Metastatické malignity odvodené od darcu po simultánnej transplantácii pankreasu a obličky: tri kazuistiky a stratégie manažmentu

Kontakt: emily.li@wecistanche.com

Metastatické malignity odvodené od darcu po simultánnej transplantácii pankreasu a obličky: tri kazuistiky a stratégie manažmentu

Dominic Amara, BA,¹a kol

Pozadie.Zastavenie imunosupresie u pacienta po transplantácii so zhubným nádorom odvodeným od darcu ponúka teoretickú výhodu, že rekonštitúcia imunitného systému pacienta umožní „odmietnutie“ zhubného nádoru, keďže zhubný nádor tiež pochádza z alogénneho tkaniva. Táto možnosť však existuje s výhradou, že aloštep(y) pacienta bude pravdepodobne tiež odmietnutý. Pri súčasnom pankrease -obličky(SPK), normálne pokračovanie fungovania a možná absencia malignity u nepostihnutýchobličkyalebo pankreasu ešte viac komplikujú toto rozhodnutie. Metódy. Grafy 3 pacientov s metastatickými malignitami odvodenými od darcu po SPK boli retrospektívne podrobne preskúmané. Poskytujeme odporúčania na liečbu a manažment na základe úspešných výsledkov a prehľadu existujúcej literatúry. Výsledky. V súlade so širokým prehľadom literatúry bolo vo všetkých 3 prípadoch úspešné úplné zastavenie imunosupresie, odstránenie oboch štepov a v 1 prípade liečba inhibítorom kontrolného bodu imunity na zvýšenie imunitnej odpovede. Jeden pacient sa darí dobre 1 rok po úspešnej retransplantácii obličky, zatiaľ čo druhý pacient je aktívny na čakacej listine na retransplantáciu SPK po 2 rokoch bez známok metastatického ochorenia. Záver. Úspešná liečba metastatických malignít odvodených od darcu si vyžaduje odstránenie aloštepu, zastavenie imunosupresie a adjuvantnú terapiu, ktorá zahŕňa príležitostné použitie inhibítorov kontrolných bodov na zosilnenie imunitnej odpovede.

Cistanche je dobrý pre funkciu obličiek

ÚVOD

Simultánni príjemcovia pankreasu a obličiek (SPK) vyžadujú agresívnu imunosupresiu na urýchlenie aloimunitnej odpovede a recidívy autoimunity. Programy SPK vo všeobecnosti používajú indukčné režimy deplécie lymfocytov, po ktorých nasleduje relatívne významná záťaž udržiavacej imunosupresie v porovnaní s režimami typicky používanými po osamelýchobličkytransplantácia.1 V dôsledku toho je modifikácia imunosupresie, keď sa u príjemcov vyvinie nová malignita, náročná. V prípade malignít odvodených od darcu predstavuje možnosť zníženia alebo zastavenia imunosupresie na „odmietnutie“ nádoru jedinečnú terapeutickú možnosť s výhradou, že aloštep bude pravdepodobne odmietnutý.2 Teoretickým základom tohto prístupu je, že rekonštitúcia imunitného systému hostiteľa spustí aloimunitná odpoveď proti zhubnému nádoru, pretože zhubný nádor pochádza z darcovského tkaniva. Algoritmus na zastavenie imunosupresie, odstránenie aloštepu a implementáciu lekárskych opatrení, ako je chemoterapia, však nie je dobre definovaný. Rozhodovanie môže byť náročné v prostredí dobre fungujúcehoobličkyalebo aloštepu pankreasu, ktorý sa nemusí podieľať na metastázujúcej rakovine, pretože je potrebné dôkladne zvážiť odstránenie aloštepu, aby sa umožnilo vysadenie imunosupresie. Vzhľadom na nedostatok literatúry na túto tému a sprievodných rozhodnutí je účelom tejto štúdie prezentovať 3 prípady metastatických malignít odvodených od darcu po SPK a poskytnúť odporúčania pre manažment na základe úspešných výsledkov a prehľadu existujúcej literatúry.

MATERIÁLY A METÓDY

Retrospektívne sa preskúmali tri tabuľky príjemcov SPK s malignitou odvodenou od darcu. Naša inštitúcia nevyžaduje preskúmanie IRB pre správy z klinických prípadových štúdií až o 3 klinických skúsenostiach identifikovaných počas klinickej starostlivosti. Z dôvodu ochrany osobných údajov boli odstránené všetky identifikátory zákona o prenosnosti a zodpovednosti zdravotného poistenia. Všetci 3 pacienti podstúpili implantáciu pankreasu darcu do pravých iliakálnych ciev (systémová endokrinná drenáž) s enterickou exokrinnou drenážou (duodenum darcu do ilea príjemcu) a darcuobličkyimplantáciu do ľavých iliakálnych ciev s ureteroneocystostómiou.

