Mesangiálna skleróza u pacienta s diabetom 1. typu po súčasnej transplantácii pankreasu a obličky

pre viac informácií: Ali.ma@wecistanche.com

Mesangiálna skleróza u pacienta s diabetom 1. typu po súčasnej transplantácii pankreasu a obličiek napriek udržiavaniu normoglykémie: kazuistika

Boonphiphop Boonpheng a kol

Abstraktné

Pozadie:Simultánnepankreas-transplantácia obličkysa považuje za kuratívnu liečbu diabetu 1. typu komplikovaného konečným štádiom ochorenia obličiek. Uvádzame tu prípad mezangiálnej sklerózy u pacienta, ktorý podstúpil úspešnú transplantáciu obličky a pankreasu napriek dobre kontrolovanej glukóze a vynikajúcej funkcii aloštepu pankreasu.

Prezentácia prípadu:76-ročný diabetik 1. typu, ktorý podstúpil simultánnu liečbupankreasu-transplantácia obličkyPred 19 rokmi mal pretrvávajúcu proteinúriu v nefrotickom rozsahu, hoci kreatinín bol na jeho základnej (normálnej) úrovni. Hemoglobín A1c a glukóza nalačno boli dobre kontrolované bez použitia inzulínu alebo perorálnych antihyperglykemických látok. Sérová lipáza a amyláza boli v referenčnom rozsahu a nepreukázali sa žiadne protilátky špecifické pre darcu. Uskutočnila sa biopsia obličkového aloštepu na vyhodnotenie proteinúrie a ukázala difúzne zhrubnutie kapilárnej slučky a difúznu stredne závažnú až závažnú mezangiálnu sklerózu pripomínajúcu diabetickú nefropatiu.

Závery:Tento prípad demonštruje prípad mezangiálnej sklerózy pripomínajúcej diabetickú nefropatiu u pacienta s dobrou kontrolou glukózy po simultánnomtransplantácia pankreasu-obličkys vynikajúcou funkciou aloštepu pankreasu.

Kľúčové slová:Transplantácia obličky a pankreasu, diabetická nefropatia, mezangiálna skleróza, kazuistika

Kliknutím zobrazíte prášok z extraktu cistanche pre funkciu obličiek

Pozadie

Alotransplantácia pankreasu sa považuje za kuratívnu možnosť liečby u pacientov s diabetom 1. typu a simultánna liečba pankreasutransplantácia obličky(SPK) je možnosťou pre pacientov s ochorením obličiek a cukrovkou 1. typu. Obmedzené údaje naznačujú, že úspešná transplantácia pankreasu môže zabrániť alebo zvrátiť diabetickú nefropatiu [1–3] obnovením glukózovej homeostázy a udržaním normoglykémie. V tejto správe uvádzame prípad pacienta, ktorý mal mezangiálnu sklerózu pripomínajúcu diabetickú nefropatiu napriek dlhodobému udržiavaniu normoglykémie po úspešnomtransplantácia pankreasu-obličky.

Prezentácia prípadu

Pacient je {{0}}ročný diabetik 1. typu, ktorý podstúpil transplantáciu SPK pred 19 rokmi. Darcom bola 48-ročná žena bez cukrovky v anamnéze a príčinou smrti bola trauma hlavy. Tí darcovia. konečný kreatinín bol 44,2 mikromol/l (0,5 mg/dl) a analýza moču neukázala proteinúriu. Príjemca mal diabetes 1. typu od 7. roku života komplikovaný miernou retinopatiou. Ochorenie obličiek sa predpokladalo sekundárne po diabetickej nefropatii (nevykonala sa žiadna natívna biopsia obličiek), ktorá pomaly progredovala do konečného štádia ochorenia obličiek (ESKD), ktoré si vyžadovalo peritoneálnu dialýzu rok pred transplantáciou. Dostal indukciu basiliximabom a bol udržiavaný na štandardnej trojitej imunosupresii s takrolimom, kyselinou mykofenolátovou a prednizónom. Jeho transplantačný priebeh bol vynikajúci bez epizód odmietnutia alebo veľkých komplikácií.

