Dlhodobé vyčerpanie buniek B sa spája s regeneráciou funkcie obličiek
Mar 17, 2022
Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Susanne V. Fleig a kol
Abstraktné
Pozadie:Chronickýobličkychoroba(CKD) je bežný stav, ktorý zvyšuje mortalitu a riziko kardiovaskulárnych a iných morbidít bez ohľadu na základné ochorenie obličiek. Chronický zápal podporuje renálnu fibrózu. Nedávno boli pri chronickom ochorení obličiek opísané obličkové B bunkové infiltráty rôznych etiológií mimo autoimunity.
Metódy:Tu sme skúmali B bunky a indikátory tvorby terciárnej lymfoidnej štruktúry v ľudských obličkových biopsiách. Renálna funkcia bola študovaná počas dlhodobej deplécie B buniek u ľudských pacientov s membránovou nefropatiou a s CKD neznámeho pôvodu.
Výsledky:Cytokínové profily tvorby terciárnej lymfoidnej štruktúry boli detegované v ľudskom renálnom interstíciu v rozsahuobličkychoroby. Komplexné štruktúry B-buniek konzistentné s tvorbou terciárnych lymfoidných orgánov boli evidentné pri ľudskej membránovej nefropatii. Tu hustota B buniek významne nesúvisela so závažnosťou proteinúrie, ale s horšou vylučovacou renálnou funkciou. Odpovede na proteinúriu sa väčšinou vyskytli počas prvých 6 mesiacov od vyčerpania B buniek. Naproti tomu obnova vylučovaniaobličkyfunkciubol pozorovaný až po 18 mesiacoch nepretržitej liečby, čo je v súlade so štrukturálnym procesom. Renálne terciárne lymfatické štruktúry boli tiež detegované pri absencii autoimunitnýchobličkychoroba. Aby sme začali riešiť, či deplécia B buniek môže ovplyvniť CKD v širšej populácii, hodnotili smeobličkyzábavacu neurologických pacientov s CKD (Chronickýobličkychoroba)neznámeho pôvodu. V tejto kohorte sa eGFR významne zvýšil do 24 mesiacov po deplécii B buniek.
Záver:Dlhodobá deplécia B buniek spojená s významným zlepšením vylučovaniaobličkyfunkciuu ľudí s CKD (Chronickýobličkychoroba). Kinetika a mechanizmy agregácie obličkových B buniek by sa mali ďalej skúmať, aby sa stratifikoval vplyv B buniek a ich agregátov ako terapeutických cieľov.
KĽÚČOVÉ SLOVÁ:rakovina, migrácia buniek, pečeň/hepatocyty
Cistanche sa môže zlepšiťfunkcie obličiek
1 | ÚVOD
B bunky môžu priamo infiltrovať nelymfoidné orgány vrátane obličiek. Pretrvávajúci zápal môže indukovať organizované štruktúry, ktoré obsahujú T bunky a lymfatické cievy a zodpovedajú definícii terciárnych lymfoidných štruktúr (TLS).1,2 TLS sa podobá zloženiu a architektúre buniek lymfatických uzlín, ale sú obmedzené hostiteľským orgánom a vytláčajú orgánový parenchým. B-bunky sú získavané lokálnym stromatickým exprimovaným chemokínom CXCL13 (alternatívny názov: B bunkový atraktant 1).1–3 Tie zase vylučujú lymfotoxíny vrátane lymfotoxínu B(LTB),4 ktoré podporujú diferenciáciu perivaskulárnej strómy smerom k lymfoidným tkanivom, fibroblastickým retikulárnym bunkám a folikulárnym dendritickým bunkám bunky,5,6 čím sa konsoliduje nová lymfoidná štruktúra.7
V obličkách bola TLS hlásená pri celom rade autoimunitných ochorení vrátane ANCA-asociovanej glomerulonefritídy, renálneho systémového lupus erythematosus, membránovej glomerulopatie a Iganefritídy.8–12 Komplexné B bunkové infiltráty sa vyskytli aj pri aloimunite, menovite pri odmietnutí obličkového transplantátu, a to u ľudí aj u myší. 13–16 Nedávno boli renálne TLS opísané v neprítomnosti analloimunitného stimulu, napríklad počas dlhodobého sledovania myšacieho ischemicko-reperfúzneho poškodenia1,16 a pri ťažkej ľudskej pyelonefritíde.17
