Potenciálne účinky prírodných zlúčenín na reguláciu autofágie a mŕtvice

Abstraktné

Mŕtvica sa považuje za hlavnú príčinu smrti a neurologického postihnutia, čo predstavuje obrovskú záťaž pre jednotlivcov a komunity. K dnešnému dňu majú komplexné patologické mechanizmy mŕtvice obmedzenú účinnú liečbu. Autofágia označuje proces vnútrobunkovej degradácie, na ktorom sa zúčastňujú lyzozómy. Autofágia hrá kľúčovú úlohu pri udržiavaní bunkovej homeostázy a prežitia elimináciou poškodených alebo neesenciálnych bunkových komponentov. Rastúci počet dôkazov podporuje autofágiu na ochranu neurónových buniek pred ischemickým poškodením. V niektorých prípadoch však aktivácia autofágy indukuje bunkovú smrť a zhoršuje ischemické poškodenie mozgu. Rôzne prírodné zlúčeniny, ako naprcistancheZistilo sa, že regulujú autofágiu a hrajú neuroprotektívnu úlohu proti mŕtvici. V našej súčasnej práci skúmame nedávny pokrok v prirodzene odvodených zlúčeninách, ktoré regulujú autofágiu, a diskutujeme o ich potenciálnych aplikáciách v terapii mŕtvice.

1. Úvod

Ischemická mozgová príhoda je charakterizovaná rýchlym znížením prívodu krvi do oblastí mozgu, čo vedie k smrti neurónov, závažným neurologickým deficitom, invalidite a dokonca k smrti. Ischemická mozgová príhoda sa celosvetovo považuje za jednu z hlavných príčin neurologického poškodenia a smrti. K dnešnému dňu je rekombinantný tkanivový aktivátor plazminogénu (rtPA) jediným liekom schváleným americkým Úradom pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) na liečbu ischemickej cievnej mozgovej príhody. Táto stratégia je však obmedzená na časové okno 3 až 4,5 hodiny po ischemickom záchvate a zvyšuje riziko cerebrálneho krvácania, čo má za následok, že z tejto stratégie profituje len malý počet pacientov (5 percent). Okrem trombolýzy sa zistilo, že mnohé neuroprotektory, ktoré sú účinné predklinicky, sú neúčinné proti mŕtvici u ľudí. Tento rozdiel môže súvisieť so zložitým mechanizmom cerebrálnej ischémie. Preto lepšie pochopenie špičkového výskumu v oblasti ischemického poškodenia neurónov poskytne príležitosti na vývoj nových liekov proti mŕtvici.

Obrázok: Faw Cistanche

V ischemickom mozgu je nedostatok živín a kyslíka, čo môže aktivovať autofágiu, intracelulárny katabolický mechanizmus prostredníctvom lyzozómov. Normálne sa autofágia aktivuje v reakcii na hladovanie, ako sú nutričné ​​​​nedostatky. Autofágia teda vedie k odstraňovaniu organel a proteínov na kompenzáciu hladu. Ukázalo sa, že autofágia hrá kľúčovú úlohu v širokom spektre ľudských chorôb, vrátane mozgovej ischémie.

Prírodné produkty pochádzajú z rôznych prírodných zdrojov. Rastúce množstvo dôkazov poukazuje na prospešnú úlohu týchto prirodzene odvodených zlúčenín pri prevencii a liečbe ľudských chorôb, vrátane mŕtvice. Zatiaľ čo epidemiologická štúdia preukázala priamu súvislosť medzi stravou bohatou na prírodné produkty a neuroprotekciou a zníženým rizikom a závažnosťou mŕtvice, o úlohe prírodných produktov ako regulátorov autofágie pri liečbe ischemickej mŕtvice sa vie len málo. Zistilo sa, že celkomcistanche glykozidy u myší s ligatúrou pravej spoločnej krčnej tepny zvýšili aktivitu SOD, index mŕtvice, percento plochy mozgového infarktu, obsah MDA v mozgovom tkanive a syntázu oxidu dusnatého (syntázu oxidu dusnatého) v modeli reperfúzie mozgovej ischémie. Metóda línie NOS blokovala strednú cerebrálnu artériu u potkanov, aby sa vytvoril rozsah mozgového infarktu, zlepšili sa neurologické symptómy, zvýšila sa aktivita GSH-Px a SOD v mozgovom tkanive a znížil sa obsah MDA. Môže tiež znížiť obsah glutamátu v mozgovom tkanive SD potkanov po reperfúzii cerebrálnej ischémie, čo môže súvisieť so zvýšením excitačnej aminokyseliny v mozgovom tkanive. Tieto výsledky naznačujú, že celkové glykozidy cistanche majú dobrý ochranný účinok na cerebrálne ischemické reperfúzne poškodenie.

