Opätovná aktivácia pamäte počas učenia súčasne podporuje diferenciáciu dentálnych gyrus/CA2,3 vzorov a integráciu pamäte CA1

Kontakt: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com

Udalosti, ktoré sa prekrývajú s predchádzajúcimi skúsenosťami, môžu spustiť reaktiváciu existujúcich spomienok. Takáto reaktivácia však môže mať rôzne reprezentatívne dôsledky v hipokampálnom okruhu. Výpočtové teórie hipokampálnej funkcie naznačujú, že zubatý gyrus a CA2,3 (DG/CA2,3) majú tendenciu rozlišovať veľmi podobné spomienky, zatiaľ čo CA1 môže integrovať súvisiace udalosti tým, že ich predstavuje prekrývajúcimi sa nervovými kódmi. Tu sme testovali, či tvorba diferencovaných alebo integrovaných reprezentácií v hipokampálnych podpoliach závisí od sily reaktivácie pamäte počas učenia. Ľudskí účastníci oboch pohlaví sa naučili asociácie (páry AB, buď v tvare tváre alebo v tvare scény), a potom podstúpili skenovanie fMRI, zatiaľ čo kódovali prekrývajúce sa asociácie (páry BC tvar-objekt). Pred učením aj po ňom boli účastníci skenovaní, pričom si prezerali nepriamo súvisiace prvky prekrývajúcich sa pamätí (obrázky A a C) v izolácii. Použili sme multivariačné analýzy vzorov na meranie reaktivácie počiatočných párových pamätí (položky A) počas učenia sa prekrývajúcich sa párov (BC), ako aj reprezentačnej zmeny súvisiacej s učením pre nepriamo súvisiace pamäťové prvky v hipokampálnych podpoliach. Keď boli predchádzajúce pamäte silne reaktivované počas kódovania prekrývajúcich sa párov, reprezentácie DG / CA2, 3 a subiculum pre nepriamo súvisiace obrázky (A a C) sa stali menej podobnými, čo je v súlade s diferenciáciou vzorov. Súčasne reaktivácia pamäte počas nového učenia podporila integráciu v CA1, kde sa reprezentácie pre nepriamo súvisiace pamäťové prvky po učení viac podobali. Okrem toho reaktivácia pamäte a reprezentácia subikula predpovedali rýchlejšie a presnejšie rozhodnutia o odvodení (AC). Tieto údaje ukazujú, že reaktivácia súvisiacich spomienok počas nového učenia vedie k stratégiám disociovateľného kódovania v hipokampálnych podpoliach, v súlade s výpočtovými teóriami.

Kľúčové slová: asociatívna pamäť; epizodická pamäť; fMRI s vysokým rozlíšením; hippocampal subfield; oddelenie vzorov

ÚČINKY CISTANCHE: ZLEPŠENIE PAMÄTE

Úvod

Hipokampus sa skladá z viacerých podpolí, ktoré prispievajú k spracovaniu a reprezentácii pamäte. Výpočtové modely naznačujú, že anatomické vlastnosti gyrus dentatus a CA2,3 (DG/CA2,3) robia tieto podpolia ideálnymi na separáciu vzorov alebo automatickú ortogonalizáciu veľmi podobných kortikálnych vstupov prostredníctvom riedkeho vypálenia (Marr, 1971; Schapiro et al. ., 2017). Na rozdiel od toho boli charakteristiky CA1 navrhnuté na sprostredkovanie integrácie pamäte alebo tvorby prekrývajúcich sa reprezentácií, ktoré kódujú spoločné črty v súvisiacich epizódach (Eichenbaum a kol., 1999; Schlichting a Preston, 2015; Schapiro a kol., 2017). Elektrofyziologický výskum dokazuje takéto reprezentatívne disociácie medzi podpoliami: súbory DG/CA2,3 vyvolávajú odlišné vzory streľby len s malými zmenami v percepčných črtách prostredia, zatiaľ čo vzorce aktivity CA1 sa menia postupne, keď sa prostredia stávajú percepčne odlišnými (Leutgeb a kol., 2004, 2007). Paralelná práca u ľudí ukázala, že zmeny v aktivácii DG/CA2,3 rozlišujú medzi veľmi podobnými obrázkami objektov alebo objektmi, ktoré zdieľajú podobný kontext, zatiaľ čo odpovede CA1 nie (Bakker a kol., 2008; Lacy a kol., 2011; Dimsdale -Zucker a kol., 2018). Subikulum, výstupná štruktúra hipokampálneho okruhu (O'Mara et al., 2001), môže prispieť k diferenciácii vzorov (Potvin et al., 2009) aj integrácii (Schapiro et al., 2012).

Obrázok 1. Experimentálny návrh. Schéma behaviorálnej úlohy. Účastníci boli najprv vystavení jednotlivo prezentovaným obrázkom (tváre, scény a nové predmety), ktoré sa neskôr nepriamo spojili prostredníctvom asociatívneho učenia (položky A a C). Potom sa účastníci naučili spájať počiatočné páry (asociácie tvaru tváre alebo tvaru scény AB) a boli skenovaní, zatiaľ čo sa učili prekrývajúce sa páry (spojenie tvaru a objektu BC). Účastníci boli znova skenovaní vo fáze po expozícii, zatiaľ čo si prezerali rovnaké položky z predexpozície (položky A a C). Účastníci potom dokončili inferenčnú úlohu naprieč epizódami. Nakoniec účastníci dokončili úlohu lokalizátora, v ktorej si prezerali individuálne prezentované tváre, scény, predmety a tvary v blokovanom dizajne. B, Manipulácia s vizuálnou podobnosťou. Podobnosť zdieľanej položky B medzi pármi bola parametricky manipulovaná. V tomto príklade by bol horný tvar viditeľný v počiatočných pároch AB, zatiaľ čo spodný riadok predstavuje rôzne tvary tvarov, ktoré bolo možné vidieť pri učení sa prekrývajúcich sa párov BC. Spojovacia položka B prezentovaná počas učenia sa prekrývajúcich sa párov môže byť buď presnou zhodou s položkou B prezentovanou počas počiatočného (AB) učenia párov, morfom s vysokou podobnosťou alebo nízkou podobnosťou alebo novou (tj neprekrývajúcou sa) položkou. C, Subjektívna podobnosť tvarových podnetov používaných pre Blikajúce položky. Nezávislá vzorka účastníkov hodnotila vizuálnu podobnosť medzi rodičovskými tvarmi a tvarovými morfami prezentovanými vedľa seba pomocou 5-bodovej Likertovej škály (1=vôbec nie podobné, 5=veľmi podobné). pp, 0.05 (párové t-testy). Chybové stĺpce označujú 6 SEM.

Takáto predchádzajúca práca však nezohľadnila, ako reaktivácia pamäte riadi disociovateľné reprezentačné stratégie v hipokampe, čo umožňuje učenie reprezentácie ísť nad rámec jednoduchej transformácie medzi vonkajším zmyslovým vstupom a výstupom pamäte. Klasické výpočtové modely učenia navrhujú, že reprezentácie pamäte by sa mali prispôsobiť predpovedaniu pravdepodobných výsledkov v reakcii na environmentálne podnety, pričom k integrácii dochádza, keď stimuly predpovedajú rovnaký výsledok, a diferenciácii, keď stimuly predpovedajú odlišné výsledky (Rumelhart a kol., 1986). Nedávne zistenia fMRI však naznačujú, že k diferenciácii môže dôjsť aj vtedy, keď stimuly zdieľajú spoločnú asociáciu alebo výsledok (Schlichting et al., 2015; Favila et al., 2016; Zeithamova et al., 2018). V týchto štúdiách boli reprezentácie hipokampu zreteľnejšie pre stimuly, ktoré zdieľali spoločný výsledok, ako stimuly s rôznymi výsledkami. Takáto diferenciácia sa nedá vysvetliť z hľadiska automatického oddelenia externého vstupu prostredníctvom riedkeho kódovania v DG/CA2,3; skôr nedávny teoretický pohľad navrhuje, že reaktivácia pamäte môže zodpovedať za to, ako sa hipokampálne reprezentácie menia tvárou v tvár prekrývaniu udalostí (Ritvo et al., 2019).

Podľa tejto teórie optimálne učenie znižuje konkurenciu medzi spomienkami buď diferenciáciou alebo integráciou (Ritvo et al., 2019). Hoci senzorické prekrývanie v prostredí je určite jedným z faktorov, ktoré by mohli viesť k vytváraniu optimálnych reprezentácií, ktoré znižujú nejednoznačnosť (Leutgeb a kol., 2004, 2007; Lacy a kol., 2011; Yassa a Stark, 2011), čo môže byť dôležitejšie je spôsob, akým prekrývajúci sa senzorický vstup poháňa reaktiváciu konkurenčných pamätí. Reaktivované spomienky môžu byť „cieľom“ učenia sa viac ako zmyslové vlastnosti, ktoré vyvolali reaktiváciu. V tejto štúdii sme teda prekročili rámec zvažovania percepčnej podobnosti ako jedinej hnacej sily hipokampálnych reprezentácií a testovali sme, či reaktivácia súvisiacich spomienok v kôre počas učenia vedie k disociovateľnému kódovaniu podpolí. Predpokladali sme, že reaktivácia pamäte by bola modulovaná podobnosťou udalostí naprieč učením (Vieweg et al., 2015), a teda môže byť kľúčovým faktorom sprostredkujúcim mieru reprezentačného prekrývania pozorovaného pri podobných udalostiach v hipokampálnych podpoliach (Ritvo et al., 2019). Tiež sme predpokladali, že integrácia a diferenciácia nebudú vzájomne sa vylučujúce výsledky v reakcii na reaktiváciu pamäte, ale že reaktivácia by namiesto toho viedla k súčasnej tvorbe komplementárnych diferencovaných a integrovaných reprezentácií v DG / CA2, 3 a CA1.

Na testovanie týchto predpovedí sme parametricky manipulovali s percepčnou podobnosťou medzi prekrývajúcimi sa udalosťami v asociatívnej inferenčnej úlohe (obr. 1). Účastníci študovali počiatočné páry a boli skenovaní pomocou fMRI s vysokým rozlíšením, zatiaľ čo sa učili prekrývajúce sa páry. Testovali sme pamäť pre naučené páry a odvodili sme vedomosti o nepriamych vzťahoch medzi pármi, pričom výkon záverov slúžil ako behaviorálny index integrácie (Shohamy a Wagner, 2008; Zeithamova et al., 2012). Kriticky sme kvantifikovali, ako reaktivácia pamäte počas učenia sa prekrývajúcich sa udalostí ovplyvnila reprezentáciu hippocampu.