SÚHRNY PRÍPADOV

Prípad č. 1: Darcom prenášaný adenokarcinóm pankreasu zistený 6 mesiacov po SPK

Klinická anamnéza

At the time of her SPK, patient 1 was a 42-year-old woman with a history of end-stage renal disease (ESRD) secondary to type 1 diabetes (DM1) with a calculated panel reactive antibodies (cPRA) of 91. She underwent thymoglobulin induction and transitioned to maintenance immunosuppression of tacrolimus (trough goal 5–15 µg/L), everolimus (trough goal 5–7 µg/L), mycophenolate 540mg BID, and prednisone 5mg daily. In the 6 months following transplant, she was seen >10-krát vo viacerých nemocniciach pre opakujúce sa bolesti brucha. Pre prípadné odmietnutie dostala steroidy a tymoglobulín. Dva mesiace po SPK počítačová tomografia (CT) brucha a panvy ukázala uviaznutie okolo aloštepu pankreasu, čo naznačuje možnú pankreatitídu, ale s normálnou lipázou. V 6-mesiaci po transplantácii sa zistilo, že darca pacienta preniesol adenokarcinóm na 3 ďalších príjemcov, ktorí dostali orgány od toho istého darcu. V tom čase vyšetrenie pozitrónovou emisnou tomografiou (PET) odhalilo difúzne vychytávanie uzlín v ľavej supraklavikulárnej, mediastinálnej, mezenterickej a pravej vonkajšej iliakálnej nodálnej oblasti.

Manažment a výsledok

Tri dni po PET skene, vzhľadom na obavy z malignity odvodenej od darcu, pacient podstúpil odstránenie oboch štepov, po ktorom nasledovalo ukončenie imunosupresie. Na základe obáv z metastatického ochorenia a potvrdeného prenosu agresívnej malignity na iných príjemcov orgánov od toho istého darcu sa neuskutočnila žiadna predoperačná biopsia, pretože transplantáty sa mali odstrániť bez ohľadu na akékoľvek bioptické nálezy. V čase chirurgického zákroku neboli biopsie podrobené ani PET-avidným lymfatickým uzlinám. Patológia explantátu potvrdila rozšírený adenokarcinóm v pankrease, ktorý sa najviac zhodoval s primárnou pankreatickou inváziou s rozsiahlou lymfovaskulárnou inváziou a postihnutím periovariálnych a vajíčkovodov. Genotypizácia nádoru identifikovala mutácie, ktoré by potenciálne umožnili sériové monitorovanie prostredníctvom testovania bezbunkovej DNA (cf-DNA). Do 6 mesiacov po odstránení aloštepu sa predtým pozorované PET-avidné lézie upravili. Počas nasledujúceho roka a pol pacient naďalej nemal žiadne dôkazy o rakovine, a to tak pri zobrazení prierezu, ako aj pri testovaní cf-DNA. Keď sa uvažuje o opakovanítransplantácia obličkyzistilo sa, že má niekoľko nových darcovských špecifických protilátok (DSA). Dva roky po odstránení štepu, vzhľadom na značné časové obdobie bez dôkazu malignity, pacientka podstúpila druhýtransplantácia obličiekta znovu zahájená imunosupresia. Pacientka bola tiež zaradená do zoznamu na transplantáciu pankreasu, ale dostala ponuku len na obličky, ktorá bola prijatá vzhľadom na nižšie požiadavky na imunosupresiu a obavy z dlhšieho odkladu čakania na kompatibilný pankreas, keďže v tom čase mala cPRA 100 percent. O šesť mesiacov neskôr podstúpila liečbu epizódy odmietnutia sprostredkovaného protilátkami a 11 mesiacov po druhejtransplantácia obličkymali PET vyšetrenie, ktoré nenašlo žiadne známky rakoviny. Pacientka má teraz 3,5 roka od pôvodnej SPK, 3 roky od odobratia štepu a 1 rok od jejretransplantácia obličky. Uvažovalo sa o jej transplantácii pankreasu, ale v súčasnosti sa nepovažuje za kandidáta kvôli jej nedávnej liečbe odmietnutia a pokračujúcej cPRA na 100 percent.

