Metyljasmonát: Behaviorálne a molekulárne dôsledky pri neurologických porucháchⅠ

Metyljasmonát (MJ) je derivát z čeľade jasmonátov, ktorý sa nachádza vo väčšine tropických oblastí sveta a je prítomný v mnohých druhoch ovocia a zeleniny, ako je vinič, paradajky, ryža a cukrová trstina. MJ je cyklopentanónový fytohormón, ktorý hrá dôležitú úlohu pri obrane proti stresu a patogénom v rastlinách. To viedlo k jeho izolácii od rastlín pre štúdie na zvieratách. Mnohé z týchto štúdií sa uskutočnili na vyhodnotenie jeho terapeutických účinkov na behaviorálne a neurochemické funkcie. Bolo však navrhnuté, že má priaznivý potenciál pre široký rozsah neurologických porúch.

Kliknutím na cistanche dávku neuroprotekcie

Cieľom tohto prehľadu je preto poskytnúť prehľad neuroprotektívnych vlastností MJ a jeho pravdepodobných mechanizmov na zlepšenie neurologických porúch. Informácie použité v tomto prehľade pochádzali z výskumných článkov a vedeckých databáz s použitím výrazov „metyljasmonát“, „správanie“, „neuroprotekcia“, „neurodegeneratívne ochorenia“ a „mechanizmy“ ako vyhľadávacie slová. Prehľad zdôrazňuje jeho vplyv na vzorce správania úzkosti, agresie, depresie, pamäti, psychotiky a stresu. Diskutuje sa aj o molekulárnych mechanizmoch, ako je modulácia antioxidačnej obrany, zápalové biomarkery, regulácia neurotransmiterov a regenerácia neurónov, ktoré sú základom ich pôsobenia pri zvládaní neurodegeneratívnych chorôb, ako je Alzheimerova a Parkinsonova choroba. Tento prehľad preto poskytuje podrobné hodnotenie metyljasmonátu ako potenciálnej neuroprotektívnej zlúčeniny so schopnosťou modifikovať behaviorálne a molekulárne biomarkery, ktoré sú základom neurologických porúch. Preto by MJ mohol byť modelovaný ako riadená liečba na riadenie mozgových chorôb.

KĽÚČOVÉ SLOVÁ: Metyljasmonát; neuroprotekcia; správanie; Neurodegeneratívne ochorenia; depresie; Úzkosť

ÚVOD

Jasmonáty sú cyklopentanónové fytohormóny, ktoré zohrávajú nevyhnutnú úlohu pri obrane rastlín proti abiotickým stresorom a patogénnym inváziám [1]. Hoci boli pôvodne izolované z Jasminum grandiflorum L., rastliny vyskytujúcej sa väčšinou v tropických oblastiach [2], sú značne rozšírené v rastlinách a niektorých mikroorganizmoch [1]. Sú to bunkové regulátory, o ktorých je známe, že aktivujú intracelulárne signalizačné mechanizmy pri raste rastlín, obrane a reakcii na spúšťače stresu [3]. Ich biosyntéza z kyseliny linolénovej v rastlinách je analogická syntéze eikosanoidov z kyseliny arachidónovej u zvierat [3,4]. Do rodiny jazmonátov patrí cis-jazmon (CJ), kyselina jazmonová (JA) a metyljasmonát (MJ) [3].

Zo všetkých členov rodiny Jasmonates je MJ najviac študovaný. MJ je adaptogénny fytohormón [5] uvoľňovaný rastlinnými bunkami v reakcii na environmentálny stres, zranenia a invázie patogénov. Indukuje syntézu proteínov inhibítorov proteináz, ktoré sa podieľajú na obrane rastlín proti rôznym biotickým a abiotickým stresorom [5]. Pri vystavení rastlín stresorom sa MJ syntetizuje, čo vedie k aktivácii génu inhibítora proteinázy a následne k expresii proteínov inhibítora proteinázy [5,6]. Jeho zapojenie do adaptácie rastlín na stres je ďalej podporované jeho zvýšenou hladinou po vystavení rastlín stresorom [5,7]. Hrá tiež dôležitú úlohu v intracelulárnej signalizácii a obrane v reakcii na patogénne invázie [1].