ÚČINKY DOPLNKU CISTANCHE: ZLEPŠENIE PAMÄTE

Materiály a metódy

Účastníci Tridsaťdva pravákov (15 žien vo veku 18-31 rokov, priemerne=21,5 roka) sa zúčastnilo po udelení informovaného súhlasu v súlade s protokolom schváleným Inštitucionálnou revíznou radou na Univerzite Texas v Austine. Účastníci dostali kompenzáciu 25 USD/h. Údaje od 6 účastníkov boli vylúčené z analýz: 2 účastníci z dôvodu nadmerného pohybu hlavy, 1 účastník, ktorý odstúpil z experimentu, 2 účastníci, ktorí mali neúplné skenovanie (nenaskenovali sa postexpozičné a/alebo lokalizačné fázy) a 1 účastník pre artefakty obrazu vo funkčných skenoch, ktoré vylučovali analýzu fáz predexpozície a lokalizácie. Zvyšní účastníci (n=26, 14 žien) boli zahrnutí do analýz. Našu konečnú veľkosť vzorky sme určili na základe súvisiacich štúdií, ktoré používali podobné paradigmy a analytické prístupy (Zeithamova et al., 20}12; Schlichting et al., 2015; Dimsdale-Zucker et al., 2018). Okrem toho nám táto veľkosť vzorky poskytla odhadovanú štatistickú silu 0,0,99 na zistenie účinku vizuálnej podobnosti na presnosť inferencie naprieč epizódami na základe pilotných údajov od samostatnej skupiny účastníkov (n=30, 22 žien vo veku { {23}} rokov, priemer=18,9 rokov; ANOVA s opakovanými meraniami, výsledkom čoho je čiastočná h na druhú (h2)=0,280).

Stimulom bolo 58 neznámych tvárí (polovica mužov, polovica žien, celá biela), 58 neznámych scén (polovica prírodných, napoly umelo vytvorená), 671 čiernych tvarov vygenerovaných v MATLAB (viac informácií nájdete v časti Manipulácia s vizuálnou podobnosťou počas nového kódovania) a 74 nových objektov (Hsu et al., 2014; Schlichting et al., 2015). Podskupina stimulov bola usporiadaná do 32 triád pozostávajúcich z troch položiek (A, B, C), ktoré boli použité v úlohe asociatívnej inferencie (obr. 1A). Položky A pozostávali z tvárí (16) rovnomerne rozdelených podľa pohlavia a scén (16) rovnomerne rozdelených podľa prírodných a umelých; všetky položky B boli tvary (56); všetky položky C boli nové objekty (32). Ďalšia podskupina podnetov (42 tvárí, 42 scén, 42 objektov a 42 tvarov) sa použila v úlohe lokalizátora a počas úlohy asociatívnej inferencie sa nepozorovala. Priradenie podnetov k úlohám triád a lokalizátorov bolo medzi účastníkmi náhodné. Stimuly boli prezentované pomocou Psychtoolbox v MATLAB (Brainard, 1997; Pelli, 1997; Kleiner et al., 2007).

Postup úlohy Úvodné párové (AB) učenie. Účastníci sa naučili počiatočné páry (AB) v štyroch študijno-testových blokoch. Počas fázy štúdie bol každý z 32 počiatočných párov prezentovaný na 3,5 s s 0,5 s intertrial intervalom (ITI). Položka A (tvár alebo scéna) bola vždy prezentovaná vľavo a položka B (tvar) bola vždy prezentovaná vpravo. Po preštudovaní všetkých párov boli účastníci testovaní pomocou 3-alternatívneho testu vynúteného výberu. Účastníci boli nabádaní položkou A v hornej časti obrazovky a museli si vybrať medzi vhodnou položkou B a dvoma fóliami. Fólie boli tvary z iných triád, takže účastníci nemohli založiť svoje rozhodnutie na známosti tvarov. Účastníci mali 1{10}} na odpoveď na každý pokus. Po odpovedi účastníka bola na konci každého pokusu poskytnutá opravná spätná väzba na 1 s. Testovacie pokusy boli oddelené 0,5 s ITI. Počas tejto fázy sa zbierali anatomické snímky.

Manipulácia s vizuálnou podobnosťou počas nového kódovania. Ak chcete zistiť, ako podobnosť prvkov udalosti ovplyvňuje reaktiváciu a správanie pamäte, vizuálna podobnosť spojovacieho prvku (tvar alebo položka B) v úlohe asociatívnej inferencie bola parametricky manipulovaná (obr. 1B). Zmanipulovali sme vizuálnu podobnosť na základe predchádzajúcej práce, ktorá ukazuje, že reakcie hippocampu podpoľa sú modulované prekrývaním vizuálnych prvkov medzi udalosťami (Leutgeb a kol., 2004, 2007; Bakker a kol., 2008; Lacy a kol., 2011). Boli tam celkom štyri podmienky: presná zhoda, vysoká podobnosť, nízka podobnosť a nová. V podmienkach presnej zhody účastníci videli presne rovnaký tvar spojenia B, keď sa učili počiatočné páry (AB) a prekrývajúce sa páry (BC). V podmienkach vysokej a nízkej podobnosti bol každý tvar videný v prekrývajúcich sa pároch parametrickou morfou tvaru z jedného z počiatočných párov. „Rodičovské“ tvary boli vygenerované zobratím 16 bodov rozmiestnených po obvode kruhu, náhodným preložením každého bodu a následným spojením susedných bodov na vytvorenie hrán pomocou spline interpolácie. Tvary v podmienkach vysokej a nízkej podobnosti boli vytvorené prevzatím tvarov dvoch rodičov a spriemerovaním súradníc zodpovedajúcich vrcholov pomocou rôznych váh. Tvary s vysokou podobnosťou mali váhu 80 percent voči jednému rodičovskému tvaru a 20 percent voči druhému rodičovi, zatiaľ čo tvary s nízkou podobnosťou mali váhu 70 percent voči jednému rodičovi a 30 percent voči druhému. V novom stave účastníci videli nový tvar spárovaný s novým objektom, vďaka čomu sa tieto páry neprekrývali s pôvodnými pármi. Nové páry teda slúžili ako základ pre asociatívne učenie. Každý účastník študoval osem triád na podmienku vizuálnej podobnosti.

Rozdiely v subjektívnej podobnosti medzi položkami vysokej a nízkej podobnosti boli potvrdené na nezávislej vzorke 9 participantov (8 žien, vo veku 18-22 rokov, priemer=19,4 roky). Účastníci tejto vzorky hodnotili vizuálnu podobnosť medzi nadradenými tvarmi a tvarmi prezentovanými vedľa seba pomocou 5-bodovej Likertovej škály (1=vôbec nie podobné, 5=veľmi podobné) v 180 pokusoch . Presné zhody boli hodnotené ako podobnejšie ako morfy s vysokou podobnosťou (t(8) {{10}}.255, p , 0.001, Cohenovo d=2.085), morfy s vysokou podobnosťou boli hodnotené ako podobnejšie ako morfy s nízkou podobnosťou (t(8)=9.312, p , 0.001, d=3.104) a morfy s nízkou podobnosťou boli hodnotené ako podobnejšie ako nové položky (t(8)=10,021, p, 0,001, d=3,340). Jednou z výhrad pri kvantifikácii subjektívnej podobnosti pomocou tohto prístupu je, že porovnanie nezahŕňa pamäťovú zložku. Je možné, že ak by sme medzi prezentáciu dvoch tvarov vložili oneskorenie, pozorovaná funkcia subjektívnej podobnosti (obr. 1C) sa mohla líšiť; napríklad rozdiely v subjektívnej podobnosti medzi podmienkami vysokej a nízkej podobnosti mohli byť menej výrazné. Aj keď toto upozornenie týkajúce sa merania môže ovplyvniť interpretáciu samotných subjektívnych úsudkov o podobnosti, má menší vplyv na interpretáciu našich centrálnych behaviorálnych a nervových analýz. Pozorujeme rozdiely vo výkone a reaktivácii v pamäti medzi podmienkami podobnosti (vrátane podmienok vysokej a nízkej úrovne), ktoré naznačujú, že štyri podmienky podobnosti rozdielne ovplyvnili spracovanie (pozri Výsledky). Okrem toho sa naše nervové analýzy, ktoré hodnotia reprezentatívne zmeny súvisiace s učením, zameriavajú iba na podmienku vysokej podobnosti a nespoliehajú sa na porovnania s inými podmienkami podobnosti (pozri Expozícia jednotlivých položiek pred a po učení).

Prekrývajúce sa párové (BC) učenie. Potom, čo sa účastníci naučili počiatočné páry, boli počas učenia sa prekrývajúcich sa párov skenované. Táto fáza opäť pozostávala zo štyroch študijno-testových blokov. Počas fázy štúdie bolo prezentovaných 32 párov s použitím dizajnu súvisiaceho s udalosťou, pričom páry boli prezentované na 3,5 s, po ktorých nasledovalo 8,5 s ITI fixácie. Položka C (objekt) bola vždy prezentovaná vľavo a položka B (tvar) bola vždy prezentovaná vpravo. Po každej fáze štúdie boli účastníci testovaní na pároch BC pomocou 3-alternatívneho testu nútenej voľby, ktorý nebol skenovaný. Účastníci boli nabádaní položkou C v hornej časti obrazovky a museli si vybrať medzi vhodnou položkou B a dvoma fóliami. Počas tejto fázy nebola poskytnutá spätná väzba. Účastníci mali 1{10}} na odpoveď na každú testovaciu skúšku a pokusy boli oddelené 0,5 s ITI.

Expozícia jednotlivých predmetov pred a po učení. Pred učením počiatočných párov a po naučení sa prekrývajúcich sa párov boli účastníci vystavení individuálne prezentovaným položkám A a C (tváre, scény a predmety) z podmienok vysokej podobnosti. Tieto fázy expozície boli obmedzené na jednu podmienku vizuálnej podobnosti, aby sa maximalizoval počet prezentácií pre každý stimul a zlepšil sa odhad aktivačných vzorcov súvisiacich s úlohou (pozri Odhad jednotlivých vzorcov stimulov pred a po učení). Použitie jedinej podmienky podobnosti nám tiež umožnilo kontrolovať účinky vizuálnej podobnosti pri výpočte reprezentačnej zmeny. Použil sa stav vysokej vizuálnej podobnosti, pretože predchádzajúca práca u ľudí ukázala, že veľmi vizuálne podobné stimuly vyvolávajú rozdielne reakcie v DG/CA2,3 a CA1 (Lacy et al., 2011).

V každom expozičnom cykle boli účastníci skenovaní, zatiaľ čo položky boli prezentované na 1 s s 3 s ITI. Kým bola každá položka na obrazovke, účastníci dokončili úlohu zisťovania zmien tým, že stlačením tlačidla označili, či prekrývajúci sa čierny krížik zmenil farbu na zelenú alebo modrú 100-200 ms po nástupe stimulu (Kriegeskorte et al., 2008; Schlichting et al., 2015). Na jeden cyklus boli štyri opakovania každej položky a vo fáze pred expozíciou a po expozícii boli celkovo štyri série. Pokusy boli pseudorandomizované tak, že položky v rámci triády boli prezentované s aspoň dvoma preloženými položkami z iných triád. Navyše, 20 percent pokusov bolo nulových (tj neexistovala žiadna úloha detekcie objektu alebo zmeny), aby sa zlepšil odhad aktivácie na úrovni položky v analýze; tieto nulové pokusy boli umiestnené náhodne medzi pokusy s prezentáciou položiek. Skúšobné poradie a načasovanie boli rovnaké vo fáze pred expozíciou a po expozícii. Presnosť úlohy zisťovania zmien sa monitorovala, aby sa zabezpečilo, že účastníci venovali úlohe pozornosť, ale ďalej sa o nej neuvažovalo.