Pri rutinnej návšteve kliniky 19 rokov po jeho transplantácii analýza moču ukázala 2 plus proteinúriu bez buniek alebo odliatkov. Pomer proteín-kreatinín v moči sa pohyboval od 3 do 4,3 g/deň pri viacnásobných opakovaných meraniach, v súlade s 24-hodinovým zberom moču, ktorý ukázal 3,5 g/deň proteinúrie. Jeho východiskový antihypertenzívny režim zahŕňal amlodipín a metoprolol. Losar tan sa začalo po zistení proteinúrie. Sérový kreatinín zostal v rámci svojej základnej hladiny (88,4–106,1 mikromol/l, 1–1,2 mg/dl, eGFR 58–68 ml/min/1,73 m2). Fyzikálne vyšetrenie bolo pozoruhodné pre stopový edém pedálu, ale inak nebolo pozoruhodné. Preskúmanie predchádzajúcich laboratórnych výsledkov ukázalo, že pozitívna proteinúria z testovacej tyčinky bola prvýkrát zaznamenaná pred 2 rokmi (17 rokov po transplantácii). Hladina glukózy nalačno bola 5 – 5,2 mmol/l (90 – 94 mg/dl) a hemoglobín A1c bol dobre kontrolovaný v rozmedzí od 5,2 – 5,8 percenta bez použitia inzulínu alebo iných liekov na zníženie glukózy. Lipáza a amyláza boli v referenčnom rozsahu pri dvoch laboratórnych kontrolách (amyláza 88 a 91 U/l; lipáza 35 a 18 U/l). Jeho domáci krvný tlak bol dobre kontrolovaný. Index telesnej hmotnosti bol 20,5 kg/m2. Test s jedným antigénom nepreukázal žiadne protilátky špecifické pre darcu. Imunosupresia bola takrolimus s hladinami 6,5–10 ng/ml, kyselina mykofenolová 360 mg dvakrát denne a prednizón 5 mg/deň.

V dôsledku novovzniknutej proteinúrie nefrotického rozsahu bola vykonaná biopsia obličkového aloštepu (obr. 1). Biopsia obsahovala 30 glomerulov, z ktorých 8 bolo globálne sklerotických. Svetelnou mikroskopiou vykazovali glomeruly difúzne zhrubnutie kapilárnej slučky a difúznu strednú až závažnú mezangiálnu sklerózu. Najmenej 4 glomeruly vykazovali segmentálnu sklerózu, väčšinou v perihilárnych polohách. Nevyskytla sa žiadna glomerulitída, peritubulárna kapilaritída, mezangiálna hypercelularita ani depozity amyloidného typu. Neexistovali žiadne nekrotizujúce lézie alebo mesiačiky. Neexistovali žiadne dvojité obrysy kapilárnej slučky. Bola prítomná mierna tubulárna atrofia a intersticiálna fibróza (30–40 percent) a boli ohniskovo zapojené do chronického zápalu. V nezjazvenej kôre nebola žiadna tubulitída ani významný zápal. Vyskytla sa ťažká artérioskleróza a intimálna hyalínová artérioskleróza. Existovalo fokálne (~ 20 percent) imunofluorescenčné C4d farbenie peritubulárnych kapilár. Glomerulárne kapilárne steny a tubulárne bazálne membrány vykazovali pseudolineárne farbenie na IgG a albumín. Oblasti segmentálnej sklerózy vykazovali rozmazané farbenie IgM, C1q a C3. Nezistilo sa žiadne iné významné glomerulárne alebo tubulointersticiálne imunofluorescenčné farbenie. Elektrónová mikroskopia preukázala stredne závažnú až závažnú mezangiálnu sklerózu a vo všeobecnosti intaktné výbežky chodidiel podocytov. Niektoré glomerulárne kapilárne slučky vykazovali minimálne dvojité tvarovanie segmentálnej skorej bazálnej membrány. Hrúbku glomerulárnej bazálnej membrány nebolo možné posúdiť, pretože štúdie elektrónovej mikroskopie sa uskutočnili na opätovne spracovanom parafínovom tkanive. Peritubulárne kapiláry vykazovali normálne bazálne membrány. Na žiadnom mieste neboli prítomné depozity typu imunitného komplexu (vrátane fibríl alebo mikrotubulov). Celkový diagnostický dojem uprednostňoval mezangiálnu sklerózu pripomínajúcu diabetickú nefropatiu so sekundárnou perihilárnou fokálnou segmentálnou sklerózou. Vzhľadom na veľmi skorú tvorbu dvojitého obrysu v štúdiách elektrónového mikroskopu nebolo možné vylúčiť zložku chronickej transplantačnej glomerulopatie. Žiadna predchádzajúca biopsia obličiek nebola vykonaná ani dostupná na porovnanie.