Jedna z mnohých adaptogénnych vlastností MJ spočíva v jeho schopnosti regulovať aktivity antioxidantov a bojovať proti škodlivým účinkom molekúl oxidantov [8]. Jasmonáty a ich deriváty sú široko uznávané v praxi aromaterapie depresie, napätia, nervozity, úzkosti a duševnej bdelosti [5,9]. Skoršie experimentálne štúdie o MJ sa z veľkej časti týkali jeho terapeutického potenciálu na rakovinové bunky, ktoré pritiahli globálne uznanie ako sľubné protinádorové činidlo. Jedinečnosť MJ v patológii rakoviny súvisí s jej schopnosťou prednostne zabíjať rakovinové bunky prostredníctvom niekoľkých nesúvisiacich molekulárnych mechanizmov bez toho, aby došlo k poškodeniu normálnych telesných buniek. Tieto zistenia boli opísané ako inšpirujúce dôkazy, ktoré môžu podporiť jeho vývoj na liečbu rakoviny a iných oslabujúcich chorôb, ktoré si vyžadujú dlhodobú liečbu [1,5,7,10-15].

Medzitým možnosť jeho potenciálnej užitočnosti pri neuropsychiatrických poruchách vyplynula zo správ Hossaina a kol. [16], ktorí preukázali, že MJ vykazuje sedatívny účinok a zvyšuje GABAergickú neurotransmisiu. Tieto zistenia viedli k rozsiahlym štúdiám o účinkoch MJ na neurologické poruchy a mechanizmoch, ktoré sú základom jeho neuroprotektívnej aktivity u hlodavcov [17-23]. Tento prehľad predstavuje zdokumentované dôkazy o neuroprotektívnych aktivitách MJ a mechanizmoch, ktoré sú základom jeho terapeutického potenciálu pri neurologických poruchách. Zdôrazňuje tiež mechanizmy, ktorými by adaptogénna vlastnosť MJ mohla pomôcť zmierniť chronické psychopatológie vyvolané stresom.

BEZPEČNOSŤ A TOXICITA

Schopnosť MJ poskytovať bunkovú ochranu vyvolala väčšiu pozornosť pre jeho potenciálne použitie ako terapeutického činidla pri rôznych poruchách a ochoreniach. To viedlo k skríningu MJ na potenciálnu toxicitu niekoľkými autormi [1,2,7,10,12,24,25]. Vo výskume Fleschera [12] a Cohena a Fleschera [1] podávanie MJ prednostne zabíjalo rakovinové bunky bez ovplyvnenia normálnych telesných buniek. Umukoro a Olugbemid [2] tiež neuviedli žiadny prípad toxicity alebo smrti u myší po podaní 100-500 mg/kg MJ. Výsledky niekoľkých štúdií o akútnej toxicite, podráždení kože, podráždení slizníc (očí), senzibilizácii kože, fototoxicite a fotoalergii MJ však ukázali, že LD50 pri perorálnom podaní bola ＞ 5 g/kg a pri použití na kožu LD50 bola 2 g/kg. Okrem toho nebolo pozorované žiadne podráždenie v náplasťovom teste s opakovaným urážaním u ľudí a niekoľkých štúdiách na zvieratách.

Okrem toho sa pri teste na sliznicu nezistilo žiadne podráždenie. Senzibilizačné reakcie v štúdiách na zvieratách a ľuďoch a štúdie fotoiritácie a fotoalergie u ľudí nepreukázali žiadnu významnú toxicitu [25]. Toto zistenie ďalej podporuje predchádzajúce výskumy, ktoré ukazujú, že MJ je bezpečný, pretože nie je toxický pre normálne bunky tela [1,7]. Podobne Federálna agentúra pre ochranu životného prostredia USA v roku 2013 vydala MJ vylúčenie z testu požiadavky na toleranciu, pretože sa zistilo, že je prirodzene dostupný v ľudskej výžive [26]. Organizácia pre výživu a poľnohospodárstvo/Svetová zdravotnícka organizácia okrem iného schválila aj MJ [27]. Vo všetkých experimentoch zahŕňajúcich všetky spôsoby podávania lieku sa tiež zistilo, že MJ nemá žiadny toxický výsledok [14,25].