Existovala aj nenaskenovaná preexpozičná fáza pre položky z presnej zhody, nízka podobnosť a nové podmienky, ktoré sa vyskytli pred prvým naskenovaným preexpozíciou. Účelom tejto fázy bolo prirovnať známosť položiek A a C v presnej zhode, nízkej podobnosti a nových podmienkach k položkám v stave vysokej podobnosti pred párovým učením. Neskenovaná expozícia bola podobná naskenovaným fázam expozície, s výnimkou ITI bola 0,5 s a neboli žiadne nulové pokusy.

Asociačný inferenčný (AC) test. Po fáze po expozícii dostali účastníci prekvapivý test nepriamych vzťahov medzi položkami A a C, ktoré zdieľali spoločného partnera (B). Inferenčný test bol vykonaný vo vnútri skenera, ale nebol naskenovaný. V tejto fáze boli účastníci nabádaní položkou C (objekt) a mohli si vybrať medzi položkami A rovnakej kategórie (tj tri tváre alebo tri scény). Pri skúškach na tvár boli účastníci poučení, aby si vybrali osobu, ktorá bude s najväčšou pravdepodobnosťou vlastniť predmet. Pri skúškach na scéne dostali pokyn, aby si vybrali miesto, kde s najväčšou pravdepodobnosťou nájdu navádzaný objekt. Je kritické, že v žiadnom bode neboli účastníci výslovne poučení o manipulácii s vizuálnou podobnosťou alebo o prekrývaní učenia. Účastníci dostali 10 s na odpoveď. Nebola poskytnutá žiadna spätná väzba.

Lokalizátor. Po inferenčnom teste boli účastníci skenovaní v úlohe lokalizátora. V tejto úlohe si účastníci prezreli sériu stimulov zo štyroch kategórií stimulov použitých v experimente: tváre, scény, tvary a predmety. Stimuly boli prezentované v blokovanom dizajne, pričom každý blok pozostával z ôsmich obrázkov prezentovaných na 2,5 s každý s 0,5 s ITI. Počas každého stimulačného bloku účastníci dokončili jednosmernú pamäťovú úlohu, v ktorej museli detekovať opakovaný stimul. V každom bloku bol jeden opakovaný podnet. Presnosť jednorazovej úlohy sa monitorovala, aby sa zaistilo, že účastníci venovali úlohe pozornosť, ale ďalej sa nebrala do úvahy. Bloky boli oddelené 8 s fixáciou. Účastníci dokončili tri cykly úlohy lokalizátora s dvoma blokmi na typ stimulu na beh.

Zber a predbežné spracovanie údajov fMRI Údaje sa zbierali pomocou 3T Siemens Skyra. Celkovo bolo vykonaných 15 funkčných skenov (TR=2000 ms, TE=30 ms, uhol preklopenia=73 stupeň, 1,7 mm izotropné voxely, EPI, multipásmový akceleračný faktor=3) cez preexpozičnú, prekrývajúcu sa párovú štúdiu, postexpozičnú a lokalizačnú fázu. Zhromaždili sa tri mapy poľa (TR=589 ms, TE=5 ms/7,46 ms, 1,5 1,5 2 mm voxelov, uhol preklopenia=5 stupeň ) na korekciu skreslení magnetického poľa: jedna bezprostredne pred preexpozičnou fázou na korekciu preexpozičných skenov, jeden pred fázou štúdie prekrývajúcich sa párov na korekciu štúdie a postexpozičných skenov a jeden pred fázou lokalizátora na opravu lokalizačných skenov. Zhromaždil sa AT1-vážený objem 3D MPRAGE (TR {{20}} ms, TE=2,43 ms, uhol preklopenia=9 stupeň, izotropné voxely 1 mm) na uľahčenie zarovnania a normalizácie funkčných údajov na anatomickú šablónu. Zozbierali sa dva koronálne T2- vážené štrukturálne skeny, zarovnané kolmo na dlhú os hipokampu (TR=13,150 ms, TE=82 ms, 0,4 mm 0,4 mm v rovine, 1,5 mm cez rovinu) a potom spriemerované pre segmentáciu podpoľa.

Funkčné a anatomické snímky boli predspracované pomocou FMRIB Software Library verzie 5.0.9 (FSL: http://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/) a Advanced Normalization Tools (ANTS) verzie 2.1 ( Avants a kol., 2011). Funkčné skeny sa korigovali pohybom pomocou MCFLIRT vo FSL a potom sa zaregistrovali do poslednej štúdie prekrývajúcich sa párov pomocou afinných transformácií v ANTS. Nemozgové štruktúry boli odstránené z funkčných skenov a MPRAGE pomocou BET v FSL. Dodatočné spracovanie údajov sa uskutočnilo pomocou nástroja FEAT (FMRI Expert Analysis Tool) verzie 6.00, súčasti FSL. Nasledujúce štatistické spracovanie bolo aplikované na všetky funkčné obrázky; spoločná registrácia s MPRAGE a deformovanie EPI založené na mape poľa pomocou FUGUE (Jenkinson, 2003); normalizácia grand-mean intenzity celého 4D súboru údajov jediným multiplikačným faktorom; hornopriepustné časové filtrovanie (Gaussovo vážené priame prispôsobenie najmenších štvorcov s s=64 s). Priestorové vyhladenie pomocou Gaussovho jadra FWHM 4 mm sa aplikovalo na prekrývajúce sa párové učenie a skeny lokalizátora.

Oblasti záujmu Anatomické oblasti záujmu zahŕňali sivú hmotu celého mozgu na analýzu reaktivácie a podpolia hipokampu na analýzu neurálneho kódovania. Celomozgová maska ​​šedej hmoty bola vytvorená pre každého účastníka v natívnom priestore pomocou FAST (Zhang et al., 2001), súčasti FSL, s MPRAGE. Masky šedej hmoty sa potom presunuli do funkčného rozlíšenia pomocou lineárnych transformácií v ANTS. V hipokampe sa analyzovali aktivačné vzorce v podpoliach CA1, kombinovaná oblasť DG/CA2,3 a subikulum. Hipokampálne podpolia boli identifikované v hlave a tele hipokampu v natívnom priestore reverznými normalizačnými maskami z open-source šablóny so segmentovanými podpoliami (Schlichting et al., 2019) na priemerný T2 koronálny obraz každého účastníka pomocou nelineárneho SyN premeny v ANTS. Ukázalo sa, že tento postup poskytuje výsledky porovnateľné s manuálnym sledovaním (Schlichting et al., 2019). Masky boli potom skontrolované a manuálne upravené pre každého účastníka, aby sa odstránili voxely mimo hipokampu a zabezpečila sa presná segmentácia na základe zavedených protokolov (West a Gundersen, 1990; Duvernoy, 1998; Mai et al., 2007). Nakoniec sa masky podpoľa transformovali do priestoru funkčných skenov najprv zaregistrovaním priemerného koronálneho obrazu do MPRAGE pomocou lineárnych transformácií a potom aplikovaním predtým vypočítanej transformácie na funkčný priestor.

ÚČINKY EXTRAKTU CISTANCHE: ZLEPŠENIE PAMÄTE

Kvantifikácia a štatistická analýza

Reaktivácia dekódovacej pamäte počas učenia sa prekrývajúcich sa udalostí. Na meranie reaktivácie kódovacích vzorov súvisiacich s počiatočnými pármi počas učenia sa prekrývajúcich sa párov sme použili analýzu klasifikácie vzorov v PyMVPA (Hanke et al., 2009). Ak účastníci reaktivovali súvisiace informácie (tj položky tváre A a scény z párov AB) pri učení sa prekrývajúcich sa párov (páry BC tvar-objekt), potom by klasifikátor vzorov trénovaný na údajoch lokalizátora mal byť citlivý na kategóriu informácií (buď tvár alebo scéna), ktorý sa reaktivuje (Polyn a kol., 2005; Kuhl a kol., 2011; Zeithamova a kol., 2012). Takto sme trénovali klasifikátor vzorov s údajmi z fázy lokalizátora a potom sme klasifikátor aplikovali na fázu učenia sa prekrývajúcich sa párov. Operacionalizovali sme reaktiváciu pamäte ako dôkaz klasifikátora pre kategóriu položiek A (tj tvár alebo scéna) z počiatočných párov AB súvisiacich s prekrývajúcimi sa pármi BC.

Reaktiváciu pamäte sme merali pomocou viackrokového postupu. Najprv sme spustili celomozgové vyhľadávanie (Kriegeskorte et al., 2006), aby sme identifikovali oblasti, v ktorých boli informácie o položkách A obnovené počas učenia sa párov. V každej sfére vyhľadávacieho svetla (polomer=3 voxelov, objem=123 voxelov) bol trénovaný lineárny podporný vektorový stroj na odlíšenie neurálnych vzorcov od fázy lokalizátora spojenej s tvárami, scénami, objektmi a tvarmi. Aby sa zohľadnilo hemodynamické oneskorenie, každý funkčný obraz bol označený zobratím skúšobných štítkov a ich časovým posunom dopredu o 4 s (dva TR). Trénovaný klasifikátor bol potom aplikovaný na nervové vzory z fázy učenia sa prekrývajúcich sa párov, ktorá bola tiež časovo posunutá o 4 s. Odhady reaktivácie na úrovni pokusu sa extrahovali zobratím dôkazu klasifikátora pre kategóriu spojenú s položkou A každej triády (napr. dôkaz klasifikátora pre tváre pre triády tvár-tvar-objekt) pre dva TR zodpovedajúce prezentácii každého páru. Hodnoty dôkazov klasifikátorov boli rozdelené do dvoch súborov: súbor reaktivácie a súbor základnej línie. Sada reaktivácie obsahovala hodnoty dôkazov klasifikátorov z presnej zhody, vysokej podobnosti a nízkej podobnosti. Základný súbor obsahoval hodnoty dôkazov tváre a scény zo skúšok v novom stave. Pretože páry tvar-objekt v novom stave sa neprekrývali so žiadnym z predtým naučených párov, nemali by vyvolávať reaktiváciu spomienok na tváre alebo scény. Konečný index reaktivácie sa vypočítal v každej sfére tak, že sa vzal rozdiel medzi priemerným dôkazom pre súbor reaktivácie a priemerom základného súboru.