Po výsledkoch biopsie sme pacientovi nasadili losartan s poklesom proteinúrie v rozmedzí 2 až 3 g/deň a kreatinínom na začiatku (1,2 mg/dl alebo eGFR 68 ml/min/1,73 m2). Optimalizovali sme tiež kontrolu krvného tlaku, ako aj preventívne opatrenia, ako je monitorovanie lipidového panelu a hladín glukózy nalačno, ktoré zostali normálne.

Diskusia a záver

Uvádzame prípad mezangiálnej sklerózy pripomínajúcej diabetickú nefropatiu u pacienta s diabetom 1. typu, ktorý podstúpil úspešnú SPK bez klinického alebo biochemického dôkazu zlyhania štepu, čo dokazuje vynikajúci hemoglobín A1c, normálna sérová amyláza/lipáza a bez potreby inzulínu alebo perorálnych hypoglykemických liekov .

Diabetická nefropatia sa môže opakovať potransplantácia obličkyu diabetických pacientov, ale len zriedkavo vedie k strate štepu [4]. Intenzívna kontrola glykémie môže zabrániť alebo oddialiť recidívu patologických zmien diabetickej nefropatie. Randomizovaná kontrolovaná štúdia [5] porovnávajúca intenzívnu a štandardnú kontrolu glukózy u pacientov s diabetom 1. typutransplantácia obličkysamotný ukázal zvýšenie šírky glomerulárnej bazálnej membrány, objemu mezangiálnej matrice a arteriálnej hyalinózy v oboch skupinách po 5 rokoch, ale štandardná skupina mala dvojnásobne väčší nárast objemovej frakcie mezangiálnej matrice pri biopsii obličiek v porovnaní so skupinou s intenzívnou kontrolou glukózy. Pozoruhodné je, že dokonca aj v intenzívnej kontrolnej skupine zostal hemoglobín A1c nad normálnym rozsahom (5,1–7,3 percenta); preto zostáva nezodpovedané, či by sa patologické lézie diabetickej nefropatie stále rozvinuli, ak by sa dosiahla úplná normoglykémia.

Pancreas transplantation is considered a curative treatment of type 1 diabetes, and diabetic nephropathy lesions can possibly regress or at least be prevented after a successful SPK. This was illustrated by a study by Fioretto et al. [1] that showed signifcant regression of mesangial fraction volume on kidney biopsy at 10 years but not at 5 years in eight type 1 diabetic patients with biopsy-confirmed diabetic nephropathy undergoing pancreas transplantation alone. In contrast, Kim et al. [6] reported a case of diabetic nephropathy progression in type 1 diabetic patients after successful pancreas transplantation alone (PTA). The patient had normal kidney function (eGFR 123.3 mL/min/1.73m2 by CKD-EPI) and only moderately increased albuminuria (174.4 mg/g urine albumin creatine ratio) prior to transplant. After pancreas transplantation, hemoglobin A1c was normalized to less than 5%. Prior to pancreas transplantation hemoglobin, A1c was 11.1%. However, proteinuria continued to increase beginning 2 months post-transplant. A percutaneous kidney biopsy performed at 52 months after transplantation showed basement membrane thickening (>500 nm elektrónovou mikroskopiou) a Kimmelstiel-Wilsonove uzliny typické pre diabetickú nefropatiu; nepreukázala sa toxicita inhibítora kalcineurínu alebo iné zmeny.

Cistanche je dobrý pretransplantácia pankreasu-obličky

Zistenie v tomto prípade vyvoláva otázky o základných mechanizmoch diabetickej nefropatie a o tom, či v jej patogenéze môžu hrať úlohu aj iné faktory ako hyperglykémia. Existujú kazuistiky biopsiou potvrdenej diabetickej nefropatie a diabetickej retinopatie u pacientov bez diabetu aj pri normálnych hladinách glukózy [7, 8].

