Metformín a starnutie: Recenzia časť 2

Prosím kontaktujteoscar.xiao@wecistanche.comPre viac informácií

Perspektívne metformínové megaskúšky pre choroby súvisiace s vekom: TAME, VA-IMPACT a GLINT

Dňa 24. júna 2015 sa Nir Barzilai (Albert Einstein College of Medicine, New York, NY, USA) stretol s regulačnými orgánmi z FDA, aby prediskutovali teraz už slávnu fázu III multimiestneho skúšania TAME (Targeting Aging with Metformin) [4]. Skratka bola zvolená a jej zámerom – menovite – je, že starnutie je „porucha“, ktorú možno liečiť ako akúkoľvek inú chorobu – bola jasná provokácia. Mandát FDA je regulovať lieky a zariadenia na liečenie chorôb alebo pomoc pri ich diagnóze, ale starnutie nie je (zatiaľ) indikáciou. Súčasná medzinárodná štatistická klasifikácia chorôb a súvisiacich zdravotných problémov 10 (ICD-10) ​​neuvádza „starnutie“ ako chorobu. Vyvíjajú sa snahy [45] o jeho zahrnutie do ICD{10}}l, ktorého konečná verzia sa očakáva v januári 2022.

Ak chcete vedieť viac, kliknite sem

Je potrebné poznamenať, že účinnosť metformínu na prevenciu cukrovky a zníženie hmotnosti u obéznych pacientov bola preukázaná v klinických štúdiách. Nepatria medzi indikácie uvedené v zozname FDA. Napriek tomu „off-label“ použitie metformínu samostatne alebo v kombinácii s inými antidiabetikami sa teší obľube pri účinnej prevencii diabetu [46], ako aj pri liečbe metabolického syndrómu, obezity alebo ochorenia polycystických ovárií [47,48]. TAME, ak sa preukáže účinnosť metformínu, žiada o schválenie novej indikácie, aby tak poskytovatelia zdravotnej starostlivosti mohli zaplatiť za takúto liečbu [49]. Výskumníci chcú „zmeniť použitie“[50] metformínu na choroby, ktoré sa logaritmicky zvyšujú, napr. u myší a ľudí s postupujúcim vekom [51,52] (online príloha obr. S1). Primárnym (kompozitným) koncovým ukazovateľom TAME je výskyt ktorejkoľvek z niekoľkých chorôb súvisiacich s vekom: infarkt myokardu, kongestívne srdcové zlyhanie, mŕtvica, väčšina druhov rakoviny, demencia a smrť, ale nie cukrovka.

Diskusie o TAME s FDA prebiehajú už takmer 4 roky. Americká federácia pre výskum starnutia ako sponzor už garantovala 35 miliónov USD. Návrh na ďalšie financovanie migrantov (40 miliónov USD) zahŕňal grant od NIH, ktorý sa mal preskúmať v októbri 2018.cistanche herbaBarzilai dúfal, že štúdia bude prebiehať do konca roku 2018 [53], ale štúdia ešte nebola uvedená na ClinicalTrials.gov od apríla 2019 a protokol štúdie nie je vo verejnej doméne.