Aby sme otestovali význam tohto indexu reaktivácie, porovnali sme skutočný index reaktivácie s nulovou distribúciou v každej sfére svetlometov. Nulová distribúcia sa vytvorila pre 1000 iterácií premiešaním dôkazných hodnôt klasifikátora v súboroch reaktivácie a základnej línie a následným prepočítaním indexu reaktivácie pri každej iterácii. Stredový voxel každej gule svetlometu uvádzal podiel nulovej distribúcie s indexmi reaktivácie väčšími alebo rovnými pozorovanému indexu reaktivácie (tj p-hodnota). Aby sa identifikovali oblasti reaktivácie medzi účastníkmi, jednotlivé mapy reflektorov účastníkov boli normalizované na skupinovú šablónu na testovanie významnosti. Obrázky s hodnotou p boli prevedené na z-štatistické obrázky a potom deformované na anatomickú šablónu MNI 152 (prevzorkované na rozlíšenie funkčných skenov, 1,7 mm izotropné voxely) pomocou nelineárnych transformácií SyN v ANTS. Voxelovo sa neparametrické permutačné testovanie uskutočnilo pomocou Randomise v FSL viac ako 5 000 iterácií (Winkler et al., 2014). Významné zhluky boli identifikované použitím voxelového prahu p, 0,01 (nekorigované) a klastrového prahu p, 0,05. Prahové hodnoty boli vypočítané pomocou funkcie AFNI (Cox, 1996) 3dClustSim s odhadmi hladkosti odvodenými z fázy štúdie pomocou 3dFWHMx na základe priestorovej funkcie autokorelácie. Rozsah klastra sa určil pomocou obojstranného prahovania so zhlukovaním druhého najbližšieho suseda.

Aby sme potvrdili, že opatrenie reaktivácie nebolo riadené jedinou kategóriou stimulu, ďalej sme skúmali zoskupenia svetlometov, aby sme otestovali, či sa reaktivácia líši od kategórie stimulu (tvár alebo scéna) položky A v post hoc analýze. Významné zhluky identifikované v analýze reaktivačného svetlometu boli prevedené na binárne masky a reverzne normalizované do natívneho priestoru pomocou ANTS. Potom sa reaktivačná analýza opakovala v každej funkčnej ROI pre každého účastníka. Použili sme opakované merania ANOVA s oblasťou a kategóriou stimulu ako faktory na posúdenie, či sa reaktivácia v každej oblasti líši v závislosti od kategórie stimulov.

Zatiaľ čo naša počiatočná analýza svetlometov lokalizovala oblasti, v ktorých došlo k reaktivácii nad základnou čiarou, spustili sme aj nezávislý svetlomet, aby sme identifikovali oblasti, v ktorých sa sila reaktivácie menila s vizuálnou podobnosťou. Tento svetlomet použil podobný prístup ako analýza merajúca celkovú reaktiváciu, ale s ďalšou úrovňou, ktorá porovnávala dôkazy klasifikátora o reaktivácii medzi podmienkou presnej zhody a inými podmienkami podobnosti (t. j. kombinovaná podmienka vysokej podobnosti a podmienka nízkej podobnosti). Účinok podobnosti sa vypočítal v každej sfére tak, že sa vzal rozdiel medzi priemerným dôkazom pre podmienku presnej zhody a priemerným dôkazom pre podmienky vysokej a nízkej podobnosti spolu. Tento rozdiel sa potom porovnal s nulovou distribúciou v každej sfére vyhľadávacieho svetla, ktorá bola vytvorená viac ako 1 000 iteráciami premiešaním dôkazných hodnôt klasifikátora v podmienkach presnej zhody a podobnosti. Normalizácia na skupinovú šablónu, štatistické testovanie a korekcia klastra boli identické s vyhľadávacím svetlom identifikujúcim reaktiváciu nad základnou hodnotou.

Odhad jednotlivých vzorcov stimulov pred a po učení. Odvodili sme odhady vzorcov neurálnej aktivácie vyvolaných každým zo stimulov A (tváre, scény) a C (nové 3D objekty) z fáz pred expozíciou a po expozícii pomocou GLM s prístupom najmenších štvorcov (Mumford et al., 2012). ) v rodnom priestore každého účastníka. Každý zo 16 objektov z naskenovaných expozičných fáz (tj osem položiek A a osem položiek C z podmienky vysokej podobnosti) bol modelovaný iteračne v každom behu preexpozičnej a postexpozičnej fázy samostatne (Schlichting et al., 2015).

Prezentácie objektov boli modelované ako 1 s a regresor pre každý objekt zahŕňal všetky štyri opakovania v rámci skenovania. Každý zo 16 objektových regresorov bol konvolvovaný s kanonickým dvojitým C HRF. Potom sa použilo dočasné filtrovanie. GLM zahŕňali ďalšie zmätené regresory: parametre pohybu, ich časové deriváty, posun po snímkach a DVARS (Power a kol., 20}12; Schlichting a Preston, 2014; Schlichting a kol., 2015). Dodatočné regresory pohybu boli pridané pre časové body, počas ktorých pohyb hlavy prekročil 0,5 mm pre posun po snímkach a 0,5 percentnú zmenu signálu BOLD pre DVARS (Power et al., 2012). Beta snímky boli vygenerované pre každú položku A a C pre každú predexpozíciu a poexpozíciu, celkovo 128 štatistických snímok na účastníka.

Kvantifikácia zmien súvisiacich s učením v neuronálnej podobnosti podpoľa hipokampu. Diferenciácia vzorov a integrácia pamäte v hipokampe boli indexované pomocou reprezentatívnej analýzy podobnosti (Kriegeskorte et al., 2008) implementovanej v PyMVPA (Hanke et al., 2009). Svetlomety boli spustené oddelene v rámci anatomicky definovaných DG/CA2,3, CA1 a subicula v natívnom priestore každého účastníka. V rámci každej gule vyhľadávacieho svetla (polomer=2 voxelov, objem=33 voxelov) (Schapiro et al., 2012) sa matice podobnosti vygenerovali výpočtom párových Pearsonových korelačných hodnôt pre 128 štatistických obrázkov zodpovedajúcich A a C položky v priebehu preexpozície a postexpozície, transformované na Fisherov z. Potom sa merala zmena podobnosti vzorov v dôsledku učenia sa odčítaním hodnôt podobnosti pred expozíciou od hodnôt podobnosti po expozícii v zodpovedajúcich bunkách.

Po vypočítaní zmeny podobnosti vzoru (ďalej označovanej ako D) sa hodnoty D zoradili v závislosti od toho, či ide o hodnotu pre porovnanie v rámci triády alebo porovnanie v rámci triády. Tieto dva súbory hodnôt nám umožnili určiť, ako bola reprezentatívna zmena ovplyvnená prekrývaním udalostí v dôsledku učenia (v rámci súboru porovnávania triády) vo vzťahu k základnej línii, ktorá jednoducho odrážala opakovanú expozíciu bez prekrývania udalostí (súbor porovnávania medzi triádami). Dôležité je, že iba hodnoty D, ktoré odrážali korelácie medzi jednotlivými priebehmi, sa použili na zníženie skreslenia, ktoré bolo možné zaviesť autokoreláciou v signáli BOLD (Mumford et al., 2012).

Na posúdenie účinku reaktivácie počas učenia na reprezentačnú zmenu boli hodnoty D v rámci triády ďalej rozdelené na základe sily reaktivácie pamäte počas učenia sa prekrývajúcich sa párov. Pre každého účastníka bola vypočítaná sila reaktivácie pre každú triádu tak, že sa vzal priemerný index reaktivácie naprieč sieťou oblastí identifikovaných v analýze reaktivačného svetlometu (pozri obr. 3A), spriemerovaný naprieč študijnými blokmi. Triády sa potom rozdelili na silnejšie reaktivačné triády a slabšie reaktivačné triády s použitím stredného rozdelenia priemerných hodnôt reaktivácie. Porovnania v rámci triády D sa teda ďalej triedili na silnejšiu reaktiváciu v rámci sady D triády a slabšiu reaktiváciu v rámci sady D triády v každej sfére svetlometov. Nakoniec sa všetky D sady spriemerovali, aby sa vytvorili tri súhrnné hodnoty: priemerná zmena podobnosti v rámci triády pre silnejšie reaktivačné triády (DV rámci silnejšej), priemerná zmena podobnosti v rámci triády pre slabšie reaktivačné triády (DV rámci slabšej) a priemerná zmena podobnosti v rámci triády. (naprieč). Porovnali sme tieto súhrnné hodnoty, aby sme určili, či sa nervové kódovanie menilo ako funkcia sily reaktivácie.

Neurónové kódovanie bolo hodnotené pomocou štyroch kontrastov svetlometov (Schlichting et al., 2015) (pozri obr. 4B). Dve analýzy identifikovali hipokampálne voxely, pre ktoré existovala pamäťová integrácia alebo diferenciácia vo všetkých triádach, bez ohľadu na silu reaktivácie. IntegrationOverall bola vypočítaná ako (DWithin silnejší – DAcross) 1 (DWithin slabší – DAcross), čo odráža väčšiu podobnosť v rámci triády ako v rámci celej triády po učení naprieč všetkými stupňami reaktivácie. Celková diferenciácia bola vypočítaná ako (DAnaprieč – DV rámci silnejšej) 1 (DAnaprieč – DV rámci slabšej), čo odráža menšiu podobnosť v rámci triády ako v rámci celej triády naprieč všetkými stupňami reaktivácie. Dve ďalšie analýzy identifikovali voxely, pre ktoré sa nervové kódovanie menilo ako funkcia sily reaktivácie (IntegrationReactivation a DifferentiationReactivation). Vyhľadávač IntegrationReactivation identifikoval voxely, pre ktoré došlo k integrácii vo väčšej miere pre silnejšie triády reaktivácie. IntegráciaReaktivácia bola vypočítaná ako (DWithin silnejší – DWithin slabší). Na rozdiel od toho, reflektor DifferentationReactivation identifikoval voxely, pre ktoré došlo k diferenciácii vo väčšej miere pre silnejšie reaktivačné triády. DiferenciáciaReaktivácia bola vypočítaná ako (DWithin slabší – DWithin silnejší).

Význam každého z týchto výpočtov sa určil porovnaním vypočítaných hodnôt zmeny podobnosti s nulovou distribúciou v každej sfére vyhľadávacieho svetla. Nulová distribúcia sa vytvorila viac ako 1 000 iterácií premiešaním buniek cez sady DWithin silnejšie, DWithin slabšie a DAcross a potom prepočítaním štatistických údajov, ktoré nás zaujímali, pre každú iteráciu. Stredový voxel každej gule svetlometu uvádzal podiel nulovej distribúcie s hodnotami väčšími alebo rovnými pozorovanej zmene podobnosti (tj p-hodnota). Významné zhluky boli identifikované pomocou rovnakej metódy ako reaktivačné svetlomety, s výnimkou toho, že z-štatistické obrázky boli deformované na hipokampálnu šablónu s funkčným rozlíšením a nie na prevzorkovanú šablónu MNI pre analýzu na úrovni skupiny. Normalizované mapy svetlometov boli potom maskované každou šablónou anatomického hipokampálneho podpoľa pred korekciou zhlukov, aby sa zabezpečilo, že zhluky budú exkluzívne pre každé hipokampálne podpole.