Bola opísaná nodulárna glomeruloskleróza bez diabetu (známa aj ako idiopatická nodulárna glomeruloskleróza), charakterizovaná expanziou mezangiálnej matrice a nodularitou podobnou tým, ktoré sa vyskytujú pri klasickej diabetickej nefropatii [9]. Tieto patologické zmeny sú spojené s fajčením a dlhotrvajúcou hypertenziou [9]. Predpokladalo sa, že fajčenie alebo dlhotrvajúca hypertenzia môžu viesť k tvorbe produktov pokročilej glykácie, oxidačnému stresu, abnormálnej renálnej hemodynamike a angiogenéze, čo prispieva k patologickým zmenám v obličkách podobným diabetu [10]. Prehľad literatúry o idiopatickej nodulárnej glomeruloskleróze od Lopez-Revuelta et al. [11] tiež zistili súvislosť tejto patologickej entity s obezitou a metabolickým syndrómom. Spoločne to naznačuje, že inzulínová rezistencia aj bez úprimného diabetu môže hrať ústrednú úlohu v patogenéze diabetickej nefropatie aj idiopatickej nodulárnej sklerózy. Náš pacient nefajčil tabak a jeho krvný tlak pri užívaní antihypertenzív a BMI boli normálne; tieto faktory teda nevysvetľujú patologické nálezy.

Je zaujímavé, že biopsia preukázala fokálnu C4d pozitivitu a má podozrenie na veľmi skorú chronickú transplantačnú glomerulopatiu. Zatiaľ čo tieto zistenia zvyšujú možnosť niektorej zložky chronickej aktívnej protilátkou sprostredkovanej rejekcie, stupeň mezangiálnej sklerózy je výrazne pokročilejší, ako by sa typicky pozorovalo pri týchto relatívne miernych protilátkami sprostredkovaných zmenách. Okrem toho nebolo prítomné žiadne viacvrstvové peritubulárne kapilárne bazálne membrány a nebol prítomný žiadny mikrovaskulárny zápal. Nemôžeme však vylúčiť možnosť, že za tieto zmeny biopsie bolo zodpovedné chronické odmietnutie sprostredkované protilátkou. Okrem toho existovala neprítomnosť protilátok špecifických pre darcu alebo anamnéza akýchkoľvek predchádzajúcich epizód odmietnutia, ktoré by podporovali prebiehajúci imunitný proces. Okrem toho sa pri transplantačnej glomerulopatii často pozoruje progresívna dysfunkcia aloštepu, ktorá sa u tohto pacienta nepozorovala.

Prítomná bola výrazná arteriolárna hyalinóza. Tento nález možno pozorovať pri diabetickej nefropatii, veku, chronickej hypertenzii, ako aj pri liečbe chronickým inhibítorom kalcineurínu. Chronická toxicita inhibítora kalcineurínu môže byť tiež faktorom zmien v tejto biopsii vrátane segmentálnej glomerulosklerózy; hoci mezangiálna skleróza sa vo všeobecnosti nepovažuje za typický znak pozorovaný u tejto entity.

Iné diferenciálne diagnózy pre mezangiálnu sklerózu zahŕňajú ochorenie s ukladaním ľahkého reťazca, fibrilárnu glomerulopatiu a ďalšie ochorenie ezoterického ukladania (napr. glomerulopatiu fibronektínu). Imunofluorescenčné štúdie boli negatívne, čo vylučovalo depozíciu ľahkého reťazca, fibrilárnu glomerulopatiu alebo iné procesy sprostredkované imunitným komplexom. Štúdie elektrónovým mikroskopom neodhalili žiadne ďalšie usadeniny alebo fibrily. Nebolo vykonané farbenie konžskou červenou; neboli však prítomné žiadne iné znaky podozrivé z amyloidózy. Okrem toho bola elektroforéza sérových proteínov negatívna na monoklonálnu gamapatiu. Je potrebné poznamenať, že štúdie elektrónového mikroskopu boli mierne obmedzené v dôsledku artefaktov spracovania parafínu.

Jedným z obmedzení pri diagnostikovaní abnormálneho metabolizmu glukózy v bežnej klinickej praxi je, že denné variácie glukózy sa nemusia zistiť pomocou hemoglobínu A1c. Preto je možné, že u nášho pacienta sa nedetegovaná prechodná hyperglykémia mohla vyskytnúť, čo prispelo k patologickým zmenám v obličkách. Jedna kazuistika popisovala pacienta s nálezom biopsie obličiek kompatibilným s diabetickou nefropatiou s poruchou glukózovej tolerancie, ale bez úprimného diabetu, ale kontinuálne monitorovanie glukózy neskôr odhalilo hyperglykémiu spĺňajúcu kritériá pre diabetes [12].

Uvádzame neobvyklý prípad mezangiálnej sklerózy pripomínajúcej diabetickú nefropatiu u pacienta s diabetom 1. typu, ktorý úspešne podstúpilpankreas-transplantácia obličkys vynikajúcou funkciou aloštepu pankreasu, dlhodobým udržiavaním normoglykémie, čo dokazuje hemoglobín A1c a nezávislý od inzulínu.