Obr: Extrakt z cistaches

2. Autofágia je tiež regulovaná nezávisle od signálnej dráhy mTOR.

V prostredí bohatom na živiny sa beclin 1 viaže na B-bunkový lymfóm 2 (BCL-2), antiapoptotický proteín z rodiny BCL-2. Počas nutričnej deprivácie je BCL-2 fosforylovaný Jun N-terminálnou kinázou 1 (JNK1), čím sa oddelí od beklinu 1 a tým sa uľahčuje iniciácia autofagozómu. Je pozoruhodné, že beclin 1. máj tiež zohráva úlohu pri dozrievaní autofagozómov. Okrem toho sú vplyvnými faktormi pri reverznej regulácii autofágie dve následné kaskády RAS, konkrétne dráha RASePtdIns3K a RASeRAF-1eERK1/2. Tieto signálne dráhy poskytujú ďalší spôsob detekcie delécií rastového faktora alebo aminokyselín spôsobom nezávislým od mTOR

3. Na autofágovej aktivácii ischemických neurónov po ischemickej cievnej mozgovej príhode sa môžu podieľať rôzne stresové faktory.

Tieto faktory môžu zahŕňať, ale nie sú obmedzené na, produkciu reaktívnych foriem kyslíka (ROS), agregáciu nesprávne poskladaných proteínov, intracelulárne preťaženie vápnikom, bioenergetickú krízu a dramatickú stratu aminokyselín. Rozbalené proteíny indukujú ER stres, ktorý spúšťa autofágiu prostredníctvom niekoľkých signálnych dráh. V proteínovej odpovedi na stres ER pôsobia proteínkináza R (PKR) podobná ER kináze (PERK), enzým potreby kreatínu 1 (IRE1) a aktivačný transkripčný faktor 6 (ATF6) ako senzorové proteíny, ktoré sú typicky viazané a inhibované ER chaperónom. glukózový regulačný proteín (GRP-78) 66. GRP-78 sa oddeľuje od týchto senzorových proteínov počas stresu endoplazmatického retikula a interaguje s nesprávne poskladaným proteínom, čím aktivuje senzor. Konkrétne PERK fosforyluje eukaryotický translačný iniciačný faktor (eIF2a) počas ischémie a upreguluje proteíny súvisiace s autofágiou, ako je ATG12. Okrem toho ischémia spúšťa downstream dráhy TRAF2 a IRE1. Po translokácii a štiepení Golgiho aparátu je ATF6 aktivovaný a ďalej indukuje transkripciu ER chaperónu a ďalších zložiek na degradáciu proteínov kritických pre ER.

Obr: Ochrana cerebrálnej ischémie

V ischemických neurónoch sú aktivované CaMKK a LKB1 a AMPK15 je fosforylovaný v dôsledku preťaženia vápnikom a deplécie ATP. AMPK fosforyluje Raptor alebo TSC2, čím inhibuje autofágiu indukovanú dráhou mTOR. Okrem toho skeletový proteín b-arestín 1, ktorý umožňuje Vps34 interagovať s beclinom 1, je počas cerebrálnej ischémie up-regulovaný. Knokaut B-statínu 1 zvyšuje zraniteľnosť voči ischemickému poškodeniu mozgu u myší, čo môže súvisieť s autofágovým deficitom.

4. Úloha autofágie pri cerebrálnej ischémii

Aktivácia autofágie bola preukázaná na niekoľkých zvieracích modeloch cerebrálnej ischémie, hoci úloha autofágie zostáva kontroverzná. Príspevok autofágie k ischemickej cievnej mozgovej príhode môže závisieť od aktivity autofágie. Nadmerne aktivovaná autofágia môže podporovať smrť neurónových buniek. Autofágia bola tiež nájdená v mozgoch poškodených ischémiou/reperfúziou (I/R). Na modeli fokálnej cerebrálnej ischémie sa aktivácia autofágy pozorovala na hranici poranenia a liečba inhibítorom autofágy 3-metylladenínom významne znížila objem infarktu aj po 3 hodinách ischémie. Nedávno bol odhalený proces autofágie mitochondrií v ischemických neurónoch. Cistanche môže chrániť pred cerebrálnou ischémiou a cerebrálnym ischemicko-reperfúznym poškodením. Preto má autofágia neuroprotektívny účinok v modeloch ischémie in vitro aj in vivo. Okrem toho sa súhlasí s tým, že autofágia nevyberá svoj náklad len „náhodne“. Na rozdiel od toho bolo v ischemickom mozgu identifikovaných niekoľko typov selektívnej autofágie.