Terapeutická deplécia B buniek je klinicky úspešná v celom rade protilátkami sprostredkovanýchobličkychorobyvrátane odmietnutia renálneho aloštepu a glomerulárnej fritídy. Napríklad pri membranóznej nefropatii, bežnej príčine nefrotického syndrómu, dosahuje deplécia B buniek rituximabom podobné remisie ako predchádzajúce protokoly, ako napríklad Ponticelliho režim a inhibítory kalcineurínu.18–20 Súčasné dôkazy zahŕňajú niekoľko kontrolovaných štúdií21,22, ako aj celý rad séria prípadov. V súčasnosti sa za hlavný mechanizmus účinku považuje deplécia autoorálnych protilátok, a tým zrušenie aktivácie imunitného systému po prúde a deštrukcia tkaniva. Deplécia B-buniek rituximabom rozpustila aj difúzne infiltráty B-buniek v aloštepoch ľudskej obličky,14 kým krátkodobá deplécia B-buniek bola zjavne neúčinná pre rozpustenie TLS, aj keď u veľmi obmedzeného počtu pacientov.23 Na rozdiel od toho TLS zmizla v myšom modeli SLE po dlhodobom B. terapia deplécia buniek.24
Je možné, že difúzne infiltráty B buniek a TLS môžu zhoršiť funkciu orgánov aj pri absencii imunity sprostredkovanej protilátkami. Ak sa renálna TLS tvorí inchronickyobličkychoroba(CKD) rôznej etiológie, z dlhodobej deplécie B buniek by mali mať úžitok aj pacienti bez diagnózy ochorenia obličiek sprostredkovaného protilátkami. Tu sme študovali infiltráciu B buniek a markery tvorby TLS v ľudskej glomerulonefritíde a hodnotili sme vývojobličkyfunkciupočas dlhodobej deplécie B buniek pri membránovej glomerulonefritíde a CKD neznámeho pôvodu.
2|MATERIÁL A METÓDY
2,1|Študijné populácie
Analýzy údajov boli vykonané po schválení etickou radou (MHH 2018-8172 a 2019-8275) v súlade s Helsinskou deklaráciou. Na oddelení nefrológie boli pacienti s histologickou diagnózou membránová glomerulopatia identifikovaní z elektronických záznamov pomocou hospitalizačných účtovných kódov „membranózna glomerulonefritída“ a „nefrotický syndróm z membranóznej nefropatie“ 2015–2019 a zo záznamov odborných nefrologických ambulancií. Nedostatok dlhšieho sledovania medzi respondentmi bol spôsobený nedávnym začiatkom liečby (n=6), stratou sledovania (n=3), nedostatkom údajov o sledovaní za 18. mesiac (s dobrými odpoveď v 24. mesiaci, n=1) a začiatok hemodialýzy (n=1). U každého pacienta po deplécii B lymfocytov sa vykonalo aspoň jedno meranie B lymfocytov a tieto boli negatívne. Záznamy neurologického oddelenia na Hannoverskej lekárskej fakulte boli skrínované u pacientov liečených depléciou B lymfocytov rituximabom od roku 2012 počas 24 mesiacov alebo dlhšie. Pacienti s nálezmi renálnej biopsie indikujúcimi vaskulitídu boli vylúčení (n=2). Zo 65 identifikovaných pacientov malo 13 na začiatku liečby odhadovanú rýchlosť glomerulárnej filtrácie (eGFR) 70 ml/min/1,73 m2 alebo menej a boli zahrnutí do tejto analýzy.
Laboratórne hodnoty získané na Hannover MedicalSchool boli zaznamenané pred začiatkom liečby rituximabom a potom v uvedených intervaloch. eGFR bola vypočítaná pomocou ChronicObličkyChorobaVzorec Epidemiology Collaboration (CKD‐EPI),25 proteinúrie sa merali pomocou testovacej tyčinky v neurologickej kohorte a ako pomer proteín/kreatinín v bodových vzorkách moču u nefrologických pacientov.
Cistanche sa môže zlepšiťfunkcie obličiek
2,2|Analýza údajov génového poľa
Expresia tubulointersticiálneho LTB a CXCL13 sa analyzovala vo verejných súboroch údajov z Európskej kohorty cDNAbank, siete štúdií nefrotického syndrómu a konzorcia klinického výskumu vaskulitídy26 získaných v NCBI (GSE104948 a GSE104954).