Post hoc analýzy ďalej skúmali smer reprezentačnej zmeny pozorovanej v každom podpole identifikovanom z tejto analýzy svetlometov. Dôležitým upozornením na tieto post hoc analýzy je, že nie sú úplne nezaujaté, pretože porovnávajú sady voxelov vopred vybraných tak, aby vykazovali špecifické efekty založené na kontrastoch svetlometov. Naše následné analýzy teda priamo neporovnávali hodnoty DWithin pre silnejšie a slabšie položky reaktivácie. Naše post hoc analýzy sa namiesto toho zamerali na veľkosť hodnôt DAcross, aby sme otestovali, či došlo k globálnym posunom v nervovej podobnosti vo fázach pred expozíciou a po expozícii, okrem porovnania hodnôt DWithin s hodnotami DAcross, aby sa kvantifikoval stupeň integrácie a diferenciácie súvisiacej s učením.

Pre tieto post hoc analýzy sa pre každého účastníka v natívnom priestore vypočítala zmena podobnosti v DG/CA2,3, CA1 a subiculum. Zhluky svetlometov identifikované skupinovými analýzami svetlometov boli prevedené na masky a spätne normalizované do natívneho priestoru každého účastníka pomocou nelineárnych transformácií v ANTS. Pre každého účastníka boli potom natívne priestorové zhluky rozšírené pomocou FSL s použitím škatule 3 x 3 x 3 mm ako jadra. Aby sa zabezpečilo, že klastre boli pri konverzii na natívny priestor účastníka stále obmedzené na svoje príslušné podpole, každý klaster bol maskovaný pomocou anatomických masiek podpoľa definovaných pre každého jednotlivého účastníka. Jeden účastník mal klaster CA1 v natívnom priestore bez dostatočného počtu voxelov na analýzu reprezentatívnej podobnosti (10 voxelov) a bol vylúčený z následnej analýzy tohto podpoľa. Pre zostávajúcich účastníkov sme vypočítali priemernú zmenu podobnosti v rámci každého klastra osobitne pre triády spojené so silnejšou reaktiváciou počas učenia, triády spojené so slabšou reaktiváciou počas učenia a základnú líniu naprieč triádou.

Kvantifikácia vzťahu medzi neurálnymi mierami a správaním. Vzťah medzi správaním a našimi nervovými mierami reaktivácie a reprezentačnej zmeny bol hodnotený pomocou modelu lineárneho balistického akumulátora (LBA), aby sa prispôsobil výkon inferenčnému testu (Morton et al., 2020). Pre každého účastníka a podpole (CA1, DG/CA2,3 a subiculum) sme vypočítali z skóre zmeny podobnosti medzi položkami A a C od učenia po post-učenie (D) pre každú triádu. Vypočítali sme tiež skóre z reaktivácie položky A naprieč triádami pre každého účastníka. Potom sme použili model LBA na prispôsobenie behaviorálnych reakcií a časov odozvy počas inferenčného testu AC s použitím zmeny podobnosti a reaktivácie ako prediktorov variability medzi triádami. Použili sme viacúrovňový Bayesovský prístup na odhad priemerných parametrov sklonu odrážajúcich vzťah medzi neurálnymi mierami a výkonnosťou AC inferencie. Pozitívne sklony pre miery D naznačujú väčšie hodnoty podobnosti medzi položkami A a C po učení sú spojené s rýchlejšou a presnejšou inferenciou. Pozitívne sklony pre mieru reaktivácie naznačujú, že väčšia reaktivácia je spojená s rýchlejšou a presnejšou inferenciou.

Definícia modelu Model LBA (Brown a Heathcote, 2008) predpokladá, že pri každom pokuse je počiatočný bod k každého akumulátora náhodne vybraný z rovnomerného rozdelenia na intervale [0, A]. Každý akumulátor potom sleduje priamku so sklonom d, kým nedosiahne prah odozvy b. Pri každom pokuse sa sklon akumulátora i čerpá z normálneho rozdelenia so strednou hodnotou vi a SD s (tu, fixné na 1). Čas, za ktorý akumulátor dosiahne prahovú hodnotu, je (bk)/d. Modelovali sme tri alternatívne inferenčné testy s núteným výberom pomocou troch akumulátorov s priemernými rýchlosťami driftu v1 (pre správnu odpoveď) a v2 (pre ďalšie dve odpovede). Ako je odvodené v úvodnom popise modelu LBA (Brown a Heathcote, 2008), funkcia hustoty pravdepodobnosti (PDF) pre akumulátor I v čase t je nasledovná:

Kde f a U sú funkcia hustoty pravdepodobnosti a funkcie kumulatívneho rozdelenia štandardného normálneho rozdelenia. Kumulatívna distribučná funkcia (CDF) pre akumulátor I v čase t je takáto:

PDF pre akumulátor I, ktorý ako prvý dosiahne prahovú hodnotu v čase t, je pravdepodobnosť, že akumulátor I skončí v čase t, podmienený tým, že ostatné akumulátory ešte neskončili takto:

Pretože miera driftu d je odvodená z normálneho rozdelenia, existuje určitá pravdepodobnosť, že nedokončia žiadne akumulátory. Po predchádzajúcej práci (Brown a Heathcote, 2008; Annis et al., 2017) sme podmienili pravdepodobnosť, že aspoň jeden akumulátor bude mať kladnú rýchlosť driftu, takto:

Nerozhodovací čas (napr. čas na vnímanie testovacích stimulov) bol modelovaný ako pevný časový interval t. Pravdepodobnosť správnej odpovede v čase t bola nasledovná:

Model bol implementovaný v Pythone 3.7 pomocou PsiReact 0.2 (Morton et al., 2020). Na odhad parametrov sme použili Bayesovské vzorkovanie pomocou vzorkovača bez U-Turn Sampler (NUTS) implementovaného v pyMC 3.9.2. Opravili sme s=1 a b=8, aby sme zlepšili stabilitu odhadov parametrov. Parameter intercept drift rate b 0, I pre správne odpovede bol odhadnutý pre každého účastníka i. Tiež sme odhadli mieru driftu nesprávnych odpovedí v2, I pre každého účastníka. Použili sme skóre zmeny podobnosti v rámci účastníka pre každé podpole (napr. zCA1,ij) a odhady reaktivácie (zReact, it) na predpovedanie rýchlosti posunu pri každom pokuse j. Variabilita rýchlosti driftu na úrovni pokusu bola modelovaná ako lineárna kombinácia skóre zmeny podobnosti a reaktivácie. Správna miera posunu položky v1,ij pre účastníka I, pokus j bola takáto:

Parametre sklonu (napr. b CA1, i) boli odhadnuté pre každého účastníka i. Aby sme zlepšili robustnosť odhadov pre jednotlivé parametre účastníkov, definovali sme ich ako čerpané z normálneho rozdelenia na úrovni skupiny. Predchádzajúce rozdelenia parametrov boli nasledovné:

Pre každý zo štyroch reťazcov bola fáza ladenia 1000 iterácií s cieľovou mierou prijatia 0,99, po ktorej nasledovalo 5 000 vzoriek. Konvergencia bola hodnotená pomocou hromadnej efektívnej veľkosti vzorky a štatistickej štatistiky redukcie škály deleného potenciálu normalizovanej podľa poradia R^ (Vehtari et al., 2017). Posúdili sme prispôsobenie modelu výpočtom stredných zadných parametrov pre každý pokus, ako aj simuláciou odoziev a časov odozvy. Simulovali sme 50 opakovaní každého pokusu, aby sme získali robustný odhad výkonnosti modelu. Nakoniec sme vypočítali 95-percentný interval s vysokou hustotou (HDI) pre každý zo stredných parametrov na úrovni skupiny (napr. mCA1 pre CA1), aby sme určili, či boli odlišné od nuly, čo naznačuje vzťah medzi zmenou podobnosti alebo reaktiváciou a odvodením AC. výkon.

Výsledky

Behaviorálny výkon Na konci počiatočnej fázy učenia párov (AB) si účastníci vytvorili silné spomienky na páry tvaru tváre a tvaru scény. Všetci účastníci mali v záverečnom teste väčšiu šancu (priemerný pomer správny=0,91, SD=0.01) a preto boli zahrnutí do následných analýz. Pamäť pre prekrývajúce sa (BC) tvarové páry objektov bola ovplyvnená vizuálnou podobnosťou spájacej položky naprieč učením (obr. 2A,B). ANOVA s opakovanými meraniami s faktormi prekrývajúceho sa párového bloku (1, 2, 3, 4) a vizuálnou podobnosťou v rámci subjektov (presná zhoda, vysoká podobnosť, nízka podobnosť, nové) odhalila, že vizuálna podobnosť modulovala presnosť pamäte (hlavný účinok blok, F(3,75)=79.93, p, 0.001, h2=0.762; blokovať interakciu vizuálnej podobnosti, F(9,225)=2.88, p=0.{{50}}03, h2=0.103 ) a čas odozvy (hlavný vplyv podobnosti na správne pokusy, F(3,72) {{3{{103}}}}.14, p=0.003, h{ {34}}.176). Pre prvý blok učenia sa prekrývajúcich sa párov bol výkon lepší (obr. 2A), keď sa spájacia položka (B) presne zhodovala s pôvodne naučenými pármi (AB) v porovnaní so všetkými ostatnými podmienkami. V prvom testovacom bloku sa prejavil efekt vizuálnej podobnosti (efekt vizuálnej podobnosti v prvom spustení, F(3,75)=6.901, p , 0,001, h2=0.216), ale nie v nasledujúcich behoch (hodnoty F 0,479, všetky p 0,698, všetky h2 0,019). V prvom spustení post hoc párové t testy odhalili, že presnosť bola najvyššia pre páry s presnou zhodou v porovnaní so všetkými ostatnými pármi (v porovnaní s vysokou podobnosťou: t(25)=3.33, p=0 0,003, d=0,654; nízka podobnosť: t(25)=4,52, p , 0,001, d=0,894; nové: t(25) {{67} }.74, p=0.011, d=0.539). Výkonnosť bola vyššia pre páry s vysokou podobnosťou ako pre páry s nízkou podobnosťou (t(25)=2,306, p=0,03, d=0,459). Neexistoval žiadny rozdiel vo výkonnosti medzi vysokou podobnosťou a novými pármi (t(25)=0.87, p=0.394, d=0.172) alebo nízkou podobnosťou a novým párov (t(25)=0,76, p=0,452, d=0,151). Keď sa zrútili cez blok, páry s presnými zhodami mali najrýchlejší čas odozvy (obr. 2B) pri správnych pokusoch p (v porovnaní so všetkými ostatnými podmienkami, hodnoty t 2,206, všetky, 0,05, všetky d 0,445). Čas odozvy sa nelíšil medzi vysokou podobnosťou, nízkou podobnosťou alebo novými pármi (všetky hodnoty t 1,748, všetky p . 0,05, všetky d 0,348)

Obrázok 2. Behaviorálny výkon. Presnosť testu prekrývajúceho sa páru (BC) a čas odozvy (B) (len správne pokusy) pomocou bloku učenia pre každú podmienku podobnosti. C, presnosť inferencie naprieč epizódami (AC) a čas odozvy (D) (len správne pokusy) pre každú podmienku podobnosti. pp, 0.05 (párové t-testy). Chybové stĺpce označujú 6 SEM. Bodkované čiary označujú náhodný výkon v 3-testoch alternatívnej vynútenej voľby.