Cistanche môže proti starnutiu

Je zaujímavé, že v navrhovanom zloženom výsledku chýba krehkosť. Ďalšie prebiehajúce štúdie (napr. NCT02570672) s metformínom poskytujú argumenty, že krehkosť môže byť dôležitým koncovým bodom [54]. Bude zaujímavé porovnať výsledky s prebiehajúcim skúšaním fisetínu (NCT03675724). Megaskúška sponzorovaná Správou veteránov (NCT02915198; VA-IMPACT) sa začala 19. februára 2019.rast penisu cistancheTáto štúdia plánuje skúmať 7,{1}} jedincov s prediabetom a potvrdeným aterosklerotickým ochorením počas 4,5 roka dvojito zaslepeným spôsobom s metformínom s predĺženým uvoľňovaním oproti placebu pre kombinovaný primárny koncový ukazovateľ. Čas do udalostí pre onkologické ochorenia a diabetes sú sekundárne koncové body. TAME namiesto toho plánuje randomizovať 3,{10}} starších ľudí (65-79 rokov) bez diabetu, ale bude zahŕňať jednotlivcov, ktorí už sú „zaťažení chronickým ochorením“[55 a s najväčšou pravdepodobnosťou iba subjekty s poruchou glukózovej tolerancie/ hyperglykémia nalačno. Nedávna dvojito zaslepená, randomizovaná štúdia uskutočniteľnosti (GLINT) s metformínom a placebom u starších obéznych pacientov s vysokým rizikom kardiovaskulárnych ochorení (CVD) a nediabetickej hyperglykémie dospela k záveru, že na získanie významné výsledky len pre CVD [56], teda kombinované TAME alebo VA-IMPACT koncové body. Pracovná skupina pre biomarkery TAME vybrala krvné biomarkery pre gerovedecké štúdie, ktoré zahŕňali interleukín-6, C-reaktívny proteín, inzulínu podobný rastový faktor 1, inzulín, cystatín C, N-terminálny prohormón mozgového natriuretického peptidu, HbAjcand GDF15, ale nie GLP-1 [57. Barzilai a spolupracovníci [58] vykonali malú, dvojito zaslepenú, placebom kontrolovanú skríženú štúdiu (Metformin in Longevity Study [MILES]), v ktorej skúmali rozdielne exprimované gény v biopsiách svalového a tukového tkaniva po 6-týždňovom podávaní placebo alebo 1,5 g metformínu denne. Uviedli výsledky pre niektoré markery vybrané Justice et al.[57]ale nespomenuli GDF15.

Dôležité argumenty základnej vedy pre TAME a iné štúdie – napr. pri rakovine alebo neurologických ochoreniach (tu nie sú konkrétne uvedené) – sú, že metformín zvyšuje aktivitu AMPK a môže stimulovať autofágiu[59-61] alebo ju modulovať T2D bielych krviniek [62].

„Korelácia nie je príčinná súvislosť, ale je to spôsob stávkovania“

Názov bol prevzatý z informatívneho článku [63]. Existujú početné metaanalýzy a systematické prehľady účinkov metformínu mimo kontroly T2D, ktoré sa nazývajú „neglykemické prínosy“, napr. na rakovinu, kardiovaskulárne príhody, úmrtnosť a demenciu. Niekoľko vybraných príkladov je uvedených nižšie. Predpokladá sa, že prínosy sú sprostredkované „pleiotropnými“ aktivitami biguanidu, ktoré možno jednoducho zhrnúť ako účinky“ mimo kontroly krvného cukru.“ Metformín sa bežne odporúča/uprednostňuje pri nadváhe/obezite T2D a spôsobuje stratu hmotnosti alebo zníženie hmotnosti. zisk v závislosti od adherencie [64]. Jeho použitie bolo až donedávna obmedzené na populácie s normálnou funkciou obličiek, čo môže predstavovať dôležité skreslenie výberu. Môžu existovať aj ďalšie dôležité mätúce faktory, ktoré sa musia upraviť v štúdiách prípadovej kontroly, ako to zdôraznila nedávna analýza prínosov metformínu pre hepatocelulárny karcinóm [65].

Depending on whether only randomized clinical trials are included [66] or cohort and case-control studies are added [67], the cancer risk with T2D is either not lowered or decreased significantly for patients taking metformin. With respect to CVD, an analysis from 2012 concluded that metformin had no effect on the risk of all-cause mortality or cardiovascular mortality [68]. A more recent meta-analysis of only randomized clinical trials favored met-formin, but not significantly and not for stroke [69]. The clinical cohort of male veterans with T2D(n=41,204)who were>65 rokov zahŕňalo n=8 393 používateľov metformínu. Boli sledovaní počas 9 rokov a mohli byť identifikované štyri odlišné triedy trajektórie komorbidity súvisiacej s vekom. V takzvanej „zdravej triede“ bol pomer pravdepodobnosti úmrtnosti spojenej s užívaním metformínu 0,53; v triede s vysokým rizikom rakoviny to bolo {{10}},72, v triede s vysokým rizikom CVD to bolo 0,58 a v triede s vysokou krehkosťou bola 0,39, čo naznačuje, že posledná skupina mala z lieku najväčší prospech z hľadiska úmrtnosti [70].