Cistanche je dobrý pretransplantácia pankreasu-obličky

Skratky

SPK: Simultánny pankreas-transplantácia obličky; PTA: samotná transplantácia pankreasu; ESKD: konečné štádium ochorenia obličiek; eGFR: odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie; GBM: Glomerulárna bazálna membrána; BMI: Index telesnej hmotnosti

Poďakovanie

Nepoužiteľné.

Príspevky autorov

BB zhromaždil klinické informácie a vypracoval rukopis. JZ interpretoval patologické nálezy biopsie obličky. GL, MP, JY sa aktívne podieľali na klinickej starostlivosti o pacienta. BB, JZ, GL, GD, JY skontrolovali návrh a urobili kritické úpravy pre intelektuálny obsah. AP podporoval zber klinických údajov. Všetci autori prečítali a schválili konečný rukopis.

Financovanie

žiadne.

Dostupnosť údajov a materiálov

Všetky údaje generované alebo analyzované počas tejto štúdie sú zahrnuté v tomto publikovanom článku.

Referencie
1. Fioretto P, Steffes MW, Sutherland DE, Goetz FC, Mauer M. Zvrat lézií diabetickej nefropatie po transplantácii pankreasu. N Engl J Med. 1998;339(2):69–75.
2. Fioretto P, Mauer SM, Bilous RW, Goetz FC, Sutherland DE, Steffes MW. Účinky transplantácie pankreasu na glomerulárnu štruktúru u diabetických pacientov závislých od inzulínu s vlastnými obličkami. Lancet (Londýn, Anglicko). 1993;342(8881):1193–6.
3. Nyumura I, Honda K, Babazono T, Taneda S, Horita S, Teraoka S, a kol. Dlhodobá prevencia diabetickej nefropatie u pacienta s diabetom 1. typu po súbežnej liečbepankreasuatransplantácia obličky.Clin Transpl. 2009;23(Suppl 20):54–7.
4. Owda AK, Abdallah AH, Haleem A, Hawas FA, Mousa D, Fedail H a kol. De novo diabetes mellitus vobličkyaloštepy: nodulárna skleróza a difúzna glomeruloskleróza vedúca k zlyhaniu štepu. Transplantácia nefrolového číselníka. 1999;14(8):2004–7.
5. Barbosa J, Steffes MW, Sutherland DE, Connett JE, Rao KV, Mauer SM. Účinok glykemickej kontroly na skoré diabetické renálne lézie. 5-ročná randomizovaná kontrolovaná klinická štúdia s príjemcami transplantovanej obličky s cukrovkou závislou od inzulínu. JAMA. 1994; 272 (8): 600–6.
6. Kim Y, Kim DI, Shim JR, Lee TB, Yang KH, Ryu JH a kol. Progresia diabetickej nefropatie po samotnej úspešnej transplantácii pankreasu: kazuistika. Kórejská transplantácia J. 2019;33(4):146–52.
7. Chan JY, Cole E, Hanna AK. Diabetická nefropatia a proliferatívna retinopatia s normálnou toleranciou glukózy. Diabetes Care. 1985;8(4):385–90.
8. Biesenbach G, Hommer K, Stadler G, Kramar R, Syré G, Zazgornik J. "Diabetická" proliferatívna retinopatia a nodulárna glomeruloskleróza bez diabetes mellitus. Dtsch Med Wochenschr. 1988;113(50):1968–71.
9. Markowitz GS, Lin J, Valeri AM, Avila C, Nasr SH, D'Agati VD. Idiopatická nodulárna glomeruloskleróza je odlišná klinicko-patologická jednotka spojená s hypertenziou a fajčením. Hum Pathol. 2002;33(8):826–35.
10. Nasr SH, D'Agati VD. Nodulárna glomeruloskleróza u nediabetického fajčiara. J Am Soc Nephrol. 2007;18(7):2032–6.
11. López-Revuelta K, Abreu AA, Gerrero-Márquez C, Stanescu RI, Marín MI, Fernández EP. Diabetická nefropatia bez cukrovky. J Clin Med. 2015;4(7):1403–27.

12. Nishihama K, Nakai T, Kanai K, Sugiyama T, Kosato H, Oka N a kol. Prípad „skrytej“ diabetickej nefropatie diagnostikovanej kombináciou nálezov renálnej biopsie a systému kontinuálneho monitorovania glukózy. CEN Case Rep. 2015;4(1):101–5