Kliknutím sem sa dozviete viac o výhodách Cistanche

5. Záver

Úloha autofágie pri cerebrálnej ischémii je stále kontroverzná. Pre nedostatok vedomostí v tejto oblasti neexistujú žiadne klinické štúdie súvisiace s reguláciou autofágie pri liečbe cievnej mozgovej príhody. Predpokladá sa však, že autofágia je endogénna stratégia na ochranu reakcie neurónov na ischémiu. Stojí za zmienku, že niektoré prírodné zlúčeniny pôsobia ako neuroprotektory, aspoň čiastočne reguláciou autofágy. Je dôležité poznamenať, že nemožno vylúčiť, že k potenciálnym neuroprotektívnym účinkom týchto prírodných zlúčenín môžu vo veľkej miere prispieť aj iné mechanizmy, ako je antioxidácia a antiapoptóza. Použitie prírodných zlúčenín môže položiť základ pre nové farmakologické prístupy k liečbe mŕtvice. Napríklad echinozid in cistanche môže znížiť počet expresie apoptotických nervových buniek v hipokampe potkanov s modelom fokálneho poškodenia mozgovej ischémie založenom metódou oklúzie strednej cerebrálnej artérie (MCAO) a mechanizmus môže súvisieť s antiapoptickým účinkom. Echinozid môže tiež znížiť obsah NE, 5-HT, DOPAC, DA, HVA a 5-kyseliny hydroxyindoloctovej (HIAA) v extracelulárnej tekutine striata u potkanov s cerebrálnou ischémiou a jeho mechanizmus môže súvisieť k zvýšeniu monoamínových transmiterov po cerebrálnej ischémii. Tieto výsledky naznačujú, že echinozid má ochranný účinok na mozgové tkanivo potkanov s cerebrálnou ischémiou. Vzhľadom na neuroprotektívne účinky týchto zlúčenín na iné neurologické ochorenia by ich potenciálne účinky na mŕtvicu boli sľubné a určite by si vyžadovali ďalšie štúdium.

Referencie

1. Guo ZH, Li F, Wang WZ. Mechanizmy ischemického poškodenia mozgu a potenciálne ochranné zásahy. Neurosci Bull 2009;25: 139e52.

2. Doyle KP, Simon RP, poslanec Stenzel-Poore. Mechanizmy ischemického poškodenia mozgu. Neurofarmakológia 2008;55:310e8.

3. Feigin VL, Norrving B, Mensah GA. Globálna záťaž mŕtvice. Circ Res 2017;120:439e48.

4. Donnan GA, Fisher M., Macleod M., Davis SM. Mŕtvica. Lancet 2008; 371:1612e23.

5. Gladstone DJ, Black SE, Hakim AM. K múdrosti z neúspechu: lekcie z neuroprotektívnych skúšok mŕtvice a nové terapeutické smery. Mŕtvica 2002;33:2123e36.

6. Vyšetrovatelia z Kalifornského registra pilotov akútnej mozgovej príhody (CASPR). Uprednostňovanie intervencií na zlepšenie miery trombolýzy pri ischemickej cievnej mozgovej príhode. Neurológia 2005;64:654e9.

7. Galluzzi L, Bravo-San Pedro JM, Levine B, Green DR, Kroemer G. Farmakologická modulácia autofágie: terapeutický potenciál a pretrvávajúce prekážky. Nat Rev Drug Discov 2017;16:487e511.

8. Galluzzi L, Bravo-San Pedro JM, Blomgren K, Kroemer G. Auto fágia pri akútnom poškodení mozgu. Nat Rev Neurosci 2016;17:467e84.

9. Sheng R, Zhang LS, Han R, Liu XQ, Gao B, Qin ZH. Aktivácia autofágy je spojená s neuroprotekciou na potkanom modeli fokálneho cerebrálneho ischemického prekondicionovania. Autofágia 2010;6:482e94.

10. Wang P, Guan YF, Du H, Zhai QW, Su DF, Miao CY. Indukcia autofágie prispieva k neuroprotekcii nikotínamid-fosforibozyltransferázy pri cerebrálnej ischémii. Autofágia 2012;8: 77e87.