Ak sú zahrnuté pozorovacie štúdie (kohortové, prípadové-kontrolné a prierezové štúdie) a meria sa nástup alebo prevalencia „chorob starnutia“ (rakovina, KVO, zlyhanie obličiek, zlomeniny alebo kognitívne poruchy), výsledky naznačujú, že diabetici užívajúci metformín mal nižšiu mieru úmrtnosti zo všetkých príčin a rozvoja akejkoľvek rakoviny, dokonca aj v porovnaní so všeobecnou nediabetickou kontrolnou populáciou [71, 72]. Lepšie prežívanie pri rakovine u užívateľov metformínu v porovnaní s neužívateľmi je tiež pozorované z veľmi rozsiahlych elektronických zdravotných záznamov [73], ale nebude sa tu ďalej diskutovať. Campbell et al.[71]došli k záveru, že „[]zjavné zníženie úmrtnosti zo všetkých príčin a chorôb súvisiacich so starnutím spojených s užívaním metformínu naznačuje, že metformín by mohol predĺžiť život a dĺžku zdravia tým, že pôsobí ako neuroprotektívne činidlo." Vzhľadom na to, že metformín má Bezpečnosť a účinnosť je zatiaľ neprekonaná žiadnym iným liekom T2D, zdôvodnenie skúšok a zahrnutie ramena s placebom je opodstatnené eticky aj vedecky. Stručne povedané, TAME, GLINT, VA-IMPACT a test s krehkým metformínom „uzatvorili stávku“ podporenú asociačnými dôkazmi získanými od pacientov s T2D, pričom starnúca populácia štúdie (zhoršená glukózová tolerancia/zvýšená hladina glukózy v krvi nalačno) je už ohrozená . Kým budú známe výsledky, potrvá niekoľko rokov. V programe prevencie diabetu (DPP) a stále prebiehajúcej štúdii DPP Outcomes Study (DPPOS) pacienti zostarli<60 years="" did="" not="" benefit="" from="" metformin="" after="" 15="" years="" [74].="" this="" explains="" why="" diabetes="" is="" not="" included="" in="" the="" composite="" endpoint="" of="" tame,="" and="" only="" as="" a="" secondary="" endpoint="" in="" other="" planned="" or="" active="" trials.="" alternatives="" exist:="" weight="" loss="" [75]="" and/or="" lifestyle="" interventions="" such="" as="" exercise="" and="" a="" mediterranean="" diet="" [76]="" are="" suggested="" to="" prevent="" diabetes="" or/and="" to="" protect="" against="" age-related="" diseases.="" the="" widely="" cited="" prevencion="" con="" dieta="" mediterranea="" (pre-dimed)="" trial="" [77]="" has="" been="" retracted="" [78],="" and="" the="" published="" evidence="" for="" the="" benefits="" of="" the="" mediterranean="" diet="" is="" in="">

Metformín ako zlúčenina "proti starnutiu" (dlhovekosť) v modelových organizmoch

Ako podporný dôkaz pre TAMEtrial bolo uvedené, že „metformín moduluje biológiu starnutia a zdravie v modelových organizmoch“[79]. Na naše zdesenie sme nenašli veľa dôkazov, ba práve naopak, pre toto tvrdenie. Zjavnou výnimkou je Caenorhabditis elegans, ale súčasné údaje uprednostňujú nepriamy mechanizmus prostredníctvom živej potravy E.coli.

C.elegans: Dobrý dôkaz, že metformín pôsobí nepriamo, ale protichodné interpretácie mechanizmov

Zatiaľ čo Drosophila melanogaster ako modelový organizmus pre výskum starnutia má viac ako 100 rokov, háďatko môže tvrdiť, že je „prvým“ modelom [80]. Prvá správa o metformíne ho charakterizovala ako „faktor podobný diétnym obmedzeniam“ a preukázala účasť AMPK a LKB1 [81]. Na nejaký čas bol liek chválený ako prototyp „mimetika na obmedzenie kalórií“, čo je názor, ktorý sa dnes už nezdieľa [82]. Priemerná maximálna dĺžka života červa divokého typu (WT) kŕmeného živými baktériami (E. coli) je 30 dní; priemerná životnosť je 20 dní. Najrozsiahlejšie študované mutanty s dlhou životnosťou (daf{10}}) majú mutáciu v receptore inzulínu/inzulínu podobného rastového faktora I so zdvojnásobením maximálnej dĺžky života na 60 dní. Krivky úmrtnosti mutantov dlhovekosti a WT možno opísať pomocou Gompertzovej rovnice (on-line suppl. Obr. S1).