METYL JASMONÁT MODIFIKUJE SPRÁVANIE SPOJENÉ S NEUROLOGICKÝMI PORUCHAMI

MJ sa podieľa na rôznych modifikáciách správania, ako je okrem iného úzkosť, depresia, agresivita a pamäť, pomocou experimentálnych zvieracích modelov. Sú zhrnuté na obrázku 1 a tabuľke 1.

Úzkosť/úzkosťlytický

Aktivita Úzkosť je porucha centrálneho nervového systému (CNS) spojená s nerovnováhou medzi excitačnými a inhibičnými impulzmi v mozgu. Tieto oblasti nerovnováhy vedú k zníženiu GABAergických a zvýšených glutamínergných neurochemických dráh [28-32]. Úzkosť sa u ľudí prejavuje rôznymi spôsobmi, ako je strach, poruchy príjmu potravy, obavy a samovražedné sklony [22]. Niekoľko štúdií skúmalo antianxiolytický potenciál MJ. Väčšina z nich používala modely myší. Umukoro a kol. [22] preukázali antianxiolytický účinok MJ na nepredvídateľné myši vyvolané chronickým miernym stresom (UCMS), pričom študovali exploratívne správanie myší v teste prechodu svetlo/tma a teste zvýšeného plusového bludiska (EPM). V teste EPM MJ znížil frekvenciu a rozsah času stráveného v zatvorenom ramene u myší vyvolaných UCMS. MJ tiež znížil čas strávený myšami v tmavom kompartmente v teste prechodu svetlo/tma u myší indukovaných UCMS. Všetky tieto pozorovania naznačujú anti-anxiogénnu aktivitu MJ [22].

Depression

Depresia je rozšírená porucha, ktorá negatívne ovplyvňuje kvalitu života na celom svete. Postihuje asi 20 percent svetovej populácie a je zvyčajne vyššia u žien ako u mužov s pomerom 5:2. Predklinické a klinické výskumy preukázali účasť serotonínu a noradrenalínu v jeho patogenéze [33,34]. Nedostatok týchto monoaminergných prenášačov v mozgu sa uvádza ako jeden z najvýznamnejších etiologických faktorov pre príčinu depresie. Opakujúca sa povaha depresie a jej početné spúšťače sťažujú zvládnutie [34-36]. Tie viedli k zvýšenému záujmu o výskum účinnejších antidepresív [37,38].

V štúdii uskutočnenej Adebesinom a kol. [18] bol upravený model akútneho stresu testu zavesenia chvosta (TST) na skúmanie antidepresívnej vlastnosti MJ u myší vyvolaných UCMS. U myší vyvolaných UCMS sa pozorovalo zvýšené obdobie latencie. Toto obdobie sa výrazne skrátilo po liečbe MJ, čo poukazuje na vlastnosti podobné antidepresívam [18]. Toto zistenie je v súlade so zistením Umukoro et al. [37], kde boli prispôsobené modely akútneho stresu TST a test núteného plávania (FST) u myší na štúdium antidepresívnej aktivity MJ. MJ signifikantne skrátila dobu imobility v oboch testoch. Adebesin a kol. [18] išli ďalej použitím testu preferencie sacharózy na vyhodnotenie antidepresívnej aktivity MJ. Tento test sa používa na vyhodnotenie anhedónie (neschopnosť zažiť potešenie), kľúčového symptómu depresie u ľudí. Uviedli, že MJ zoslabuje narušený príjem sacharózy u hlodavcov, ktorí boli pôvodne vystavení UCMS [18]. Uskutočnili sa aj biochemické hodnotenia na potvrdenie antidepresívnych vlastností MJ. V štúdii Zomkowského et al. [39], MJ znížil hladiny serotonínu [39].