Vizuálna podobnosť prepájajúcej položky tiež ovplyvnila presnosť vyvodenia krížovej epizódy (F(3,75)=26.61, p , 0.001, h{ {6}}.516). Účastníci s väčšou pravdepodobnosťou odvodili vzťah medzi nepriamo súvisiacimi pamäťovými prvkami (AC), keď bola položka prepojenia (B) presná alebo veľmi podobná v prekrývajúcich sa pároch (obr. 2C). Výkonnosť odvodenia sa nelíšila medzi presnou zhodou a triádami s vysokou podobnosťou (t(25) {{10}}.20, p=0.24, d {{14} }.230), ale výkonnosť pre triády s presnou zhodou bola lepšia ako v prípade triád s nízkou podobnosťou (t(25)=6.82, p , 0,001, d=1.327), ako aj v porovnaní s novými triádami (t( 25)=6,61, p, 0,001, d=1,286). Podobne výkon pre triády s vysokou podobnosťou prevýšil triády s nízkou podobnosťou (t(25)=5,05, p , 0,001, d= 0,987) a nové triády (t(25)=5 0,38, p, 0,001, d=1,055). Nasledujte výkon (výkon odvodenia sa nelíšil medzi nízkou podobnosťou a novými triádami (t(25)=1.17, p=0.254, d= 0.224). výkon pre triády s nízkou podobnosťou bol spoľahlivo lepší ako náhoda (t(25)=2,22, p=0,04, d=0,435), zatiaľ čo výkon pre nové tri reklamy bol nie (t(25)=0.47, p=0.64, d=0.093).

Rozhodnutia o odvodení boli tiež rýchlejšie pre presnú zhodu a podmienky vysokej podobnosti v porovnaní s novou podmienkou (F(3,72)=11.79, p , 0.001, h{ {6}}.329), pričom závery pre podmienku presnej zhody sú celkovo najrýchlejšie (obr. 2D). Čas odozvy bol rýchlejší pre triády presnej zhody v porovnaní s podmienkami vysokej podobnosti (t(25) {{10}},41, p=0,002, d=0,669) a nové triády (t(24)=5,00, p , 0,001, d=0,999), ale nelíšia sa od triád s nízkou podobnosťou (t(25)= 1,64, p=0.114, d=0.321). Čas odozvy bol rýchlejší pre triády s vysokou podobnosťou v porovnaní s novými triádami (t(24)=2,93, p=0,007, d=0,585), ale nelíšil sa od nízkych triády podobnosti (t(25)=1.11, p=0.28, d=0.217). Triády s nízkou podobnosťou boli rýchlejšie ako nové triády (t(24)=3.86, p=0.001, d=0.773). Tieto zistenia spolu ukazujú, že asociatívna pamäť a krížová inferencia, dva procesy, o ktorých sa predpokladá, že sú podporované podpoliami hrošího tábora (Schapiro et al., 2017), sú ovplyvnené percepčnou podobnosťou zdieľaných prvkov udalostí s uľahčeným výkonom. s vyššou úrovňou podobnosti medzi epizódami.

Reaktivácia prekrývajúcich sa spomienok počas učenia

Aby sme otestovali, ako reaktivácia kortikálnej pamäte počas učenia sa prekrývajúcich sa párov ovplyvňuje reprezentácie hipokampálnych podpolí, najprv sme použili analýzu svetlometov, aby sme zistili, kde boli informácie o počiatočných pároch reaktivované v kôre počas učenia. V rámci každej gule svetlometu bol klasifikátor vzoru trénovaný na údajoch z fázy lokalizátora a potom aplikovaný na fázu štúdie prekrývajúcich sa párov (Zeithamova et al, 2012). súvisiaca položka (tvár alebo položky scény A z počiatočných párov) prekročila základný index dôkazu klasifikátora pre rovnakú kategóriu odvodenú z nových (alebo neprekrývajúcich sa) pokusov. Našli sme dôkaz, že súvisiace spomienky boli reaktivované pri učení prekrývajúcich sa párov v zadnej cingulárnej kôre, okcipitálnej kôre a parietálnej kôre (obr. 3A).

Dôležité je, že neboli žiadne rozdiely v sile reaktivácie v závislosti od kategórie položky (tvár, scéna) medzi regiónmi identifikovanými v analýze svetlometu (obr. 3B). ANOVA s opakovanými meraniami s faktormi v rámci subjektov v oblasti (ľavý parietálny, pravý parietálny, cingulát, horný okcipitálny, dolný okcipitálny) a kategórie stimulov (tvár, scéna) preukázal, že reaktivácia sa v jednotlivých regiónoch líši (hlavný účinok regiónu, F( 4 100)=2.84, p=0.028, h2=0.102), ale nelíšili sa podľa kategórie stimulu (hlavný účinok kategórie, F(1,25) {{13 }}.002, p=0,967, h2=0; interakcia s oblasťou kategórie, F(4 100)=0,375, p=0,826, h{{ 24}}.015). Naše výsledky teda neboli poháňané jedinou kategóriou stimulov a odzrkadľujú skôr reaktiváciu pamäte než zapojenie spracovateľských oblastí špecifických pre danú kategóriu.

Ďalej sme testovali, či vizuálna podobnosť zdieľanej položky B naprieč učením ovplyvnila silu reaktivácie pamäte pre položky A. Predpovedali sme, že reaktivácia pamäte počas učenia bude silnejšia pre páry spojené vizuálne podobnou položkou. Použitím podobného prístupu ako v predchádzajúcej analýze sa v samostatnej analýze svetlometov identifikovali oblasti, v ktorých dôkazy klasifikátora pre súvisiacu položku A boli väčšie pre podmienku presnej zhody ako podmienky vysokej a nízkej podobnosti. V súlade s našou hypotézou sme zistili, že podobnosť zložiek udalostí modulovala silu reaktivácie pamäte v ľavej parietálnej kôre a okcipitálnej kôre (obr. 3C).

Reaktivácia pamäte ovplyvňuje nervové kódovanie v hipokampálnych podpoliach

Aby sme otestovali našu hypotézu, že reaktivácia súvisiacich spomienok počas nového kódovania by viedla k disociovateľnej reprezentácii prekrývajúcich sa spomienok v DG / CA2, 3 a CA1, kvantifikovali sme kódovanie hipokampálnych subpolí ako funkciu sily reaktivácie pamäte počas učenia. Pred aj po učení párov boli účastníci skenovaní pri prezeraní jednotlivých obrázkov položiek A a C z prekrývajúcich sa párov v stave vysokej podobnosti (obr. 1A). Indexovali sme diferenciáciu a integráciu meraním zmien súvisiacich s učením v podobnosti vzorov pre nepriamo súvisiace položky A a C z rovnakej triády (Schlichting et al., 2015). Zmeny podobnosti v rámci rovnakej triády sa porovnávali so základnou líniou zmien podobnosti medzi položkami v rôznych triádach. Diferenciáciu sme merali testovaním na zníženie podobnosti vzorov medzi položkami A a C po učení (obr. 4A). Naproti tomu integrácia by sa vyznačovala zvýšenou podobnosťou vzorov medzi nepriamo súvisiacimi položkami A a C, čo odráža tvorbu prekrývajúcich sa kódov pre súvisiace pamäte (obr. 4A).

Na posúdenie vplyvu reaktivácie pamäte počas učenia na nervové kódovanie nepriamo súvisiacich pamäťových prvkov sme vypočítali reprezentačnú zmenu pre triády na základe sily reaktivácie naprieč prekrývajúcimi sa štúdiami učenia. Pre každého účastníka sme zoradili prekrývajúce sa páry do tých, ktoré sú spojené so silnejšou a slabšou reaktiváciou zodpovedajúceho počiatočného páru, na základe stredného rozdelenia priemerných indexov reaktivácie naprieč všetkými klastrami identifikovanými v reaktivačnom reflektore (obr. 3A). Potom sme porovnali nervové kódovanie medzi nepriamo súvisiacimi položkami A a C spojenými s rôznymi úrovňami reaktivácie. Dôležité je, že všetky analýzy hodnotiace reprezentatívnu zmenu v hipokampálnych podpoliach boli založené len na údajoch z vysoko podobných triád. Tento prístup udržuje vizuálnu podobnosť spojovacej položky konštantnú a poskytuje kritický test, či reaktivácia pamäte sprostredkuje reprezentačnú zmenu nad rámec zmien fyzického prostredia.

Uskutočnili sme štyri analýzy svetlometov v jednotlivých podpoliach hipokampu, aby sme otestovali účinky reaktivácie na reprezentačné zmeny súvisiace s učením pre nepriamo súvisiace pamäťové prvky (obr. 4B). Najprv sme použili dve analýzy svetlometov na identifikáciu hipokampálnych oblastí, ktoré vykazovali diferenciáciu alebo integráciu položiek A a C bez ohľadu na stupeň reaktivácie pamäte počas prekrývajúceho sa párového učenia (DifferentiationOverall a IntegrationOverall, v tomto poradí) a nepozorovali sme žiadne významné účinky v hipokampe.

Obrázok 4. Hodnotenie zmeny reprezentácie súvisiacej s učením ako funkcie reaktivácie pamäte počas učenia. A Predpovede pre formovanie pamäti prostredníctvom asociatívneho učenia. Pred učením jednotlivé položky A a C vo fáze preexpozície nezdieľajú žiadne vzťahy. Po učení sa reprezentácie položiek A a C môžu posunúť ako funkcia ich zdieľaných vzťahov s položkami B. Testovali sme dva nervové výstupy; v prípade diferenciácie sa predpokladá, že neurálne vzorce pre nepriamo súvisiace položky A a C budú menej podobné vo fáze po expozícii v porovnaní s reprezentáciami učenia. Na rozdiel od toho, pre integráciu pamäte sa predpokladá, že neurálna podobnosť nepriamo súvisiacich položiek A a C sa zvýši od učenia po učenie, čo odráža tvorbu prekrývajúcich sa nervových kódov spájajúcich prvky prežívané v rámci udalostí. B, Štyri kontrasty svetlometov sa použili na určenie, či sa reprezentácia pamäte v hipokampálnych podpoliach menila so silou reaktivácie pamäte počas učenia. Dva z reflektorov identifikovali oblasti, v ktorých došlo k diferenciácii alebo integrácii naprieč všetkými stupňami sily reaktivácie. Ďalšia sada svetlometov identifikovala oblasti, v ktorých sa neurálne kódovanie menilo ako funkcia reaktivácie. C, Reprezentačná zmena súvisiaca s učením v hipokampe. Subregióny DG/CA2,3 a subiculum vykazovali diferenciáciu nepriamo súvisiacich prvkov prekrývajúcich sa spomienok, ale iba vtedy, keď bola reaktivácia silnejšia počas učenia. Na rozdiel od toho podoblasť CA1 vykazovala dôkaz integrácie pamäte, ale opäť iba vtedy, keď bola reaktivácia silnejšia počas učenia sa párov. Hippokampálne oblasti sú znázornené na open source šablóne skupiny T2 s vysokým rozlíšením vytvorenej pre analýzy hipokampálnych subpolí (Schlichting et al., 2019). D, Neurónová zmena podobnosti v klastroch identifikovaných v analýze svetlometov (C) po reverznej normalizácii na natívny priestor, čo potvrdzuje predpokladaný vzor výsledkov z B. Inset, Rovnaké údaje oddelene pre merania podobnosti v rámci triády a medzi triádami predtým výpočet rozdielových skóre. Pretože táto analýza je založená na voxeloch identifikovaných v analýze svetlometov, nie je úplne nezávislá. Chybové stĺpce označujú 6 SEM.