Nižší Gompertzov exponent dlhšie žijúcich mutantov neprezrádza žiadne informácie o zdravotných zmenách, tj či zvýšená dĺžka života súvisela s lepším zdravím na dlhšie časové obdobie nie v absolútnom vyjadrení dní, ale v percentách z celkovej dĺžky života. Toto bolo veľmi podrobne študované na štyroch mutantoch dlhovekosti (daf-2, ife-2, CLK-1 a eat-2)[83]. Znepokojujúcim výsledkom bolo, že žiadny z mutantov nič nezískal: dlhší život bol vždy spojený so zvýšeným časom stráveným v krehkosti. V online doplnkovom boxe S1 je vysvetlené, že teplota prostredia môže byť silným mätúcim faktorom pri experimentoch na myšiach. Prekvapivo je vystavenie svetlu dôležitou premennou pri experimentoch s C. elegans. Svetlo môže prispieť k oxidačnému stresu (ktorému sa dá predchádzať antioxidantmi), môže dramaticky zmeniť dĺžku života a mohlo by vysvetliť niektoré interpretácie premenných výsledkov rôznymi laboratóriami [84]. Nižšie sú uvedené tri názorné štúdie životnosti metformínu.

Mechanizmus mikrobiálneho folátu a metionínu na báze črevných baktérií

Metformín v koncentrácii 25 alebo 50 mM zvýšil priemernú dĺžku života červov kŕmených živou E. coli o 18 a 36 percent [85]. Tento účinok bol spojený s nižším Gompertzovým ex-ponentom a mohol byť napodobnený predbežnou úpravou živých baktérií metformínom. Kultivácia červov axenicky (v neprítomnosti živých baktérií) dramaticky zvýšila životnosť (na 75 dní), ale metformín v koncentrácii 50 mM bol toxický. Autori pozorovali silnú pozitívnu koreláciu medzi schopnosťou metformínu pôsobiť bakteriostaticky na rôzne kmene E. coli a pomerom dĺžky života.výhody cistanche salsaNakoniec vystopovali pôvod život predlžujúceho účinku metformínu v inhibícii metabolizmu folátov v baktériách a menšom dodávaní metionínu. Trimetoprim, inhibítor bakteriálnej dihydrofolátreduktázy, napodobňoval účinky metformínu. Dospelo sa k záveru, že metformín je skutočne toxický (skracuje život), ale pokiaľ živé baktérie dodávajú menej metionínu, nedostatok živín vedie k zníženiu hladín SAM (S-adenosylmetionínu) a zníženiu SAM/S-adenosyl-L- pomery homocysteínu vyvážia priamy toxický účinok. Stručne povedané, táto publikácia dospela k záveru, že predĺženie životnosti metformínom, ktoré pozorovali iní [81], bolo nepriame.

Mitohorméza a reaktívne druhy kyslíka Po objasnení, že metformín pôsobil prostredníctvom zmeny zloženia živín pochádzajúcich z E. coli, zostala otázka, či existujú aj priame účinky na červa. Komplexná diferenciálna analýza proteomických údajov [86] ukázala, že niekoľko dráh bolo upregulovaných metformínom, najmä degradácia aminokyselín s rozvetveným reťazcom, citrátový cyklus, glykolýza a metabolizmus pyruvátu. Bola pozorovaná zvýšená produkcia reaktívnych foriem kyslíka (ROS) a antioxidanty úplne zabránili malým účinkom lieku na dĺžku života. Ako chýbajúce spojenie medzi produkciou ROS a predĺžením životnosti bol identifikovaný peroxiredoxín PRDX-2. Peroxiredoxíny (EC1.11.1.15) sú rodinou peroxidáz, ktoré tiež fungujú ako signálne molekuly [87]. Keď bol gén proxy{8}} odstránený, metformín už nespôsoboval dlhší život, ale zabíjal červy.

Celý proces bol identifikovaný ako „mitohormet-ic“ dráha. Experimenty s izolovanými mitochondriami a 25 mM metformínom preukázali úplnú inhibíciu

komplexného toku O2 poháňaného I a zvýšenej produkcie ROS. V dôsledku toho by sa dalo očakávať nízku rýchlosť dýchania a nižšiu produkciu tepla. Významne nižšie frekvencie dýchania boli hlásené predtým, keď sa 50 mM metformín aplikoval len 30 minút [88]. Keď boli červy (a ich potrava) nadopované 50 mM metformínom počas 48 hodín [86], pozorovalo sa zvýšené dýchanie, ako aj produkcia tepla ako dôsledok „mitohormetickej“ odozvy.