2,3|Imunofarbenie, konfokalalýza a kvantifikácia B bunkového infiltrátu pri membranóznej glomerulopatii
Vo všetkých dostupných biopsiách a vzorke z nefrektómie od pacienta s oxalózou sa vykonalo imunologické farbenie pomocou anti-CD20 (1:50;klon L26; Agilent) 3 µm odvoskovaných a rehydratovaných rezov obličkovej biopsie zaliatych parafínom uskutočnené 90 minút po teplom indukovanom získaní epitopu s tlmivým roztokom kyseliny T-etyléndiamíntetraoctovej (pH 9,0, Zytomed Systems), endogénnou peroxidázovou aktivitou (3 percentá H2O2) a blokovaním proteínov (Zytomed). Vo všetkých protokoloch farbenia boli zahrnuté negatívne kontroly s vynechaním primárnych protilátok. Na detekciu sa použil polymérny systém chrenovej peroxidázy ZytoChem Plus (myš/králik; Zytomed) pred 3,3ʹ‐diaminobenzidínovým chromogénom (Zytomed) a kontrastným farbením hemalom. Brightfieldové sklíčka zafarbené na CD20 boli naskenované pri 40-násobnom pôvodnom zväčšení (Aperio CS2, LeicaMicrosystems). Imunozafarbená oblasť bola kvantifikovaná prístupom na báze apixelov s interaktívne nastaveným prahom pomocou platformy na analýzu obrazu s otvoreným zdrojom (QuPath, verzia 0.1.2, https://qupath.github.io/).27 Rovnaký prah bol použitý pre všetky oddielov. Každá sekcia bola kontrolovaná kvôli farbeniu kvality, prahu a správnosti anotácie dvoma patológmi, ktorí boli zaslepení z hľadiska farbenia, diagnózy a prípadu. Artefakty (napr. tkanivové záhyby, chromogénne nepravidelnosti) boli z analýzy vylúčené. Skupiny boli rozdelené podľa hustoty B buniek nad a pod mediánom na začiatku terapie.
Vybrané vzorky boli zafarbené na konfokálne zobrazovanie pomocou sekundárnej kozej antimyšej-AF488 (Invitrogen) a Cy3-konjugovanej anti-SMA (1A3, Sigma). Použilo sa jadrové kontrastné farbenie 4,6-diamidino-2-fenylindol (DAPI, Invitrogen) a sklíčka sa umiestnili do montážneho média Immunoselectantifading (Dianova). Snímky sa získali pomocou konfokálneho laserového mikroskopu Leica TCS SP8 a 20-násobného multi-imerzného objektívu (Leica). Analýza bola vykonaná pomocou NIH ImageJ a GIMP (verzia 2.8)
2,4|Štatistiky
Štatistická analýza sa uskutočnila použitím Prism 8. Údaje sú vyjadrené ako priemer ± SEM. Test na Gaussovu distribúciu sa uskutočnil pomocou D'Agostinovho a Pearsonovho testu. Dve premenné boli porovnané pomocou t-testov alebo Kruskal-Wallistest pre nenormálne distribuované vzorky. Viacnásobné porovnania sa uskutočnili pomocou jednosmernej ANOVA s Dunnovým alebo Dunnettovým viacnásobným porovnávacím testom, ako je uvedené. Multivariabilná regresia sa uskutočnila pomocou SAS 9.4 (SAS Institute). p hodnoty menšie ako 0,05 sa považovali za významné, hodnoty p sú označené nasledovne:*p < 0,05,="" **p="">< 0,01,="" ***p=""><>
3|VÝSLEDKY
3.1|B bunkové infiltráty a mediátory organizácie lymfoidného tkaniva pri ochorení ľudských obličiek
Imunofarbenie na B bunkový marker CD20 a štrukturálny marker SMA sa hodnotilo v biopsiách ľudských obličiek s membránovou nefropatiou (obrázok 1A). Potvrdením predchádzajúcich nálezov B bunkových infiltrátov9,10 navyše odhalil organizované štruktúry, ktoré zodpovedajú definícii TLS.
Na riešenie širšieho spektra ochorení obličiek sa mediátory tvorby TLS CXCL131,8 a lymfotoxín B (LTB)7,9 v renálnom interstíciu analyzovali v súboroch údajov o génovej expresii zo 195 ľudských biopsií (obrázok 1B, C26). Očakáva sa, že obe sa zvýšili pri vysoko zápalových stavoch, ako je polmesiaca glomerulonefritída, renálny systémový lupus erythematodes a IgA nefropatia v porovnaní so zdravými obličkami od živých darcov orgánov. Okrem toho došlo k významnému nárastu chronických stavov vrátane diabetickej nefropatie a membránovej glomerulopatie.
Tieto merania sú v súlade s prítomnosťou terciárnych lymfoidných štruktúr u ľudíobličkychorobamenovite membranózna glomerulopatia.