Štúdie tiež ukázali, že anti-imobilita vykazovaná antidepresívami pri FST a TST je sprostredkovaná facilitáciou serotonergných aj noradrenergných neurotransmisií [37]. Okrem toho Umukoro a kol. [37] použili test yohimbínovej letality na objasnenie úlohy monoaminergných transmiterov v aktivite MJ podobnej antidepresívam. Je známe, že antidepresíva synergicky zosilňujú letalitu yohimbínu. V štúdii intraperitoneálne injekcie MJ v dávkach 25 mg/kg a 50 mg/kg významne zvýšili letálny účinok yohimbínu. Yohimbín je antagonista 2-adrenergných receptorov, ktorý stimuluje centrá sympatiku v mozgu, čo vedie k zvýšenému výboju sympatiku v CNS a periférnom nervovom systéme (PNS) [37]. Antagonizmus 2-adrenergných receptorov podporuje uvoľňovanie noradrenalínu v dôsledku zvýšenej aktivity centrálneho sympatiku a indukuje uvoľňovanie serotonínu, čo ďalej prispieva k celkovej toxicite spôsobenej yohimbínom. MJ synergicky potencuje letalitu yohimbínu tým, že umožňuje väčšiemu množstvu amínov dostať sa k receptorom vo veľkých množstvách, a to buď tým, že bráni ich spätnému vychytávaniu, alebo znížením ich inaktivácie, čo naznačuje zapojenie monoaminergných transmiterov do jeho antidepresívnych vlastností u myší [37].

Aggreziu

Agresia je zámerná séria akcií, ktoré poškodzujú iný organizmus a sú hlavnou zložkou stresového syndrómu. Vyznačuje sa nízkou toleranciou voči frustrácii a štúdie ukázali, že pocit frustrácie je výsledkom dlhodobého stresu [40,41]. Agresivita sa môže prejaviť ako obranné alebo útočné správanie. Hoci sú agresia a depresia diagnosticky kategorizované odlišne v psychiatrických klasifikačných systémoch Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 4. vydanie, sú však klinicky a biochemicky príbuzné [35,37]. Sérotonergný systém sa podieľa na oboch poruchách [35]. Dokazujú to zmiernenie symptómov depresie a agresivity pri podávaní agonistov serotonínových receptorov a inhibítorov vychytávania [35].

V štúdii Umukoro et al. [42], MJ (1, 5, 10 mg/kg, intraperitoneálne [ip]) mal na dávke závislý pokles agresívneho správania v paradigmách rezident-votrelec a izoláciou vyvolaných paradigmách (obe merajú útočnú agresivitu) u myší. MJ má síce antiagresívnu aktivitu, ale nenarúša obranný mechanizmus zvierat. Tieto zistenia naznačujú terapeutickú užitočnosť MJ ako antiagresívneho činidla. Jeho schopnosť udržať obranný mechanizmus u zvierat naznačuje, že by to mohol byť lepší terapeutický prístup k agresívnemu správaniu ako antipsychotiká a vysoké dávky benzodiazepínov, ktoré majú tendenciu narúšať obranné mechanizmy organizmov [43].

Zo všetkých neurochemikálií spojených s agresívnym správaním je znížená 5-HT opakovane spájaná s agresivitou od mnohých autorov [43,44]. Táto hypotéza bola ďalej dokázaná pomocou 5-HT1 knockout hlodavcov [40-46] (tabuľka 1).

Pamäť/kognitívne Enhancement

MJ sa vo veľkej miere používa v aromaterapii ako terapeutické činidlo na dysfunkciu pamäte [9]. V štúdii uskutočnenej Umukoro et al. [22] intraperitoneálna injekcia MJ (25, 50 a 100 mg/kg) zlepšila pamäťový výkon u myší vystavených UCMS. Ďalej sa ukázalo, že MJ zvráti neurodegeneráciu indukovanú UCMS v subgranulárnej zóne gyrus dentatus a pyramídovej vrstve CA3 [22]. Uvádza sa, že tieto oblasti mozgu spojené s učením a pamäťou vykazujú stratu dendritických tŕňov [47] a znížený počet synapsií [48] po UCMS. Výsledky štúdie preukázali, že UCMS spôsobila smrť neurónových buniek v pyramídovej vrstve CA3 a subgranulárnej zóne gyrus dentatus hipokampu, čo sú oblasti mozgu, ktoré zohrávajú dôležitú úlohu pri učení a pamäti [22 ].