Stručne povedané, autori naznačujú, že existujú priame účinky metformínu, ale prekvapivo sa nikdy nemerali koncentrácie metformínu u zvierat.

Metformín pôsobí cez lyzozomálnu dráhu Zatiaľ čo primárnym (predpokladaným) cieľom metformínu v červe pre mitohormetický mechanizmus [86] je mitochondriálny komplex I, iná publikácia [89] uprednostňuje lyzozómy. Metformín (50 mM) predĺžil životnosť z 30 na 40 dní a aktivoval (fosforyloval) ortológ AMPK (AAK-2). Boli študované rôzne mutanty vrátane heterozygotov daf-15 (regulačný proteín mTOR [RAPTOR]) a štyroch mutantov so stratou funkcie (prostredníctvom-3 [podjednotky V-ATPázy Vo doména], cez-12 [podjednotka domény V-ATPase Vi], Imtr-3 [podjednotka LAMTOR 3 Ragulator] a ja som-2 [podjednotka LAM-TOR2 Ragulatoru ]). Heterozygoti daf{19}} per se mali predĺženú životnosť, ktorá bola ďalej zvýšená metformínom. Všetky lyzozomálne mutanty nedokázali predĺžiť svoju životnosť. Mutanty bez ortológov LKB1 (par-4) alebo axínu (Axl-1) tiež nereagovali. Autori dospeli k záveru, že metformínom indukované predĺženie životnosti prostredníctvom inhibície mTORC1 a aktivácie AMPK prostredníctvom „lyzozomálnej“ dráhy. Zistilo sa, že červy liečené metformínom vyzerali zdravšie (menej vekových pigmentov) a mali zmiernený pokles kondície súvisiaci s vekom (pohybové ohyby tela). Koncentrácie metformínu v červoch neboli hlásené. Autori tvrdili, že „kŕmili“ zvieratá liekom, ale zásadná otázka zostáva: podporuje metformín dlhý život u C. elegans vstupom do zvieraťa alebo zmenou živín v ich živom krmive? Chýbajú kontroly s trimetoprimom, baktérie vopred ošetrené metformínom alebo mŕtva E. coli.

D.melanogaster: Metformín znižuje životnosť a je toxický

D. melanogaster je Matuzalem medzi modelovými organizmami pre výskum starnutia [90].cistanche tubulosa dávkovanie redditNa rozdiel od účinku na červy metformín nepredĺžil životnosť samcov ani samíc múch [91]. Autori merali hladiny tkaniva múch s liekom pomocou hmotnostnej spektrometrie a pozorovali 0,3 milimólov/kg, keď muchy dostali 10 mM v potrave. AMPK bol stimulovaný spôsobom závislým od dávky, ale dĺžka života sa znižovala so zvýšenými koncentráciami metformínu a hladinami v tkanivách. Toxický účinok bol obzvlášť výrazný u postreprodukčných samíc múch. Negatívne výsledky životnosti boli navrhnuté [90] ako výsledky optimalizovaných stravovacích podmienok, ale nebolo poskytnuté žiadne vysvetlenie toxicity.

Životnosť a výsledky toxicity boli replikované [88] a cieľ toxicity je identifikovaný ako NHE3, ortológ muchy cicavca NHE6 (SLC9A6), proteín Christiansonovho syndrómu [92], ktorý je jedným členom endozomálne/lyzozomálne lokalizovaného Nat/ Ht výmenníky (NHE). Keď sa testujú mutantné muchy, ktoré majú inzerciu prvku P v prvom exóne NHE3 a nemajú detekovateľnú mRNA, sú odolné voči toxickým účinkom. Podobne C. elegans orthologue NHX5 je zodpovedný za toxicitu metformínu pozorovanú v prvom štádiu lariev po hladovaní. Autori poznamenali, že metformín blokoval časovo závislé zvýšenie autofagozómov po hladovaní larvy a navrhli, že liek inhiboval autofágiu. Hoci nebolo zaznamenané žiadne priame meranie účinkov metformínu na aktivitu výmenníka, následne bol prezentovaný model, v ktorom metformín inhiboval V-ATPázu neskorého endozómu/lyzozómu prostredníctvom eNHE [93].