Prípad č. 2: Adenokarcinóm pankreasu odvodený od darcu zistený väčší alebo rovný 10 rokom po SPK

Klinická anamnéza

V čase jej SPK bola pacientkou 2 28-ročná žena s anamnézou DM1 a ESRD od veku 12 rokov s cPRA 0 percent. Podstúpila indukciu tymoglobulínu a bola prevedená na udržiavací režim takrolimus (minimálna cieľová hodnota 5–15 µg/l), mykofenolát 540 mg BID a everolimus (minimálna cieľová hodnota 2–3 µg/l). Mala bezproblémový priebeh s výbornou funkciou oboch štepov 10 rokov, kedy sa u nej objavili chronické bolesti brucha. Počiatočné zobrazovanie a endoskopia neidentifikovali etiológiu bolesti. Dvanásť rokov po jej SPK bola pacientka liečená tymoglobulínom pre podozrenie na rejekciu v dôsledku zvýšenej lipázy, ale v tom čase nebola vykonaná žiadna biopsia. Lipáza sa vrátila do normálu, ale zobrazovanie ukázalo plnosť steny dvanástnika darcu. Následná aspirácia tenkou ihlou ukázala adenokarcinóm (obrázok 1). Pacient podstúpil PET-CT vyšetrenie, ktoré okrem výrazného hypermetabolizmu hlavy transplantovaného pankreasu a duodenálnej manžety preukázalo mediastinálnu, ľavú supraklavikulárnu a retroperitoneálnu lymfadenopatiu.

Manažment a výsledok
Cieľová minimálna hladina takrolimu u pacientky bola znížená na 3–5 µg/l, mykofenolát znížený na 180 mg BID a everolimus pokračoval s minimálnymi hodnotami 2–3 µg/l. Plán bol pripravený úplne prerušiť imunosupresiu, ak sa potvrdí, že rakovina pochádza od darcu. Na nádore sa uskutočnilo mapovanie identity založené na krátkom tandemovom opakovaní, ktoré potvrdilo malignitu odvodenú od darcu. Po tomto výsledku pacient podstúpil odstránenie oboch štepov, aby bolo možné prerušiť imunosupresiu na liečbu metastatického adenokarcinómu pankreasu odvodeného od darcu. Záverečná patológia potvrdila 6,{11}} cm zle diferencovaný adenokarcinóm zahŕňajúci hlavu pankreasu s inváziou do dvanástnika, ampulky a peripankreatického mäkkého tkaniva a metastatický adenokarcinóm v 5 zo 16 lymfatických uzlín. Tri mesiace po odstránení štepu jej opakované PET vyšetrenie nepreukázalo žiadne hypermetabolické lézie, ktoré by naznačovali malignitu, a jej CA 19-9 sa znížila zo zvýšenej na 85 pred odstránením štepu do normálneho rozsahu. PET skeny počas 11 mesiacov po pankreatektómii a nefrektómii nepreukázali žiadne známky rakoviny a jej CA 19-9 zostala v norme. Jej cPRA je v súčasnosti 99 percent a bolo u nej tiež zaznamenané, že má novú DSA triedy 1 HLA. Pacientka má teraz 14 rokov od pôvodnej SPK, 2 roky od pankreatektómie štepu a nefrektómie a teraz je zaradená do inej SPK. Onkologická služba ju bude naďalej sledovať na čakacej listine pomocou PET skenov a CA v sére-19-9.

Prípad č. 3: Karcinóm obličkových buniek odvodený od darcu zistený 13 rokov po SPK

Klinická anamnéza

V čase jej SPK bola pacientkou 3 33-ročná žena s anamnézou DM1 a ESRD s cPRA 24 percent. Podstúpila indukciu tymoglobulínu a prešla na imunosupresívny režim takrolimus (údolný cieľ 5–15 µg/l), mykofenolát 360 mg BID a prednizón 5 mg denne. Mala výbornú funkciu štepu a nekomplikovaný priebeh 7 rokov. 7 rokov po transplantácii sa u nej vyvinula biopsiou potvrdená chronická nefropatia aloštepu a vrátila sa na dialýzu, ale zostala nezávislá od inzulínu. Trinásť rokov po jej SPK, CT vyšetrenie vykonané na vyhodnotenie nepopísateľnej bolesti brucha ukázalo novú hmotnosť 3- cm vtransplantovaná oblička. Ultrazvukové zobrazovanie vykonané o 6 mesiacov neskôr opísalo túto léziu ako vaskulárnu léziu vtransplantácia obličkyhorný pól, ktorý narástol na 4,7 cm. Predtým anurický, v priebehu nasledujúceho mesiaca sa u pacienta vyvinula hematúria s rastúcimi bolesťami brucha. Vykonané PET/CT vyšetrenie odhalilo hypermetabolickú léziu v transplantovanej obličke bez dôkazu metastatického ochorenia.