Zníženie hustoty hipokampu teda môže viesť k strate pamäťovej funkcie [49]. Predchádzajúce klinické štúdie spájali znížený objem hipokampu s poruchou pamäti a kognitívnych funkcií u pacientov s Alzheimerovou chorobou (AD) [49,50]. Degenerácia hipokampálnych neurónov sprostredkovaná oxidačným stresom teda zvýrazňuje zhoršenie pamäti v dôsledku chronického stresu. Existujú však návrhy, že zlúčeniny s neuroprotektívnymi vlastnosťami môžu byť prospešné pri chronických stresom vyvolaných kognitívnych deficitoch a iných neuropsychiatrických poruchách [51,52]. V inej štúdii Eduviere a kol. [19] použili paradigmu pasívneho vyhýbania na vyhodnotenie vplyvu MJ na pamäť potkanov. Tento model využíva averzívne podnety spojené so strachom ako podmienku učenia a získavania pamäti [53,54].

Tento model hodnotí úlohu hipokampu v pamäti [55] a amygdaly v učení a pamäti podmienenej strachom [56]. Testuje schopnosť hlodavcov potlačiť motorické aktivity, aby sa vyhli averzívnej udalosti, ktorá závisí od schopnosti organizmov vybaviť si nepríjemné zážitky [19]. Antiamnesická aktivita MJ bola preukázaná pomocou úlohy pasívneho vyhýbania sa. MJ predĺžil dobu latencie, čo naznačuje zvýšenie schopnosti zachovať a obnoviť pamäť. Tento test tiež preukázal zmierňujúci účinok predchádzajúcej liečby MJ na deficit pamäti vyvolaný skopolamínom. Test tiež demonštruje zoslabujúci účinok MJ na oligosacharidmi indukovanú amnéziu.

Tieto zistenia ďalej podporujú hypotézu, že MJ má pozitívny vplyv na uchovanie a obnovenie pamäti a že hrá dôležitú úlohu v pamäti podmienenej strachom. V rôznych behaviorálnych štúdiách, ktoré uskutočnili Umukoro a Eduviere [21] a Eduviere et al. [20] pomocou paradigmy Y-bludisko MJ zoslabil pamäťové deficity vyvolané lipopolysacharidmi zvýšením alternačného správania myší. Y-bludisko sa používa na prístup k priestorovej pracovnej pamäti, ktorá je zvyčajne u pacientov s AD narušená. Preto zvýšená priestorová pracovná pamäť po predbežnej liečbe MJ naznačuje antiamnesickú a pamäť zlepšujúcu aktivitu MJ. Eduviere a kol. [20] tiež použili test rozpoznávania objektov na posúdenie vplyvu MJ na rozpoznávaciu pamäť myší. Výsledky ukázali, že MJ signifikantne zlepšil pamäť a zoslabil skopolamínom indukovanú poruchu pamäti [20]. Dysfunkcie pamäte indukované UCMS boli tiež oslabené MJ prostredníctvom iných mechanizmov vrátane expresie Nrf2 a antioxidačných a monoaminergných systémov [57].

Antipsychotikum

Psychóza je forma duševnej choroby charakterizovaná abnormálnym správaním s malým alebo žiadnym kontaktom s realitou [58]. Je charakterizovaná viacerými symptómami ovplyvňujúcimi myšlienky, emócie, vnímanie a vôľu. Ide o ťažkú ​​formu duševného ochorenia ovplyvňujúcu kvalitu života postihnutých jedincov [17]. Hoci farmakologické intervencie boli základom liečby ochorenia, používanie antipsychotík má určité obmedzenia. Patria medzi ne incidencia zlej adherencie, obmedzené odpovede a iné nepriaznivé výsledky [59]. Ešte pozoruhodnejšie je, že tieto lieky nedokázali zmeniť priebeh ochorenia, ale je známe, že poskytujú iba symptomatickú úľavu [17].