3,2|Infiltráty B buniek pri membránovej glomerulopatii súvisia so zníženou funkciou vylučovacích obličiek
Aby sme preskúmali funkčnú relevanciu infiltrátov B buniek v membránovej nefropatii, hodnotili sme ich rozsah pomocou digitálne asistovanej analýzy obrazu (obrázok 2A, B). Pacienti boli rozdelení podľa množstva infiltrátu B buniek na začiatku liečby deplécie B buniek. Proteinúria, hlavný prejav membranóznej glomerulopatie, sa medzi skupinami významne nelíšila (obrázok 2C), ani štádium membranóznej glomerulopatie (2,1 ± 0,8 vs. 2,5 ± 0,7, p{{10 }} .3, Mann-Whitney test). Avšak početnejšie infiltráty B buniek v tkanive obličiek sú spojené s výrazne horším vylučovanímobličkyfunkciu(Obrázok 2D).
To naznačuje hypotézu, že infiltráty B buniek môžu byť funkčne relevantné aj po indukcii proteinúrie.
Cistanche sa môže zlepšiťfunkcie obličiek
3,3|Účinok dlhodobej deplécie B buniek na membránovú glomerulopatiu
Ďalej sme študovali funkčné dôsledky dlhodobej deplécie B-buniek v tejto kohorte s membránovou nefropatiou. V našej inštitúcii terciárnej starostlivosti bolo 35 pacientov s membránovou glomerulopatiou liečených s depléciou B buniek, mali sledovanie najmenej 12 mesiacov a počiatočnú GFR vyššiu 15 ml/min/1,73 m2 a boli zahrnuté do tejto analýzy. Podobne ako v predchádzajúcich správach, 80 percent znížilo proteinúriu o viac ako 25 percent do 12 mesiacov po prvom podaní rituximabu a boli klasifikovaní ako respondenti podľa definície štúdie MENTOR21 (tabuľka 1). Pokles proteinúrie u respondentov bol zistiteľný po 6 mesiacoch deplécie B buniek (obrázok 3A).
Ak je akumulácia B buniek patofyziologicky relevantná, dlhodobá deplécia by mala zlepšiť eGFR nad rámec účinkov na proteinúriu. Naozaj,funkcie obličiekkvantifikované pomocou eGFR sa zlepšili, ale dosiahli významnosť až po 18 mesiacoch (obrázok 3B). Ďalej sme sa zaoberali klinickými faktormi, ktoré môžu ovplyvniť obnovenie funkcie obličiek. Vysadenie inhibítora kalcineurínu môže zlepšiť eGFR a tieto lieky boli pred podaním rituximabu predpísané 54 percentám našej kohorty atvarózne. Táto terapia však významne nesúvisela s obnovením vylučovacej funkcie obličiek (tabuľka 2). Výrazné oneskorenie zlepšenia eGFR tiež argumentuje proti hemodynamickým účinkom.
Predchádzajúca imunosupresia a vek, tak pri diagnóze, ako aj pri prvej deplécii B buniek, negatívne spojené s obnovou obličiek. Zlepšenie eGFR významne nepriamo korelovalo s vekom pri diagnóze (obrázok 3C). Vek a predchádzajúce terapie, ale nie čas od diagnózy po depléciu B buniek, zostali významným faktorom v multivariabilnej lineárnej regresnej analýze (tabuľka 3).
Tieto výsledky demonštrujú funkčné zlepšenie s dlhodobou depléciou B buniek pre membránovú glomerulopatiu u ľudí.
3,4|Zlepšenie funkcie obličiek s dlhodobou depléciou B buniek pri CKD neznámeho pôvodu
Infiltráty B buniek boli nájdené pri rôznych obličkových stavoch okrem membránovej nefropatie. Ako príklad nie primárne sprostredkovaného protilátkamiobličky chorobaVo vzorke z nefrektómie od pacienta s oxalózou sme detegovali veľký terciárny lymfoidný orgán vrátane agerminálneho centra (obrázok 4A). Ak je to funkčne relevantné, ich odstránenie by malo byť prínosom nad rámec dobre definovanej autoimunitnej choroby.
Aby sme začali riešiť túto hypotézu, študovali sme eGFR hospitalizovaných pacientov, ktorí dostávajú chronickú depléciu B buniek pre neurologické stavy s eGFR 70 ml/min/1,73 m2 alebo menej. Čo sa týka metód, boli vylúčení pacienti s formálnou diagnózou renálneho ochorenia, konkrétne glomerulonefritídy. Klinické a laboratórne charakteristiky sú uvedené v tabuľke 4. eGFR sa významne zvýšilo po dvoch rokoch liečby (obrázok 4B). Nárast je veľmi pravdepodobne dokonca podhodnotený v dôsledku zlepšenia neurologických funkcií a svalovej hmoty.
Tieto údaje naznačujú, že chronická deplécia B-buniek by mohla poskytnúť priaznivý účinok pri CKD (Chronickýobličkychoroba)nezávislé od konkrétnej patologickej entity.