Manažment a výsledok
Vzhľadom na obavy z malignity odvodenej od darcu vtransplantovaná oblička2 dni po PET vyšetrení pacient podstúpil transplantačnú nefrektómiu. Finálna patológia odhalila 5.8- cm, štádium T1b renálneho bunkového karcinómu (RCC) neklasifikovaného podtypu. Vzhľadom na túto diagnózu sa imunosupresívny režim pacienta zredukoval na takrolimus cez cieľ 3–5 µg/l, ale inak sa zachoval, aby sa zachovala funkcia aloštepu pankreasu. Počas nasledujúcich 6 mesiacov CT vyšetrenia nepreukázali žiadne známky metastatického ochorenia. 11 mesiacov po transplantácii nefrektómie však CT vyšetrenie identifikovalo 7- mm uzlík mäkkého tkaniva v ľavom dolnom kvadrante, ktorý sa považoval za málo pravdepodobný pre recidívu vzhľadom na nízke štádium RCC. Sériové zobrazovanie identifikovalo pomalý rast lézie na 1,6 cm. Bola poslaná na onkológiu, ktorá sa rozhodla liečiť túto léziu ako lokálnu recidívu pomocou stereotaktickej radiačnej terapie. Lézia vykazovala mierny intervalový rast počas nasledujúcich 9 mesiacov bez metastázujúceho šírenia napriek radiačnej terapii.

Dva roky po transplantácii nefrektómie sa zistilo, že má nové retroperitoneálne, pľúcne a pečeňové uzliny podozrivé z metastatického ochorenia. Stále bola nezávislá na inzulíne. V priebehu niekoľkých multidisciplinárnych diskusií bolo odporúčané ukončenie imunosupresie, ako aj inhibícia tyrozínkinázy. Tieto odporúčania odložila kvôli dramatickému zlepšeniu kvality života, ktoré jej poskytla transplantácia pankreasu, a problémom so slepotou a podávaním inzulínu. O dva mesiace neskôr bola prijatá so silnými bolesťami a zistilo sa, že má malígny pleurálny výpotok a metastázy v pečeni. Potom súhlasila s prerušením imunosupresie a začatím kontrolného bodu inhibítora nivolumab. Stále bola odolná voči pankreatektómii štepu a rozhodla sa počkať, či zostane nezávislá od inzulínu. Štyri týždne po začatí liečby nivolumabom sa u nej rozvinula silná bolesť v pravom dolnom kvadrante s horúčkou. CT vyšetrenie ukázalo dramatické zlepšenie v záťaži pečeňových a retroperitoneálnych metastáz, ale jej transplantovaný pankreas sa javil ako nekrotický. Pacient podstúpil okamžitú transplantáciu pankreatektómie, ktorá bola náročná z dôvodu hlbokého lokálneho zápalu. Na rekonštrukciu bedrovej žily bola potrebná bovinná perikardiálna náplasť. Prvý deň po pankreatektómii bola iliakálna žila trombovaná, čo si vyžiadalo trombektómiu a umiestnenie holého kovového stentu cez zúženie. Následne bola prepustená s pokračujúcim CT vyšetrením, ktoré ukázalo vymiznutie jej retroperitoneálnej lymfadenopatie a zmenšenie veľkosti pečeňových metastáz (obrázok 2). Pacientka má teraz 16 rokov od pôvodnej SPK, 2½ roka od transplantácie nefrektómie a 3 mesiace od transplantácie pankreatektómie. V prípade RCC odvodeného od darcu bude pokračovať v mesačnej liečbe nivolumabom počas 1 roka s pravidelným sledovaním na onkológii.

