nového nesteroidného antagonistu mineralokortikoidného receptora BAY 94-8862 u pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním a miernym alebo stredne ťažkým chronickým ochorením obličiek: randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia. Eur Heart J. 2013;34:2453–2463.

14. Filippatos G, Anker SD, Bohm M, a kol. Randomizovaná kontrolovaná štúdia fifinerenónu vs. eplerenónu u pacientov so zhoršujúcim sa chronickým srdcovým zlyhaním a diabetes mellitus a/alebo chronickým ochorením obličiek. Eur Heart J. 2016;37:2105–2114.

15. Butler J, Anstrom KJ, Felker GM a kol. Účinnosť a bezpečnosť spironolaktónu pri akútnom srdcovom zlyhaní: randomizovaná klinická štúdia ATHENA-HF. JAMA Cardiol. 2017;2:950–958.

16. Asakura M, Ito S, Yamada T, a kol. Účinnosť a bezpečnosť včasného začatia liečby eplerenónom u pacientov s akútnym srdcovým zlyhaním (SÚČASNÁ štúdia): multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2022;8:108–117.

17. Pitt B, Remme W, Zannad F a kol. Eplerenón, selektívny blokátor aldosterónu, u pacientov s dysfunkciou ľavej komory po infarkte myokardu. N Engl J Med. 2003;348:1309–1321.

18. Montalescot G, Pitt B, Lopez de Sa E, a kol. Včasná liečba eplerenónom u pacientov s akútnym infarktom myokardu s eleváciou ST bez srdcového zlyhania: Randomizovaná dvojito zaslepená Reminder Study. Eur Heart J. 2014;35:2295–2302.

19. Beygui F, Cayla G, Roule V a kol. Včasná blokáda aldosterónu pri akútnom infarkte myokardu: randomizovaná klinická štúdia ALBATROSS. J Am Coll Cardiol. 2016;67:1917–1927.

20. Rossello X, Ariti C, Pocock SJ a kol. Vplyv antagonistov mineralokortikoidných receptorov na riziko náhlej srdcovej smrti u pacientov so srdcovým zlyhaním a systolickou dysfunkciou ľavej komory: individuálna metaanalýza troch randomizovaných kontrolovaných štúdií na úrovni pacienta. Clin Res Cardiol. 2019;108:477–486.

21. Duncker D, Konig T, Hohmann S, a kol. Predchádzanie predčasnej implantácii implantovateľného kardiovertra/defibrilátora pomocou intenzívnejšej optimalizácie terapie srdcového zlyhania podporovanej nositeľným kardioverterom/defibrilátorom – štúdia PROLONG. J Am Heart Assoc. 2017;6:e004512.

22. Kuster GM, Kotlyar E, Rude MK a kol. Inhibícia receptora mineralokortikoidov zlepšuje prechod k zlyhaniu myokardu a znižuje oxidačný stres a zápal u myší s chronickým tlakovým preťažením. Obeh. 2005;111:420–427.

23. Fraccarollo D, Galuppo P, Schmidt I a kol. Aditívne zlepšenie remodelácie ľavej komory a molekulárnych zmien kombinovanou blokádou aldosterónového a angiotenzínového receptora po infarkte myokardu. Cardiovasc Res. 2005;67:97–105.

24. Fraccarollo D, Galuppo P, Schraut S, a kol. Okamžitá blokáda mineralokortikoidného receptora zlepšuje hojenie infarktu myokardu moduláciou zápalovej odpovede. Hypertenzia. 2008;51:905–914.

25. Gueret A, Haruki N, Favre J, a kol. Mineralokortikoidný receptor hladkého svalstva ciev prispieva ku koronárnej dysfunkcii a dysfunkcii ľavej komory po infarkte myokardu. Hypertenzia. 2016;67:717–723. 26. Fraccarollo D, Berger S, Galuppo P, a kol. Delécia kardiomyocytového mineralokortikoidného receptora zlepšuje nepriaznivú prestavbu po infarkte myokardu. Obeh. 2011;123:400–408.