Cistanche sa môže zlepšiťfunkcie obličiek
4|DISKUSIA
Naše údaje ukazujú zlepšenie vobličkyfunkcius dlhodobou depléciou B buniek. Vzhľadom na to, že organizované infiltráty B buniek sa vyvíjajú v rade renálnych ochorení rôznych etiológií, tieto výsledky podporujú ich ďalšie skúmanie ako terapeutické ciele nad rámec autoimunitných ochorení.
Pri membranóznej glomerulopatii sme pozorovali zlepšenie exkrécieobličkyfunkciupo 18 mesiacoch deplécie B buniek. To súhlasí s inými správami.28–31 Zlepšenie NoeGFR bolo hlásené u účastníkov štúdie MENTOR liečených rituximabom.21 Títo pacienti však dostali posledný cyklus deplécie B buniek v 6. mesiaci štúdie. Podobné úvahy platia pre štúdiu GEMRI TUX, ktorá uvádza stabilnú vylučovaciu renálnu funkciu po 6 mesiacoch22 a jednorazovú dávku rituximabu podanú v štúdii STARMEN.32 To zdôrazňuje potrebu rozšírených pozorovaní terapeutického úspechu pri membránovej nefropatii po deplécii B buniek. Naše údaje od pacientov s CKD (Chronickýobličkychoroba)neznámeho pôvodu navrhujú, že sa to môže vzťahovať aj na iné formy ochorenia obličiek, ako naznačujú experimentálne modely na myšiach.16 Súhlasí s významnou reguláciou expresie génu TLS aj u nehumánnej RPGN, IgA nefropatie a diabetickej nefropatie zistenej v našej analýze. Lepšie pochopenie mechanizmov tvorby TLS vrátane interakcie s krvnými cievami a orgánovo špecifickými podnetmi1,9,16 je potrebné na rozšírenie terapeutických prístupov nad rámec deplécie B buniek.
Terapeutické režimy pri membranóznej nefropatii sa v posledných rokoch rýchlo rozvíjali.20,33 Miera odpovede na proteinúriu v našej kohorte terciárnej starostlivosti zodpovedá podobným správam28,29,34 a bola vyššia ako u iných, ktorí dostávali nižšie dávky rituximabu.30,35 V súlade s predchádzajúcimi V štúdiách sa žiadna klinická charakteristika nespája s odpoveďou proteinúrie na rituximab. Dôležité je, že podobne ako väčšina36, ale nie všetky správy,35 nižšia eGFR neovplyvnila nepriaznivo odpoveď na proteinúriu, ani na pokročilý vek.37 Naša súčasná analýza je obmedzená neúplnými meraniami PLA2R, ktoré sú spojené s odpoveďou na proteinúriu pri membránovej glomerulonefritíde.22,35,38 Súbežná liečba vrátane kortikosteroidov, ktoré sa tiež podávajú s rituximabinfúziami, mohla ovplyvniť odpoveď. Vysadenie inhibítora kalcineurínu môže akútne zlepšiť funkciu obličiek, čo sa uvádza pri membranóznej nefropatii v štúdii MENTOR a iných.21,31,39 Inhibítory kalcineurínu sú súčasťou kombinovaných imunosupresívnych prístupov aj pri ťažkej membránovej nefropatii.31,32 Je známe, že podporujú fibrózu obličiek.40,41 Je upokojujúce, že nevylučovali dlhodobé zotavenie obličiek u pacientov z našej kohorty. Súhrnne naše pozorovania ďalej posilňujú dôkazy o účinnom znížení proteinúrie a nízkej miere nežiaducich udalostí počas deplécie B buniek pre primárnu membránovú glomerulopatiu.
Starnutie nepriaznivo ovplyvnilo regeneráciu obličiek v mnohých experimentálnych a klinických štúdiách.42–44 Biologicky zostarnuté obličky musia poskytnúť dostatok bunkových delení na funkčnú regeneráciu. Navyše, zvýšené starnutie glomerulov bolo opísané pri glomerulárnom ochorení vrátane membránovej glomerulopatie.42,45 Hoci si nie sme vedomí, že negatívna korelácia medzi vekom a regeneráciou bola predtým zaznamenaná pri membránovej glomerulopatii, naše údaje súhlasia s výsledkami pacientov s nefrotickým syndrómom spôsobeným iných etiológií vrátane minimálnej zmenenej choroby a fokálnej a segmentálnej glomerulosklerózy.46 Tu sa pozoroval zlepšený eGFR po 1 roku deplécie B buniek výlučne u mladších pacientov, najmä detí. Naše údaje argumentujú faktorom závislým od veku pri regenerácii po úspešnej terapii aj pri membranóznej glomerulopatii. Naša kohorta respondentov zahŕňala pacientov vo veku 28 – 73 rokov pri diagnóze a 33 – 77 rokov pri prvej liečbe rituximabom, s oneskorením medzi diagnózou a depléciou B buniek 0 – 318 mesiacov (priemer 77 mesiacov). Očakáva sa, že tieto hodnoty spolu silne korelujú. Veľké vekové rozpätie nám umožnilo začať skúmať, či oneskorenie liečby prispelo k zlepšeniu zhoršenej GFR. Naše údaje nenaznačujú škodlivý účinok oneskorenej liečby rituximabom.