Podobne ani súvisiace negatívne symptómy a deficity pamäti nezmierňujú antipsychotiká [60-62]. Preto je potrebné hľadať nové lieky, najmä látky s potenciálnymi účinkami na zlepšenie pamäte ako alternatívnu liečbu psychotických porúch. Anna a kolegovia [17] upravili stereotypy vyvolané bromokriptínom a ketamínom ako modely na skríning antipsychotického účinku MJ. Uvádza sa, že MJ vykazoval znížené stereotypné správanie, ako je pretrvávajúce čuchanie, žuvanie, intenzívne lízanie a pohyby hlavy u myší, čo naznačuje antipsychotickú vlastnosť MJ [17] (tabuľka 1).

protistres

Zvyšujúca sa prevalencia fyzických, biologických alebo psychologických stresorov vedie k zvýšeniu stresu a následne k zvýšeniu dyshomeostázy [63,64]. Organizmy normálne reagujú na akútny stres tak, že sa prispôsobia zmenám vo svojom prostredí. Dlhodobý stres však vedie k chorobe alebo poškodeniu buniek. Dlhodobý stres sa podieľa na rôznych ochoreniach, ako je hypertenzia, imunitná dysfunkcia, rakovina a niekoľko neurodegeneratívnych porúch [23,64]. Adaptogény sú klasifikovanou skupinou látok so schopnosťou zlepšovať mentálne a fyzické výkony organizmov pri vystavení stresovým podnetom [65]. V mnohých štúdiách sa použili behaviorálne a biochemické techniky na preukázanie antistresových vlastností MJ [22,23].

MJ znížil čas imobility pri FST a zvýšil latenciu ku kŕčom v teste hypoxie u myší vystavených akútnemu stresu [23]. Ukázalo sa, že MJ znižuje hladinu sekrécie kortikosterónu u stresovaných myší, čo naznačuje jeho adaptogénne vlastnosti. Kortikosterón vyvoláva poškodenie mozgu zvýšením vnútrobunkovej úrovne oxidačného stresu. Je známe, že chronický stres spúšťa uvoľňovanie kortikosterónu cez os hypotalamus-hypofýza-nadobličky. Toto zistenie je ďalej podporené zvýšením veľkosti nadobličiek a pečene, ktoré bolo zaznamenané u potkanov indukovaných UCMS. Zvýšené hladiny kortikosterónu môžu spôsobiť ďalšie poškodenie prostredníctvom oxidačného stresu [50,66] a neurozápalu [67].

MJ tiež znížil a zvýšil hladiny malondialdehydu (MDA) a glutatiónu (GSH), ktoré boli pôvodne zvýšené a znížené v mozgoch myší vystavených UCMS. MJ následne zoslabil zvýšenú oxidačnú hladinu indukovanú UCMS [18,22,57]. Ukázalo sa tiež, že MJ má protiúnavové vlastnosti prostredníctvom svojho účinku na enzýmy purinergného systému [68].

Pokračovanie nabudúce......

prečo má cistanche účinnú neuroprotekciu

Cistanche je prírodná bylina, ktorá sa tradične používa v čínskej medicíne na liečbu rôznych zdravotných stavov, vrátane neurologických porúch. Štúdie ukázali, že cistanche obsahuje určité bioaktívne zlúčeniny ako echinakozid a akteozid, ktoré majú silné neuroprotektívne vlastnosti. Zistilo sa, že tieto zlúčeniny chránia mozgové bunky pred oxidačným stresom a zápalom, ktoré sú hlavnými príčinami neurologického poškodenia a degenerácie. Okrem toho sa ukázalo, že cistanche zlepšuje krvný obeh a zlepšuje kognitívne funkcie, čo ďalej prispieva k jeho neuroprotektívnym účinkom. Celkovo môže byť cistanche účinným prírodným liekom na podporu a udržanie zdravia mozgu.

Oritoke Modupe Aluko1,2,3, Joy Dubem Iroegbu2, Omamuyovwi Meashack Ijomone2,4, Solomon Umukoro3

1 Katedra fyziológie,

2 Neuro-Lab, School of Health and Health Technology, Federal University of Technology, Akure,

3 Katedra farmakológie a terapie, Univerzita Ibadan, Ibadan,

4 Katedra anatómie človeka, School of Health and Health Technology, Federal University of Technology, Akure, Nigéria