27. Fraccarollo D, Thomas S., Scholz CJ a kol. Makrofágový mineralokortikoidný receptor je pleiotropný modulátor hojenia infarktu myokardu. Hypertenzia. 2019;73:102–111.

28. Li C, Zhang YY, Frieler RA a kol. Nedostatok myeloidného mineralokortikoidného receptora inhibuje srdcovú hypertrofiu indukovanú aortálnou konstrikciou u myší. PLoS One. 2014;9:e110950.

29. Usher MG, Duan SZ, Ivaschenko CY, a kol. Myeloidný mineralokortikoidný receptor riadi polarizáciu makrofágov a kardiovaskulárnu hypertrofiu a remodeláciu u myší. J Clin Invest. 2010;120:3350–3364.

30. Li C, Sun XN, Zeng MR a kol. Nedostatok mineralokortikoidného receptora v T bunkách tlmí srdcovú hypertrofiu a dysfunkciu vyvolanú tlakovým preťažením prostredníctvom modulácie aktivácie T-buniek. Hypertenzia. 2017;70:137–147.

31. Kim SK, Biwer LA, Moss ME, a kol. Mineralokortikoidný receptor v hladkom svalstve prispieva k srdcovému zlyhaniu vyvolanému tlakovým preťažením. Circ Heart Fail. 2021;14:e007279.

32. Lother A, Berger S, Gilsbach R, a kol. Ablácia mineralokortikoidných receptorov v myocytoch, ale nie vo fibroblastoch, zachováva srdcovú funkciu. Hypertenzia. 2011;57:746–754.

33. Salvador AM, Moss ME, Aronovitz M, a kol. Endoteliálny mineralokortikoidný receptor prispieva k systolickej dysfunkcii vyvolanej tlakovým preťažením bez modulácie srdcovej hypertrofie alebo zápalu. Physiol Rep. 2017;5:e13313.

34. Lother A, Hein L. Vaskulárne mineralokortikoidné receptory: prepojenie rizikových faktorov, hypertenzie a srdcových chorôb. Hypertenzia. 2016;68:6–10.

35. Jia G, Habibi J, DeMarco VG a kol. Delécia endoteliálneho mineralokortikoidného receptora bráni stravou vyvolanej srdcovej diastolickej dysfunkcii u žien. Hypertenzia. 2015;66:1159–1167.

36. Rickard AJ, Morgan J, Chrissobolis S, a kol. Mineralokortikoidné receptory endotelových buniek regulujú prestavbu srdca a vaskulárnu reaktivitu sprostredkovanú deoxykortikosterónom/soľou, ale nie krvný tlak. Hypertenzia. 2014;63:1033–1040.

37. Rickard AJ, Morgan J, Tesch G, a kol. Delécia mineralokortikoidných receptorov z makrofágov chráni pred deoxykortikosterónom/soľou indukovanou srdcovou fibrózou a zvýšeným krvným tlakom. Hypertenzia. 2009;54:537–543.

38. Bienvenu LA, Morgan J, Rickard AJ, a kol. Signalizácia makrofágových mineralokortikoidných receptorov hrá kľúčovú úlohu pri srdcovej fibróze nezávislej od aldosterónu. Endokrinológia. 2012;153:3416–3425.

39. Moss ME, Lu Q, Iyer SL, a kol. Endoteliálne mineralokortikoidné receptory prispievajú k vaskulárnemu zápalu pri ateroskleróze pohlavne špecifickým spôsobom. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019;39:1588–1601.

40. Shen ZX, Chen XQ, Sun XN a kol. Nedostatok mineralokortikoidného receptora v makrofágoch inhibuje aterosklerózu ovplyvnením tvorby penových buniek a efferocytózy. J Biol Chem. 2017;292:925–935.

41. Moss ME, DuPont JJ, Iyer SL, a kol. Žiadna významná úloha pre mineralokortikoidné receptory buniek hladkého svalstva pri ateroskleróze v myšom modeli knockout apolipoproteínu-E. Front Cardiovasc Med. 2018;5:81.

pre viac informácií:{0}}