Naša štúdia je tiež obmedzená skutočnosťou, že bolo príliš málo pacientov s bioptickým materiálom na farbenie B buniek a dlhodobé sledovanie pre kvantitatívnu asociáciu s rozsahom odpovede eGFR (n=7). Použili sme počítačom podporovanú kvantifikáciu celého sklíčka, aby sme získali maximálne informácie o množstve B buniek v obličkách. Avšak vzhľadom na ich rozptýlený charakter, dokonca ani úplné jadro biopsie nemusí odrážať celkový rozsah. Pokroky v zobrazovaní a možno aj antigén-špecifické kontrastné látky by mohli v budúcnosti poskytnúť nové prístupy ku kvantifikácii a pozdĺžnemu monitorovaniu B bunkových infiltrátov pri renálnom ochorení.
Stručne povedané, naše údaje navrhujú ďalšie odôvodnenie použitia dlhodobej deplécie B buniek vobličkychorobynarušením lokálnych štruktúr, v ktorých dominujú B bunky. Na potvrdenie tohto prístupu sú potrebné rozšírené kontrolované štúdie vrátane sériových histologických hodnotení. Naše výsledky môžu podporiť systematickú analýzu vývoja renálnych funkcií v ďalších kohortách.
POĎAKOVANIE
Oceňujeme podporu prípravou dát genomického poľa základnej jednotky MHH a laserovou mikroskopiou základnej jednotky, D. Kijas a E. Christians s imunofarbením. SvV bol podporovaný Deutsche Forschungsgemeinschaft.
AUTORSKÉ PRÍSPEVKY
Susanne V. Fleig, Christoph Schröder, Hermann Haller, Thomas Skripuletz a Sibylle von Vietinghoff navrhli výskum. Údaje získali Susanne V. Fleig, Franz Felix Konen, ChristophSchröder, Jessica Schmitz, Stefan Gingele, Jan HinrichBräsen a Svjetlana Lovric. Údaje analyzovali Franz FelixKonen, Christoph Schröder, BMWS a Sibylle von Vietinghoff. Susanne V. Fleig, Franz FelixKonen, Christoph Schröder a Sibylle von Vietinghoff napísali rukopis s pomocou všetkých spoluautorov, všetci autori rukopis prečítali a schválili.
Cistanche sa môže zlepšiťfunkcie obličiek
Z: „Dlhodobá deplécia B buniek sa spája s regeneráciou funkcie obličiek“ odSusanne V. Fleig a kol
---Immun Inflamm Dis. 2021;9:1479–1488.
LITERATÚRA
1. Sato Y, Mii A, Hamazaki Y, a kol. Heterogénne fibroblasty sú základom vekovo závislých terciárnych lymfoidných tkanív vobličky. JCI Insight. 2016;1:87680.
2. Ruddle NH. Lymfatické cievy a terciárne lymfoidné orgány. J Clin Invest. 2014;124:953‐959.
3. Legler DF, Loetscher M, Roos RS, Clark‐Lewis I, Baggiolini M, Moser B. chemokín 1 priťahujúci B bunky, ľudský CXC chemokín exprimovaný v lymfoidných tkanivách, selektívne priťahuje B lymfocyty prostredníctvom BLR1/CXCR5. J Exp Med. 1998;187:655-660.
4. Dubey LK, Karempudi P, Luther SA, Ludewig B, Harris NL. Interakcie medzi fibroblastickými retikulárnymi bunkami a B bunkami podporujú lymfangiogenézu mezenterických lymfatických uzlín. Nat Commun. 2017;8:367.
5. Krautler NJ, Kana V, Kranich J, et al. Folikulárne dendritické bunky vznikajú zo všadeprítomných perivaskulárnych prekurzorov. Bunka. 2012; 150:194-206.
6. Kratz A, Campos‐Neto A, Hanson MS, Ruddle NH. Chronický zápal spôsobený lymfotoxínom je lymfoidná neogenéza. J Exp Med. 1996;183:1461-1472.