Namiesto toho sme predpovedali, že reprezentatívna podobnosť nepriamo súvisiacich položiek v hipokampálnych podpoliach bude závisieť od sily reaktivácie pamäte počas učenia sa prekrývajúcich sa párov. Aby sme otestovali túto hypotézu, vykonali sme dve ďalšie analýzy svetlometov, ktoré hľadali interakciu medzi reprezentačnou zmenou súvisiacou s učením a reaktiváciou pamäte; tieto svetlomety izolovali hipokampálne oblasti vykazujúce buď diferenciáciu alebo integráciu v pokusoch so silnejšou reaktiváciou počas prekrývajúceho sa párového učenia (DifferentiationReactivation a IntegrationReactivation).

Zistili sme, že silnejšia reaktivácia počiatočných párových spomienok počas učenia sa prekrývajúcich sa párov mala rôzne dôsledky na smer reprezentačnej zmeny pozorovanej v hipokampálnych podpoliach. Keď boli počiatočné (A) spomienky silne reaktivované počas prekrývajúceho sa párového učenia (BC), podobnosť vzorcov DG/CA2,3 sa znížila medzi položkami A a C od učenia sa po učenie (obr. 4C, D; DifferentiationReactivation). Subiculum vykazovalo rovnaký vzor ako DG/CA2,3, so silnejšou reaktiváciou, ktorá viedla k zníženiu podobnosti vzoru pre položky A a C. Na rozdiel od toho, CA1 ukázal opačný model reprezentačnej zmeny, keď bola reaktivácia pamäte silnejšia, so zvýšenou podobnosťou medzi položkami A a C po učení (obr. 4C, D; IntegrationReactivation). Tieto zistenia naznačujú, že reprezentácia prekrývajúcich sa spomienok v hipokampálnych podpoliach je podmienená reaktiváciou pamäte počas učenia, pričom rovnaké podmienky vedú k disociovateľným reprezentatívnym kódom v rámci DG/CA2,3, CA1 a subiculum.

Nakoniec sme vykonali sériu post hoc analýz na každom hipokampálnom podpoli identifikovanom v analýze svetlometov, aby sme ďalej pochopili, ako reaktivácia modulovala kódovanie v každej oblasti. Najprv sme kvantifikovali, či došlo k nejakým globálnym posunom v neurálnej podobnosti jednoducho ako funkcia učenia sa výpočtom D naprieč triádou pre nesúvisiace položky A a C (tj základnú líniu naprieč triádou). Naprieč triádou D sa významne nelíšila od nuly v CA1 (t(24)=0.383, p=0.705, d=0.077) alebo subikulum (t(25)=1.233, p=0.229, d=0.242), ale bolo väčšie ako nula pre DG/CA2,3 (t(25)=3,431 , p=0,002, d=0,673). Tieto výsledky demonštrujú dôležitosť porovnania zmeny podobnosti pre súvisiace udalosti so základnou líniou, pretože aj nesúvisiace položky sa môžu po učení zmeniť v podobnosti.

Ďalej sme porovnávali hodnotu D v rámci triády pre triády spojenú so silnou reaktiváciou so základnou líniou celej triády D ako overenie výsledkov našich svetlometov (obr. 4D). Ako už bolo spomenuté vyššie, výhradou k tejto analýze je, že výsledky sú potenciálne skreslené výberom voxelov identifikovaných v analýze neurálneho kódovania vyhľadávacieho svetla. V súlade s predpokladanými vzormi kontrastov svetlometov (obr. 4B) sme našli dôkazy o diferenciácii, pričom zmena nervovej podobnosti pre triády spojená so silnou reaktiváciou bola menšia ako základná línia naprieč triádou v DG/CA2,3 (t(25)=2.298, p=0.030, d=0.451) a subikulum (t(25)=3.158, p=0.004, d=0.619). V rámci CA1 sme ukázali trend integrácie s väčšou podobnosťou v rámci triád spojenú so silnejšou reaktiváciou po učení v porovnaní so základnou líniou celej triády (t(24)=1,766, p=0,090, d=0.353). Spoločne tieto post hoc analýzy podporujú výsledok analýzy svetlometov a ukazujú, že reprezentácia prekrývajúcich sa udalostí v podpoliach je ovplyvnená opätovnou aktiváciou súvisiacich spomienok počas učenia.

Ako prieskumná analýza sme tiež kvantifikovali v rámci triády D pre triády spojené so slabšou reaktiváciou počas učenia. Našli sme dôkaz o integrácii v DG/CA2,3 (t(25)=3.709, p=0.001, d=0.727) a trend v subikule (t( 25)=1.849, p=0.076, d=0.363), pričom D pre triády spojené so slabšou reaktiváciou bolo väčšie ako to, ktoré sa pozorovalo pre základnú líniu naprieč triádou. Tento výsledok naznačuje, že reprezentatívne posuny v DG/CA2,3 sa môžu líšiť v závislosti od úrovne konkurencie, ktorá sa môže líšiť, keď sú spomienky silne alebo slabo reaktivované. Neboli pozorované žiadne rozdiely od základnej hodnoty pre triády spojené so slabšou reaktiváciou v CA1 (t(24)=1.062, p=0.299, d=0.212).

Integrácia pamäte podporuje dedukčné rozhodnutia Použili sme Bayesovský viacúrovňový model na preskúmanie vzťahu medzi zmenou podobnosti po učení (tj integráciou alebo diferenciáciou) a výkonom v AC inferenčnom teste. Skúmali sme tiež vzťah medzi reaktiváciou súvisiacich spomienok počas učenia a výkonom záverov. Jeden účastník bol z tejto analýzy vylúčený z dôvodu nedostatočného počtu voxelov v CA1 (,10 voxelov). Použili sme model LBA na súčasné modelovanie presnosti záverov a časov odozvy. S modelom sme použili Bayesovské vzorkovanie na odhadnutie sklonu vzťahov medzi inferenčným výkonom a variabilitou na úrovni triády v zmene podobnosti a reaktivácii pamäte. Najprv sme zhodnotili, či bol Bayesovský odber vzoriek konvergovaný. Počas odberu vzoriek sa nevyskytli žiadne odchýlky; pre každý parameter v modeli bola [Rhat] 1,00102 a efektívna veľkosť vzorky bola aspoň 5225. Tieto výsledky naznačujú, že vzorkovanie úspešne konvergovalo a na odhad každého parametra bol dostatok vzoriek.

Použili sme stredné zadné parametre na simuláciu odpovedí modelu a zistili sme, že pozorovaná presnosť (obr. 5A) a časy odozvy (obr. 5B) v inferenčnom teste dobre zodpovedali, s výnimkou malého počtu pokusov s veľmi dlhé časy odozvy. Priemerné parametre sklonu pre zmenu súvisiacu s učením (obr. 5C) boli pozitívne pre subikulum (95 percent HDI=[0.043, 0,477], d {{10}}.37) a reaktivácia pamäte (HDI=[0.0{{30}}5, {{ 43}}.437], d=1.51). Parametre sklonu pre CA1 (HDI {{20}} [ 0.189, 0.244], d=0.15) a DG/CA2,3 (HDI=[ 0.393, 0.102], d=0.50) sa nelíšili od nuly . 95 percent HDI pre ostatné parametre modelu boli nasledovné: A=[2.059, 5,601], t=[{{7{{ 72}}}}.00,009, 0,515], m2=[0,130, 0,812], s2=[0,191, 0,831] , s CA1=[0,004, 0,458], s DG/CA2,3=[0,010, 0,577], sSubiculum=[0,002, 0,408] a sReact=[ 0,0002, 0,327]. Tieto výsledky naznačujú, že väčšia pamäťová reaktivácia počas učenia a väčšia podobnosť AC po učení v subikule predpovedajú rýchlejšiu a presnejšiu inferenciu na úrovni jednotlivých pokusov.

ÚČINKY CISTANCHE: ZLEPŠENIE PAMÄTE

Diskusia

Naše výsledky naznačujú, že reaktivované spomienky vedú k tomu, ako sú reprezentácie súvisiacich udalostí organizované v hipokampálnom okruhu. Reaktivácia predchádzajúcich spomienok počas kódovania nových, prekrývajúcich sa udalostí predpovedala výkonnosť inferencie naprieč epizódami a mala rôzne dôsledky na reprezentáciu v hipokampálnych podpoliach; silná reaktivácia viedla k diferenciácii prekrývajúcich sa pamätí v rámci DG/CA2,3 a subiculum, pričom súčasne podporovala integráciu tých istých pamätí v CA1. Predchádzajúca práca sa zamerala na vysvetlenie kódovania hipokampálnych subpolí z hľadiska prenosovej funkcie, prostredníctvom ktorej zmeny v environmentálnych podnetoch vedú k rozdielnemu nervovému výstupu (Leutgeb a kol., 2004, 2007; Lacy a kol., 2011; Yassa a Stark, 2011). Tu ukazujeme, že zmeny v percepčnom vstupe nie sú jediným faktorom určujúcim učenie reprezentácie v hipokampálnych podpoliach. Naše údaje skôr naznačujú, že kódovanie hipokampálnych subpolí je ďalej poháňané stupňom, do akého nová skúsenosť spúšťa reaktiváciu súvisiacich epizód. Naše výsledky tak rozširujú predchádzajúce zistenia, aby na reprezentatívnej úrovni ukázali, že reaktivácia kortikálnej pamäte poháňa disociácie v kódovaní hipokampálnych subpolí tvárou v tvár konkurencii medzi veľmi podobnými spomienkami.