DISKUSIA

Táto séria uvádza úspešnú počiatočnú liečbu 3 príjemcov SPK s metastatickými malignitami odvodenými od darcu. Literatúra o liečbe metastatickej malignity odvodenej od darcu je celkovo obmedzená a obzvlášť obmedzená u príjemcov SPK. Vo väčšomtransplantácia obličkyv literatúre niekoľko systematických prehľadov skúmalo manažment zhubných nádorov prenášaných darcom. V roku 2013 identifikovali Xiao et al 104 prípadov prenosu darcom a ukázali, že 67 percent pacientov podstúpilo nefrektómiu štepu a vysadenie imunosupresie, čo predstavuje najbežnejší sledovaný prístup. Použitie adjuvantnej chemoterapie, rádioterapie a imunoterapie bolo veľmi variabilné v rozsahu od 0 percent do 80 percent použitia v závislosti od nádorového tkaniva pôvodu.3 V roku 2020 Eccher et al predložili podobnú analýzu 234 príjemcov s rakovinou darcovského pôvodu a poznamenali, že metastatické ochorenie predstavovalo najvýznamnejší prediktor smrti aj v tejto populácii. Kvôli možnosti návratu na dialýzu väčšinaobličkypríjemcovia boli liečení maximálne zastavením imunosupresie, odstránením štepu bez ohľadu na nádorové tkanivo pôvodu, stupňa alebo podtypu. Sledovala sa však adjuvantná medikamentózna liečba, ktorá bola individualizovaná na základe nádorového tkaniva pôvodu, stupňa a podtypu.4 Napríklad 2 nedávne kazuistiky opísali úspešnú liečbu metastatického melanómuobličky-len príjemcovia prostredníctvom zastavenia imunosupresie, explantácie aloštepu a na základe relatívneho úspechu pri všeobecnom metastatickom melanóme adjuvantná terapia kontrolnými bodmi imunity.5,6

Literatúra týkajúca sa samotných transplantácií pankreasu (PTA) je obmedzená na jednotlivé kazuistiky. Prvá malignita prenášaná darcom pri PTA bola hlásená Perosa et al v roku 2010. Malignita bola obmedzená na pankreas a úspešne liečená pankreatektómiou štepu a ukončením imunosupresie.7 Nagaraju et al opísali prípad sarkómu mäkkého tkaniva vznikajúceho v alotransplantát pankreasu, ktorý nebol testovaný na pôvod darcu, ale napriek tomu bol úspešne liečený pankreatektómiou štepu a ukončením imunosupresie.8

So zameraním na pacientov s SPK, Roza et al ohlásili prvú malignitu odvodenú od darcu v transplantovanom pankrease u príjemcu SPK v roku 2001. Tento pacient však zomrel na malignitu po transplantácii pankreatektómie, ukončení imunosupresie a 2 cykloch chemoterapie.9 V roku 2020 Meier et al opísali úspešnú liečbu široko metastatického karcinómu obličiek spojeného s BK vírusom u pacienta so SPK s nefrektómiou štepu a IL-2 imunoterapiou. V ich prípade odmietnutie pankreasu viedlo k spontánnej ruptúre pseudoaneuryzmy arteriálnej anastomózy pankreasu vyžadujúcej urgentnú operáciu.10 Pokiaľ je nám známe, neexistuje iná literatúra o úspešnej liečbe metastatickej malignity odvodenej od darcu u príjemcov SPK.

Naša séria dopĺňa túto literatúru opisom úspešnej počiatočnej liečby 3 pacientov s SPK s metastatickým malignitom odvodeným od darcu. Pacient 1 mal malignitu prenášanú darcom, čo znamená, že malignita bola prítomná u darcu v čase darovania, zatiaľ čo pacienti 2 a 3 mali malignitu, ktorá pravdepodobne pochádzala z darcovského tkaniva roky po transplantácii. Hoci načasovanie vývoja týchto malignít odvodených od darcu bolo odlišné, vo všetkých 3 prípadoch sa malignita rozšírila pod dohľadom imunitného systému príjemcu, ktorý bol potlačený, aby sa zabránilo odmietnutiu. Spoločná stratégia použitá vo všetkých 3 prípadoch tvorí základ pre algoritmus načrtnutý na obrázku 3. Stratégie a navrhovaný algoritmus sú založené na našich skúsenostiach a komplexnom prehľade literatúry, ktoré ukazujú, že úspešná liečba metastatických malignít u príjemcov transplantátu závisí od včasnej liečby odstránenie aloštepu, keď sa identifikuje malignita odvodená od darcu, čo umožňuje rekonštitúciu imunity prostredníctvom zastavenia imunosupresie. Tieto kroky tiež umožňujú ďalšiu možnosť liečby inhibítorom kontrolného bodu, ktorý môže spôsobiť rázne odmietnutie transplantovaného orgánu. Vo vyššie uvedených prípadoch metódy na rozlíšenie darcu od pôvodu nádoru príjemcu zahŕňali analýzu rozdielov v mikrosatelitoch, to znamená v krátkom tandeme. opakovaniami alebo kontrolou panelu špecifických génových mutácií. Tieto genómové techniky predstavujú len niekoľko možností vo väčšom arzenáli techník, ktoré možno použiť na rozlíšenie medzi darcovským a príjemcom tkaniva. Tieto prístupy zahŕňajú aj typizáciu HLA alebo použitie fluorescenčnej in situ hybridizácie na karyotypizáciu.{13}} Použitie genómových techník nám umožnilo použiť bezbunkové testovanie DNA ako doplnok na podporu nášho určenia, že v prípade 1 nedošlo k recidíve nádoru. Bunka -Testovanie voľnej DNA na malignitu bolo opísané ako potenciálne užitočné pri určovaní recidívy rakoviny. Zostáva však vyvíjajúcim sa experimentálnym diagnostickým nástrojom.16