7. Lee Y, Chin RK, Christiansen P, a kol. Nábor a aktivácia naivných T buniek v ostrovčekoch terciárnou lymfoidnou štruktúrou závislou od lymfotoxínového receptora. Imunita. 2006;25:499-509.
8. Segerer S. B bunky a terciárne lymfoidné orgány pri zápale obličiek.ObličkyInt. 2008;73:5‐7.
9. Seleznik G, Seeger H, Bauer J, et al. Receptor lymfotoxínu je potenciálnym terapeutickým cieľom pri zápale obličiek.ObličkyInt. 2016;89:113‐126.
10. Cohen CD, Calvaresi N, Armelloni S, a kol. CD20-pozitívne infiltráty pri ľudskej membránovej glomerulonefritíde. J Nephrol. 2005;18:328-333.
11. Brix SR, Noriega M, Herden EM, a kol. Organizácia lymfocytových infiltrátov pri glomerulonefritíde spojenej s ANCA. Histopatológia. 2018;72:1093‐1101.
12. Pei G, Zeng R, Han M, a kol. Renálna intersticiálna infiltrácia a neogenéza terciárnych lymfoidných orgánov pri IgA nefropatii. CJASN. 2014;9:255‐264.
13. Steines L, Poth H, Herrmann M, Schuster A, Banas B, Bergler T. B bunkový aktivačný faktor (BAFF) je potrebný na vývoj intra-renálnych terciárnych lymfoidných orgánov pri experimentálnej transplantácii obličiek u potkanov. IJMS. 2020;21:8045.
14. Steinmetz OM, Lange‐Hüsken F, Turner J‐E, a kol. Rituximab odstraňuje intrarenálne zhluky B buniek u pacientov s odmietnutím renálneho vaskulárneho aloštepu. Transplantácia. 2007;84:842-850.
15. Kreimann K, Jang M‐S, Rong S, a kol. Ischemicko-reperfúzne poškodenie spúšťa uvoľňovanie CXCL13 a nábor B-buniek po alogénnomobličkytransplantácia. Front Immunol. 2020;11:1204.
16. Cippà PE, Liu J, Sun B, a kol. Nasleduje neskoré pôsobenie B lymfocytov pri oprave dysfunkčného tkanivaobličkyporanenia a transplantácie. Nat Commun. 2019;10:1157.
17. Sato Y, Boor P, Fukuma S, a kol. Vývojové štádiá terciárneho lymfoidného tkaniva odrážajú lokálne poškodenie a zápal v obličkách myší a ľudí. Kidney Int. 2020;98:448-463.
18. Floege J, Barbour SJ, Cattran DC a kol., Účastníci konferencie. Manažment a liečba glomerulárnych ochorení (1. časť): závery z aobličkychoroba: Konferencia kontroverzií zlepšovania globálnych výsledkov (KDIGO). Kidney Int.2019;95:268‐280.
19. Trivin‐Avillach C, Beck LH. Manažment membránovej nefropatie po MENTORE. Clin J Am Soc Nephrol. 2020;15:415‐417.
20. Rojas‐Rivera JE, Carriazo S, Ortiz A. Liečba idiopatickej membránovej nefropatie u dospelých: KDIGO cyklofosfamid a cyklosporín A sú mimo, rituximab je novou normou. Clin Kidney J. 2019;12(5):629‐638.
21. Fervenza FC, Appel GB, Barbour SJ a kol. Rituximab alebo cyklosporín pri liečbe membranóznej nefropatie. N Engl J Med. 2019;381:36‐46.
22. Dahan K, Debiec H, Plaisier E, a kol. Rituximab pre ťažkú membránovú nefropatiu: 6-mesačná štúdia s predĺženým sledovaním. JASN. 2017;28:348‐358.
23. Thaunat O, Patey N, Gautreau C, a kol. Prežívanie B buniek v intratransplantačných terciárnych lymfoidných orgánoch po terapii rituximabom. Transplantácia. 2008;85:1648-1653.
24. Chang A, Henderson SG, Brandt D, a kol. Imunitné reakcie sprostredkované B bunkami in situ a tubulointersticiálny zápal pri ľudskej lupusovej nefritíde. J Immunol 2011;186:1849-1860.
25. Inker LA, Schmid CH, Tighiouart H a kol., CKG-EPI Investigators. Odhad rýchlosti glomerulárnej filtrácie zo sérového kreatinínu a cystatínu C. N Engl J Med. 2012;367:20‐29.