Celkovo neexistuje dôkaz, že metformín zvyšuje životnosť Drosophila, ale je toxický. Vinník pri sprostredkovaní toxicity bol identifikovaný ako u hladujúcej larvy C.elegans, tak aj u dobre kŕmených múch ako NHL. Tieto výmenníky sú s najväčšou pravdepodobnosťou zodpovedné za jemné doladenie vnútorného pH endo-/lyzozómov. NHE6 je upregulovaný u myší po obmedzení kalórií a v súčasnosti sa diskutuje ako cieľ pre rôzne ľudské patológie [92].

Mus musculus: Malý alebo žiadny dôkaz o predĺžení života

Hoci sa vo veľkej miere uvádza ako dôkaz malých účinkov {{0}}.1 percenta metformínu v strave na životnosť starších samcov inbredných myší, článok od Martina-Montalva et al. [94], ako aj predchádzajúce výsledky získané inými výskumníkmi, ktorých citovali Martin-Montalvo et al., by mali byť zamietnuté: Program testovania Národného inštitútu pre zásahy starnutia nedokázal zopakovať zistenia týkajúce sa predĺženia životnosti s 0,1 percentami metformínu. Negatívne výsledky boli získané na troch rôznych miestach s použitím geneticky heterogénnych samíc a samcov myší [95]. Tieto negatívne výsledky sú zriedkavo citované, pravdepodobne preto, že nezodpovedajú názorom autorov. V článku [94] sa zistilo významné predĺženie životnosti len u samcov myší C57BL76, kmeňa, ktorý je náchylný na obezitu a má rád alkohol a narkotiká [96], ale nie u myší B6C3F1.

Ďalším, možno ešte dôležitejším bodom, ktorý treba zvážiť, je teplota prostredia, pri ktorej sú myši držané (pozri online prílohu BoxS1). To podčiarkujú početné experimenty na myšiach s narušením signalizácie sekrécie rastového hormónu. Pri izbovej teplote možno pozorovať pozoruhodné predĺženie životnosti a dĺžky zdravia. Avšak hlavné metabolické rozdiely a profily génovej expresie takmer úplne zmiznú, keď sú myši s deficitom WT a sekretagogu rastového hormónu umiestnené v termoneutrálnom prostredí [97].

Závery, odporúčania a perspektívy

Zdôvodnenie prebiehajúcich alebo plánovaných štúdií s metformínom je takmer výlučne založené na pozorovaniach (asociáciách) potenciálnych prínosov u diabetickej (alebo prediabetickej) populácie. Jeho účinnosť ani u rizikovej skupiny starších ľudí nebola doteraz preukázaná. Metformín je spojený s vyšším rizikom nedostatku vitamínu B12 a vitamínu B, čo môže viesť k zvýšenému riziku kognitívnej dysfunkcie [98]. Suplementácia sa dôrazne odporúča používateľom metformínu.

Väčšie obavy vyvolávajú výsledky malých štúdií, v ktorých sa testovali účinky metformínu na metabolické odpovede na cvičenie alebo na kardiorespiračnú zdatnosť. V placebom kontrolovanej, dvojito zaslepenej, skríženej štúdii so zdravými mladými jedincami spôsobil metformín malý, ale významný pokles maximálnej aeróbnej kapacity [99].cistanche แอ ม เว ย์Dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná prelomová štúdia so staršími dospelými s jedným rizikovým faktorom pre T2D skúmala účinky metformínu a 12 týždňov aeróbneho cvičenia (100). Na rozdiel od očakávaní – menovite účinky cvičenia a drogy by boli návykové –“ metformín zmiernil zvýšenie celotelovej citlivosti na inzulín a zrušil cvičením sprostredkované zvýšenie mitochondriálneho dýchania kostrového svalstva.koľko cistanche vziať„Výsledky štúdie (re-purposing) MASTERS (NCT02308228; Metformin to Augment Strength Training Effective Response in Seniors)[100] budú poučné. MASTERS testuje hypotézu, že dlhodobá liečba starších jedincov metformínom zosilňuje účinky odporového cvičenia, najmä u starnúcej populácie „nonresponder“.

Tento článok je extrahovaný z Metformin and Aging 587 Gerontology 2019;65:581–590 DOI: 10.1159/000502257