Ak sa zameriame na prístup k manažmentu každého prípadu, prípad 1 bol jasne nádor, ktorý sa preniesol s darcovským pankreasom, pretože príjemcovia srdca a pečene mali metastatický adenokarcinóm pankreasu s podobnou histopatológiou. Na rozdiel od prípadov SPK by zastavenie imunosupresie alebo odstránenie transplantátov v prípade príjemcov srdca a pečene bolo smrteľné. V dôsledku toho príjemca srdca a pečene nakoniec zomrel na metastatický adenokarcinóm pankreasu. V našom prípade,obličkya pankreas mohli byť okamžite odstránené vďaka možnostiam dialýzy a inzulínu, resp. V čase pankreatektómie a nefrektómie aloštepu (6 mesiacov po transplantácii) nádor metastázoval do priľahlého vajíčkovodu. Aj keď u explantovaného nebol žiadny dôkaz nádoruobličkyPET sken v čase pankreatektómie a nefrektómie odhalil difúzny uzlový príjem v ľavej supraklavikulárnej, mediastinálnej, mezenterickej a pravej vonkajšej iliakálnej oblasti. Napriek lokálne agresívnemu charakteru nádoru s lymfovaskulárnou inváziou, zastavenie všetkej imunosupresie viedlo k normalizácii PET skenu do 6 mesiacov a bez dôkazu metastatického ochorenia. V tomto prípade jednoduché obnovenie imunitnej odpovede umožnilo „odmietnutie“ nádoru odvodeného od darcu. Je ťažké určiť, aká veľká časť kontroly nádoru súvisí s obnovením imunitne sprostredkovaného dohľadu nad nádormi zastavením imunosupresie verzus aloimunitné odmietnutie darcu HLA nesúceho nádor. Skutočnosť, že aloimunitná odpoveď pravdepodobne poskytla podstatný príspevok k eliminácii nádoru, sa odráža v dramatickom zvýšení anti-HLA protilátok proti cPRA o 100 percent. Napriek jej vysokému panelu reaktívnych protilátok dostala 0-nezhodnú transplantáciu obličky približne 2 roky po explantácii a naďalej sa jej darí dobre bez dôkazov o recidíve nádoru.

Malignita v prípade 2 sa vyskytla v transplantovanom pankrease príjemcu SPK 10 rokov po transplantácii. Po potvrdení darcovského pôvodu nádoru, ako pankreasu, tak ajobličkyboli explantované a imunosupresia bola zastavená. Rovnako ako v prípade 1, odstránenie oboch orgánov umožnilo úplné zastavenie imunosupresie a viedlo k vyriešeniu systémovej lymfadenopatie a hypermetabolizmu v mieste transplantácie pankreasu pozorovanej pri sekvenčných PET skenoch. Rozhodnutie odstrániť normálne fungujúcetransplantácia obličkybez dôkazu choroby bolo ťažké, ale keďže nádor pochádzal od darcu, mali sme obavy z okultného ochorenia. Chceli sme byť tiež pripravení použiť inhibítory kontrolných bodov na zvýšenie imunitnej odpovede, ak stiahnutie imunosupresie nebolo dostatočné na odstránenie nádorových buniek. V prípade 2, podobne ako v prípade 1, bolo stiahnutie imunosupresie tiež spojené so zvýšením HLA protilátky špecifickej pre darcu a cPRA o takmer 100 percent, čo naznačuje, že aloimunitná odpoveď prispela ku kontrole nádoru. Neexistujú žiadne dôkazy o recidíve 2 roky po explantáciách a pacient je aktívny po transplantácii obličky aj pankreasu.