26. Grayson PC, Eddy S, Taroni JN a kol. Metabolické cesty a imunometabolizmus sú zriedkavéobličkychoroby. Ann Rheum Dis.2018;77(8):1226‐1233.
27. Bankhead P, Loughrey MB, Fernández JA, et al. QuPath: softvér s otvoreným zdrojom na analýzu obrazu digitálnej patológie. Sci Rep.2017;7:16878.
28. Ruggenenti P, Cravedi P, Chianca A, a kol. Rituximab pri idiopatickej membránovej nefropatii. JASN. 2012;23:1416‐1425.
29. Fervenza FC, Abraham RS, Erickson SB a kol., Mayo NephrologyCollaborative Group. Liečba rituximabom pri idiopatickej membránovej nefropatii: 2-ročná štúdia. CJASN. 2010;5:2188-2198.
30. Wang X, Cui Z, Zhang Y-M a kol. Rituximab na nereagujúcu idiopatickú membránovú nefropatiu v čínskej kohorte. Transplantácia nefrolového číselníka. 2018;33(9):1558‐1563.
31. Waldman M, Beck LH, Braun M, Wilkins K, Balow JE, Austin HA. Membranózna nefropatia: pilotná štúdia nového režimu kombinujúceho cyklosporín a rituximab. Kidney Int Rep. 2016;1:73‐84.
32. Fernández‐Juárez G, Rojas‐Rivera J, van de Logt A‐E a kol. Štúdia STARMEN naznačuje, že striedavá liečba kortikosteroidmi a cyklofosfamidom je lepšia ako sekvenčná liečba takrolimom a rituximabom pri primárnej membránovej nefropatii. Kidney Int. 2021;99:986-998.
33. Crickx E, Weill J‐C, Reynaud C‐A, Mahévas M. Anti‐CD20‐sprostredkovaná deplécia B‐buniek pri autoimunitných ochoreniach: úspechy, neúspechy a perspektívy do budúcnosti. Kidney Int. 2020;97:885-893.
34. Fiorentino M, Tondolo F, Bruno F a kol. Liečba rituximabom pri idiopatickej membránovej nefropatii. Clin Kidney J. 2016;9:788‐793.
35. Bagchi S, Subbiah AK, Bhowmik D, a kol. Nízka dávka rituximabu pri rezistentnej idiopatickej membránovej nefropatii: skúsenosť v jednom centre. Clin Kidney J. 2018;11:337‐341.
36. Keri KC, Blumenthal S, Kulkarni V, Beck L, Chongkrairatanakul T. Primárna membránová nefropatia: komplexný prehľad a historická perspektíva.Postgrad Med J. 2019;95(1119):23‐31.
37. Kim Y, Yoon HE, Chung BH a kol. Klinické výsledky a účinky liečby u starších pacientov s idiopatickou membránovou nefropatiou. Kórejský J Intern Med. 2019;34:1091-1099.
38. Ruggenenti P, Debiec H, Ruggiero B a kol. Titer protilátok proti receptoru fosfolipázy a2 predpovedá post-rituximabový výsledok membranóznej nefropatie. J Am Soc Nephrol. 2015;26:2545‐2558.
39. Moroni G, Depetri F, Del Vecchio L, a kol. Nízka dávka rituximabu je slabo účinná u pacientov s primárnou membránovou nefropatiou. Transplantácia nefrolového číselníka. 2016: gfw251.
40. Naesens M, Kuypers DRJ, Sarwal M. Nefrotoxicita inhibítora kalcineurínu. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4:481-508.
41. Kopp JB, Klotman PE. Bunkové a molekulárne mechanizmy nefrotoxicity cyklosporínu. J Am Soc Nephrol. 1990;1:162-179.
42. Docherty M‐H, O′Sullivan ED, Bonventre JV, Ferenbach DA. Bunková senescencia v obličkách. JASN. 2019;30:726-736.
43. Glassock RJ, pravidlo AD. Starnutie a obličky: anatómia, fyziológia a dôsledky pre definovanie chronickýchobličkychoroba. Nephron. 2016;134(1):25‐29.
44. Schmitt R, Melk A. Molekulárne mechanizmy starnutia obličiek. Kidney Int. 2017;92:569‐579.
45. Sis B, Tasanarong A, Khoshjou F, Dadras F, Solez K, Halloran PF. Zrýchlená expresia inhibítora bunkového cyklu spojeného so starnutím p16INK4A v obličkách s glomerulárnou chorobou. Kidney Int. 2007;71:218-226.
46. Ruggenenti P., Ruggiero B., Cravedi P. a kol. Rituximab pri steroid-dependentnom alebo často recidivujúcom idiopatickom nefrotickom syndróme. JASN. 2014;25:850‐863.