11. Zhang X, Yan H, Yuan Y, Gao J, Shen Z, Cheng Y a kol. Autofágia vyvolaná cerebrálnou ischémiou a perfúziou chráni pred poškodením neurónov mitochondriálnym klírensom. Autofágia 2013;9:1321e33.

12. Wen YD, Sheng R, Zhang LS, Han R, Zhang X, Zhang XD a kol. Neurónové poškodenie v modeli permanentnej fokálnej cerebrálnej ischémie u potkanov je spojené s aktiváciou autofagických a lyzozomálnych dráh. Autofágia 2008;4:762e9.

13. Adhami F, Liao G, Morozov YM, Schloemer A, Schmithorst VJ, Lorenz JN a kol. Cerebrálna ischémia-hypoxia indukuje intravaskulárnu koaguláciu a autofágiu. Am J Pathol 2006;169:566e83.

14. Xing S, Zhang Y, Li J, Zhang J, Li Y, Dang C a kol. Beclin 1 knockdown inhibuje autofagickú aktiváciu a zabraňuje sekundárnemu neurodegeneratívnemu poškodeniu v ipsilaterálnom talame po fokalcerebrálnom infarkte. Autofágia 2012;8:63e76.

15. Gabryel B, Kost A, Kasprowska D. Neuronálna autofágia v cerebralischémii potenciálny cieľ pre neuroprotektívne stratégie?. Phar macol Rep 2012;64:1e15.

16. Zhang X, Yuan Y, Jiang L, Zhang J, Gao J, Shen Z a kol. Stres endoplazmatického retikula vyvolaný tunicamycínom a thapsigarginom chráni pred prechodným ischemickým poškodením mozgu: zapojenie mitofágie závislej od PARK2-. Autofágia 2014;10:1801e13.

17. Papadakis M, Hadley G, Xilouri M, Hoyte LC, Nagel S, McMenamin MM a kol. Tsc1 (hamartin) poskytuje neuroprotekciu proti ischémii indukciou autofágie. Nat Med 2013;19:351e7.

18. Wang P, Xu TY, Guan YF, Tian WW, Viollet B, Rui YC a kol. Nikotínamid fosforibozyltransferáza chráni pred ischemickou mozgovou príhodou prostredníctvom SIRT1--dependentnej adenozínmonofosfátovej aktivovanej kinázovej dráhy. Ann Neurol 2011;69:360e74.

19. Shen Z, Zheng Y, Wu J, Chen Y, Wu X, Zhou Y a kol. PARK2- závislá mitofágia indukovaná kyslým postkondicionovaním chráni pred fokálnou cerebrálnou ischémiou a rozširuje reperfúzne okno. Autofágia 2017;13:473e85.

20. Wang P, Shao BZ, Deng Z, Chen S, Yue Z, Miao CY. Autofágia pri ischemickej cievnej mozgovej príhode. Prog Neurobiol 2018;163e164:98e117.

21. Levine B, Packer M, Codogno P. Vývoj induktorov autofágie v klinickej medicíne. J Clin Invest 2015;125:14e24.

22. Suntar I, Sureda A, Belwal T, Sanches Silva A, Vacca RA, Tewari D a kol. Prírodné produkty, PGC-1a a Duchennova svalová dystrofia. Acta Pharm Sin B 2020;10:734e45.

23. Nasri H, Baradaran A, Shirzad H, Rafifieian-Kopaei M. Nové koncepty v nutraceutikách ako alternatíva pre liečivá. Int J Prev Med 2014;5:1487e99.

24. Sewell RDE, Rafifieian-Kopaei M. História a vzostupy a pády používania bylinných liekov. J HerbMed Pharmacol 2014;3:1e3.

25. Ashafaq M, Raza SS, Khan MM, Ahmad A, Javed H, Ahmad ME, et al. Hydrát katechínu zlepšuje redoxnú nerovnováhu a obmedzuje zápalovú odpoveď pri fokálnej cerebrálnej ischémii. Neurochem Res 2012;37:1747e60.

26. Dikic I, Elazar Z. Mechanizmus a medicínske dôsledky autofágie cicavcov. Nat Rev Mol Cell Biol 2018;19:349e64.

27. Yu L, Chen Y, Tooze SA. Autofágová dráha: bunkové a molekulárne mechanizmy. Autofágia 2018;14:207e15.