Prípad 3 sa líši od ostatných v tom, že malignita odvodená od darcu sa vyskytla v nefunkčnomobličkay aloštepu 13 rokov po SPK a transplantát pankreasu fungoval normálne. V čase nefrektómie sa nepreukázalo žiadne metastatické ochorenie, takže imunosupresia bola znížená, ale nebola zastavená na základe pretrvávajúcej vynikajúcej funkcie pankreasu. Transplantačná pankreatektómia by umožnila zastavenie imunosupresie a bola by v súlade s literatúrou o transplantáciách jedného orgánu, kde je štandardným prístupom odstránenie štepu a zastavenie imunosupresie. Liečba pacientov s SPK však zostáva zložitejšia ako liečbaobličkyalebo transplantácie PTA ako poskytovatelia musia zvážiť riziká odstránenia normálne fungujúceho transplantátu, ktorý môže byť bez nádoru. Toto rozhodnutie teda zahŕňalo posúdenie rizika a prínosu transplantačným tímom a rozhovor s pacientom o preferenciách. Príjemca v konečnom dôsledku nechcel zanechať imunosupresiu a cítil, že výhody fungujúceho pankreasu prevažujú nad rizikami recidívy ochorenia. Keď sa objavilo metastatické ochorenie (pľúcny výpotok, pečeňové lézie), imunosupresia bola zastavená. Naďalej mala normálnu funkciu pankreasu, ale vyvinula sa u nej silná bolesť v mieste lokálnej recidívy a potrebovala hrudnú trubicu na drenáž malígneho výpotku. V tomto bode boli iniciované inhibítory kontrolných bodov, ale kvôli jej chatrnému stavu a normálnej funkcii (v tom čase) nebol aloštep pankreasu odstránený. Avšak v priebehu týždňov od začiatku podávania inhibítorov kontrolného bodu jej zvyšujúce sa požiadavky na inzulín a silná bolesť nad aloštepom pankreasu vyvolali urgentnú transplantáciu pankreatektómie. Sila terapie inhibítorom kontrolného bodu bola pozoruhodná a indukované agresívne odmietnutie bolo takmer okamžité. Pri spätnom pohľade sa pankreatektómia mala vykonať pred začatím inhibície kontrolného bodu, pretože odstránenie výrazne zapáleného a vaskulárneho aloštepu bolo náročné. Komplikáciám vyšších krvných strát a po explantačnej hlbokej žilovej trombóze sa dalo predísť. Preto môže byť najbezpečnejšie odstránenie pankreasu skôr, ako môžu inhibítory kontrolného bodu masívnej zápalovej reakcie vyvolať. Napriek negatívnym aspektom odmietnutia vyvolaného terapiou inhibítorom kontrolného bodu bola agresívna imunitná odpoveď tiež spojená s rýchlym zlepšením jej metastatického ochorenia. Do 3 mesiacov od začatia imunoterapie sa pľúcne, pečeňové a lymfatické lézie podstatne zlepšili na základe zobrazovacích štúdií.

Rozhodli sme sa reaktivovať pacientov pre obeobličkysamostatne alebo SPK v prípadoch 1 a 2 po 2 rokoch bez rakoviny. Hoci rozhodnutie pokračovať v transplantácii pre všetkých potenciálnych príjemcov s anamnézou liečených rakovín závisí od odhadov prežitia bez ochorenia pre každú malignitu, tieto údaje nie sú dostupné pre tu opísané scenáre. Sme optimistickí, že imunitná pamäť pre HLA darcu bude schopná udržať primeranú kontrolu nad pôvodným nádorom odvodeným od darcu, ale bude potrebné dôsledné sledovanie, aby sa zabezpečilo, že reiniciácia imunosupresie neohrozí imunitne sprostredkovanú kontrolu nádoru. Pretrvávajúca prítomnosť DSA by naznačovala pokračujúcu protinádorovú aktivitu a mohla by byť monitorovaná pre budúce študijné účely.
V súhrne, nález metastatickej malignity odvodenej od darcu po SPK by mal vyvolať okamžité odstránenie aloštepu s primárnou léziou, zastavenie imunosupresie a silnú úvahu o odstránení aj druhého aloštepu. Ak prirodzený imunitný dohľad spojený so zastavením imunosupresie nedokáže kontrolovať metastatické ochorenie, inhibícia kontrolného bodu môže zvýšiť prirodzenú imunitnú odpoveď a úspešne kontrolovať agresívne metastatické ochorenie. Tento algoritmus je možný len preobličkay alebo príjemcov SPK, pretože títo pacienti majú po odstránení aloštepu alternatívne liečebné postupy, na rozdiel od príjemcov srdca, pľúc alebo pečene. Táto stratégia je v súlade so širokým prehľadom literatúry, čo dokazuje, že úspešná liečba metastatických malignít odvodených od darcu si vyžaduje odstránenie aloštepu, zastavenie imunosupresie a adjuvantnú terapiu diktovanú nádorovým tkanivom pôvodu, ktorá môže zahŕňať príležitostné použitie imunoterapie na zosilnenie imunitnej odpovede.