Predchádzajúca práca na reprezentácii hipokampu primárne koncipovala kódovanie podpoľa ako automatický proces v reakcii na zmeny prostredia, pričom sa predpokladá, že senzorické vstupy sú hlavnou hnacou silou hipokampálnych reakcií. Napríklad skoré elektrofyziologické štúdie na hlodavcoch merali, ako umiestniť reakcie poľa do hipokampálnych podpolí premapovaných, keď sa zvieratá pohybovali v prostredí s postupne sa meniacimi percepčnými vlastnosťami (Guzowski a kol., 2004; Lee a kol., 2004; Leutgeb a kol., 2004, 2007 Vazdarjanová a Guzowski, 2004). Takáto práca odhalila, že malé zmeny v environmentálnych vlastnostiach viedli k dramatickým zmenám v reakciách DG a CA3, čo odráža ortogonalizáciu vstupných vzorov. Na rozdiel od toho, reakcie CA1 sa menili postupne, lineárne s mierou zmeny vnímania medzi prostrediami; v prostrediach, ktoré boli viac vnímavo podobné, aktivita CA1 vykazovala väčšie prekrytie v reakciách. Predchádzajúca práca na ľuďoch zvolila podobný prístup, pričom účastníkom predložila páry veľmi podobných vizuálnych obrazov (napr. obrázky dvoch rôznych jabĺk) a merala veľkosť odpovedí hipokampálneho podpoľa na oba obrázky (Bakker a kol., 2008; Lacy a kol. , 2011). V týchto štúdiách DG / CA2, 3 ukázal novú odozvu pre oba veľmi podobné obrázky, čo naznačuje samostatné kódovanie týchto dvoch obrázkov. Reakcie CA1 a subiculum na druhý, veľmi podobný obrázok z páru, však boli potlačené v porovnaní s prezentáciou prvého člena páru, čo naznačuje podobnú reprezentáciu párových obrázkov.

Zatiaľ čo minulá práca zvierat a ľudí odhalila dôležité disociácie medzi spracovaním hipokampálnych podoblastí, naše zistenia vychádzajú z tejto práce, aby ukázali, že učenie reprezentácie hipokampu nie je len pasívny proces, ale namiesto toho je aktívne ovplyvňované reaktiváciou pamäte (Hulbert a Norman, 2015; Kim et al., 2017; Ritvo et al., 2019). Ukazujeme, že disociácie hipokampálnych subpolí sú najzreteľnejšie, keď sú minulé spomienky silne reaktivované, čo vytvára konkurenčný stav učenia, ktorý podporuje diferenciáciu v DG / CA2, 3 a subiculum, súčasne s integráciou v CA1. Naše údaje teda naznačujú potrebu kvantifikovať tak percepčnú podobnosť medzi udalosťami, ako aj to, ako prekrývajúce sa percepčné funkcie spúšťajú reaktiváciu pamäte, aby sa plne zohľadnilo, ako sa v hipokampálnom okruhu objavujú disociovateľné reprezentácie. Jedným zaujímavým aspektom predchádzajúcej ľudskej práce opísanej vyššie je, že disociácie medzi podpoliami záviseli od povahy vykonávanej úlohy (Kirwan a Stark, 2007; Bakker a kol., 2008; Lacy a kol., 2011). Keď bola kritická experimentálna manipulácia (tj vizuálna podobnosť medzi položkami) vedľajšia s vykonávanými účastníkmi úlohy, pozorovali sa disociácie medzi podpoliami (Bakker a kol., 2008; Lacy a kol., 2011). Keď sa však tie isté podnety a prezentačné postupy skombinovali so zámerným zameraním úlohy, disociácie boli menej zjavné (Kirwan a Stark, 2007). Mechanistický zdroj týchto odlišných zistení musí byť ešte odhalený. Kvantifikáciou reaktivácie pamäte počas úloh so zámerným alebo náhodným zameraním možno získať ďalšie poznatky o tom, ako ciele úlohy ovplyvňujú dynamiku toho, ako súťaživosť v pamäti ovplyvňuje neurálnu reprezentáciu (Richter et al., 2016).

Naše zistenia môžu byť konceptualizované z hľadiska modelov učenia pod dohľadom a bez dozoru, z ktorých každý sa zameriava na iné vzdelávacie ciele. Zatiaľ čo učenie pod dohľadom je riadené porovnávaním reprezentácií so zmyslovými podnetmi pozorovanými priamo v prostredí, učenie bez dozoru upravuje reprezentácie tak, aby sa znížila konkurencia medzi aktuálnou skúsenosťou a reaktivovanými pamäťovými reprezentáciami vyvolanými novou udalosťou (Ritvo et al., 2019) prostredníctvom integrácie alebo diferenciácie. Zatiaľ čo učenie pravdepodobne odráža rovnováhu medzi mechanizmami pod dohľadom a bez dozoru, naše zistenia naznačujú, že reaktivované spomienky sú dôležitým aspektom toho, ako sa stratégie disociovateľného kódovania objavujú v hipokampálnych podpoliach.

Doteraz iba jedna ďalšia štúdia na ľuďoch používala multivariačné reprezentačné analýzy na kvantifikáciu disociácie medzi hipokampálnymi podpoliami, konkrétne keď jednotlivci získali informácie o zdieľaných alebo odlišných priestorových kontextoch (Dimsdale-Zucker et al., 2018). Táto štúdia ukázala, že položky naučené v rovnakom priestorovom kontexte vyvolali prekrývajúce sa aktivačné vzorce v CA1 a diferencované vzory v DG / CA2,3 počas vyhľadávania v porovnaní s položkami, ktoré nezdieľali kontextové informácie. Súčasné zistenia sa od tejto štúdie líšia niekoľkými kľúčovými spôsobmi. Po prvé, predchádzajúca štúdia merala kódy podpoľa počas získavania pamäte, zatiaľ čo naša práca odhaľuje procesy aktívneho učenia, ktoré riadia tvorbu reprezentácií disociovateľných podpolí. Konkrétne táto predchádzajúca štúdia nekvantifikovala, ako reaktivácia podobných spomienok, či už počas učenia alebo získavania, súvisí s kódovaním hippocampu. Tu ukazujeme disociáciu v kódovaní hipokampálnych subpolí v dôsledku reaktivácie pamäte. Ďalej ukazujeme, že nervové kódy tvorené hipokampálnymi subregiónmi nielen podporujú jednoduché rozpoznávanie (Dimsdale-Zucker et al., 2018) alebo priestorovú pamäť (Leutgeb et al., 2004, 2007), ale aj odvodzovanie o vzťahoch medzi spomienkami (pozri tiež Schlichting et al., 2014). Rozhodnutia o odvodení boli rýchlejšie a presnejšie so zvyšujúcou sa podobnosťou medzi nepriamymi položkami po učení v subikule, čo naznačuje, ako prekrývajúce sa kódy podporujú extrakciu vedomostí nad rámec priamej skúsenosti.

Naše zistenie, že reprezentácie subikula sledujú inferenčné rozhodnutia, môže odrážať, že subikulum je výstupnou štruktúrou hipokampálneho okruhu (O'Mara et al., 2001), ktorý hrá kľúčovú úlohu pri spomínaní (Viskontas et al., 2009; Lindberg et al. , 2017). Zatiaľ čo subikulum vykazovalo dôkaz diferenciácie súvisiacej s učením pre prekrývajúce sa páry celkovo, naše modelovacie údaje naznačujú, že reprezentatívna zmena v subikule odráža kontinuum odpovedí. Zvýšená integrácia (čo možno považovať aj za menšiu diferenciáciu) podporila rýchlejšie a presnejšie odvodzovanie. Naše výsledky naznačujú, že keď sú spomienky viac integrované (alebo menej diferencované), odvodenie je uľahčené získaním uloženého spojenia medzi nepriamo súvisiacimi položkami (Shohamy a Wagner, 2008; Schlichting et al., 2014); naopak, diferenciácia môže spomaliť inferenciu medzi dvoma samostatnými stopami, ktoré by bolo potrebné získať a rekombinovať pri teste (Koster et al., 2018).

Rovnako ako subiculum, DG / CA2, 3 vykazovala diferenciáciu nepriamo súvisiacich pamäťových prvkov súvisiacu s učením, keď bola reaktivácia pamäte silnejšia počas kódovania. Treba však poznamenať, že diferenciácia prekrývajúcich sa pamäťových prvkov DG/CA2,3 bola pozorovaná len vo vzťahu k nesúvisiacej základnej línii naprieč triádou; nenastala žiadna zmena v podobnosti od učenia k post-učenie pre nepriamo súvisiace položky samostatne (obr. 4D, vložka). Toto zistenie je v súlade s predchádzajúcou prácou, ktorá ukazuje diferenciáciu hipokampu v súvislosti s nesúvisiacimi udalosťami po učení (Favila et al., 2016; Dimsdale-Zucker et al., 2018), pričom kontroluje aj základné zmeny v podobnosti, ktoré sa vyskytujú v priebehu času. Okrem toho DG / CA2, 3 preukázali integráciu pamäte, keď bola reaktivácia pamäte počas učenia slabšia, čo naznačuje potenciál pre jemnejšiu reprezentačnú dynamiku v tejto oblasti. Napríklad súťaživosť pamäte vyvolaná reaktiváciou môže mať nemonotónny vzťah k reprezentačnej zmene v DG/CA2,3 (Ritvo et al., 2019). Silnejšia reaktivácia môže podporiť aktívnu diferenciáciu; slabšie alebo stredné úrovne reaktivácie môžu viesť k integrácii a žiadna reaktivácia nemôže produkovať neprekrývajúce sa reprezentácie, ktoré sú oddelené pasívnou ortogonalizáciou. Táto komplexná kódovacia stratégia by mohla vysvetliť, prečo DG/CA2,3 vykazuje dôkazy o diferencovaných (Kim et al., 2017) a integrovaných (Schapiro et al., 2012) reprezentáciách za rôznych okolností. Alternatívne môžu naše výsledky odrážať použitie kombinovanej oblasti DG/CA2,3, o ktorej zložkách sa predpokladá, že vykazujú rôzne prenosové funkcie medzi environmentálnymi podnetmi a výslednými pamäťovými reprezentáciami (Yassa a Stark, 2011). Pozorovaný vzor výsledkov naznačuje, že kvantifikácia reaktivácie pamäte spolu s reprezentačnou zmenou je potrebná na úplné pochopenie toho, ako súťaživosť v pamäti ovplyvňuje učenie reprezentácie v DG / CA2,3.

Na záver, naše empirické zistenia podporujú nedávno navrhnutý výpočtový model hipokampálneho okruhu (Schapiro et al., 2017); simulácie z tohto modelu naznačujú, že CA1 môže predstavovať vzťahy medzi udalosťami, zatiaľ čo reprezentácie DG a CA3 môžu zdôrazňovať rozdiely medzi podobnými epizódami. Naše zistenia sú v súlade s týmito výpočtovými predpoveďami, pričom CA1 tvorí integrované reprezentácie pre podobné spomienky, zatiaľ čo DG / CA2, 3 a subiculum rozlišujú tie isté skúsenosti. Okrem toho ukazujeme, že reprezentácie hipokampu podporujú novú inferenciu, čo uľahčuje objavenie nepozorovaných vzťahov medzi odlišnými, ale súvisiacimi zážitkami. Táto práca ďalej ukazuje, že disociácie hipokampálnych subpolí nie sú jednoduchou funkciou zmyslového vstupu, ale sú výsledkom súťaživosti založenej na pamäti počas učenia. Táto štúdia spoločne posúva naše chápanie toho, ako predchádzajúce poznatky formujú, ako sú nové udalosti zastúpené v hipokampálnom okruhu, a poskytuje empirický test kľúčových predpovedí výpočtových modelov funkcie hipokampálnej pamäte.

ÚČINKY DOPLNKU CISTANCHE: ZLEPŠENIE PAMÄTE