POĎAKOVANIE

Za obsah sú výlučne zodpovední autori a nemusí nevyhnutne predstavovať oficiálne názory Národného inštitútu zdravia.

Od 'Metastatické malignity odvodené od darcu po simultánnej transplantácii pankreasu a obličky: tri kazuistiky a stratégie manažmentu

podľaDominic Amara, BA,1 a kol

---© 2020 Autor(i). Vydal Wolters Kluwer Health, Inc. DOI 10.1097/txd.000000000001090

LITERATÚRA
1. Redfield RR, Scalea JR, Odorico JS. Simultánna transplantácia pankreasu a obličky: súčasné trendy a budúce smerovanie. Transplantácia orgánov Curr Opin. 2015;20:94–102.
2. Strauss DC, Thomas JM. Prenos darcovského melanómu transplantáciou orgánov. Lancet Oncol. 2010;11:790–796.
3. Xiao D, Craig JC, Chapman JR a kol. Prenos rakoviny darcu pri transplantácii obličiek: systematický prehľad. Am J Transplant. 2013;13:2645–2652.
4. Eccher A, Girolami I, Motter JD, a kol. Rakovina prenášaná darcom vtransplantácia obličkypríjemcovia: systematický prehľad. J Nephrol. 2020.
5. Boyle SM, Ali N, Olszanski AJ, a kol. Metastatický melanóm odvodený od darcu a inhibícia kontrolného bodu. Transplant Proc. 2017;49:1551–1554.
6. Singh P, Pandey D, Rovin B a kol. Úspešná liečba a päťročné prežívanie bez ochorenia u darcu preneseného metastatického melanómu s liečbou ipilimumabom. Cureus. 2019;11:e4658.
7. Perosa M, Crescentini F, Antunes I, a kol. Malignita odvodená od darcu v štepe pankreasu. Transpl Int. 2010;23:e5–e6.
8. Nagaraju S, Grethlein SJ, Vaishnav S, et al. Kazuistika: primárny de novo sarkóm v transplantovanom aloštepe pankreasu. Transplant Proc. 2017;49:2352–2354.
9. Roza AM, Johnson C, Juckett M, a kol. Adenokarcinóm vznikajúci v transplantovanom pankrease. Transplantácia. 2001;72:1156–1157.
10. Meier RPH, Müller YD, Dietrich PY a kol. Imunologický klírens metastatického renálneho aloštepového karcinómu spojeného s BK vírusom. Transplantácia. 2020.
11. Schmitt C, Ciré K, Schattenkirchner S, a kol. Vysoko citlivá typizácia DNA na detekciu nádorov prenášaných transplantáciou. Transpl Int. 1998;11:382–386.
12. Robin AJ, Cohen EP, Chongkrairatanakul T, a kol. Prístup jediného centra k rozlišovaniu pôvodu obličkovej neoplázie darcu od hostiteľa v aloštepovej obličke. Ann Diagn Pathol. 2016;23:32–34.
13. Milton CA, Barbara J, Cooper J, a kol. Prenos malígneho melanómu odvodeného od darcu na príjemcu obličkového aloštepu. Clin Transplant. 2006;20:547–550.
14. Palanisamy A, Persad P, Koty PP, et al. Myeloidný sarkóm z darcu v dvoch prípadochtransplantácia obličkypríjemcov od jedného darcu. Case Rep Nephrol. 2015;2015:821346.
15. Kim JK, Carmody IC, Cohen AJ, a kol. Prenos malígneho melanómu darcom na príjemcu štepu pečene: kazuistika a prehľad literatúry. Clin Transplant. 2009;23:571–574.
16. Corcoran RB, Chabner BA. Aplikácia analýzy bezbunkovej DNA na liečbu rakoviny. N Engl J Med. 2018;379:1754–1765.