Mikrogliálne adenozínové receptory: Od predbežnej úpravy k modulácii rovnováhy M1/M2 v aktivovaných bunkách 1. časť

Abstrakt:

Prežitie neurónov závisí od glie, teda od astrogliálnej a mikrogliálnej podpory. Neuróny odumierajú a mikroglie sa aktivujú nielen pri neurodegeneratívnych ochoreniach, ale aj pri fyziologickom starnutí.

Gliové bunky sú dôležitou podpornou bunkou v mozgu a dlhé roky sa predpokladalo, že iba podporujú a udržiavajú funkciu neurónov. Výskum v posledných rokoch však ukázal, že gliové bunky hrajú veľmi dôležitú úlohu v mozgu a úzko súvisia s rôznymi neurologickými funkciami, vrátane ich vplyvu na pamäť.

Gliové bunky môžu produkovať rôzne neurotransmitery a neurotrofné látky, ktoré môžu priamo alebo nepriamo ovplyvňovať aktivitu neurónov a sieťové spojenia. Nedávny výskum ukazuje, že gliové bunky tiež hrajú veľmi dôležitú úlohu pri tvorbe a ukladaní dlhodobej pamäte.

Nedávna štúdia ukazuje, že gliové bunky môžu uvoľňovať neurotransmiter nazývaný D-serín, ktorý sa môže viazať na glutamátové receptory, aby podporil spojenie a prenos informácií medzi neurónmi. Okrem toho môžu gliové bunky modulovať synaptickú plasticitu, produkovať dlhodobé zmeny v procesoch učenia a pamäte a vytvárať dlhodobé skladovacie stopy v mozgu.

Okrem toho môžu gliové bunky tiež udržiavať čistotu a stabilitu nervového prostredia tým, že odstraňujú metabolický odpad a toxické látky produkované neurónmi v mozgu. To tiež prispieva k dobrému vývoju a normálnemu fungovaniu neurologických funkcií mozgu.

Preto gliové bunky úzko súvisia s pamäťou a môžu ovplyvňovať pamäťovú funkciu mozgu viacerými cestami. Hoci boli gliové bunky v minulom výskume dlhé roky ignorované, ľudia si teraz postupne uvedomili ich dôležitosť, čo má veľký význam pre hlboké pochopenie funkcie mozgu a liečby chorôb.

Preto by sme mali aktívne venovať pozornosť úlohe a vplyvu gliových buniek v mozgu, rešpektovať výsledky vedeckého výskumu a osvojovať si nový vedecko-technický vývoj a liečebné metódy, aby ľudský mozog mohol fungovať dokonalejšie a zdravšie. štát. Je vidieť, že potrebujeme zlepšiť pamäť a Cistanche deserticola môže výrazne zlepšiť pamäť, pretože Cistanche deserticola je tradičný čínsky liečivý materiál, ktorý má mnoho jedinečných účinkov, jedným z nich je zlepšenie pamäte. Účinnosť Cistanche deserticola pochádza z viacerých aktívnych zložiek, ktoré obsahuje, vrátane kyseliny trieslovej, polysacharidov, flavonoidových glykozidov atď. Tieto zložky môžu podporovať zdravie mozgu rôznymi spôsobmi.

Kliknite na spoznajte 10 spôsobov, ako zlepšiť pamäť

Aktivované mikroglie, kedysi považované za škodlivé, vyjadrujú dva hlavné fenotypy: prozápalový alebo M1 a neuroprotektívny alebo M2. Keď dôjde k neurozápalu, tj mikrogliálnej aktivácii, je dôležité dosiahnuť dobrú rovnováhu M1/M2, tj v určitom bode sa mikroglie M1 musí nakloniť do buniek M2, aby sa zabránilo chronickému zápalu a umožnilo sa prežitie neurónov.

Receptory spojené s Gproteínom vo všeobecnosti a najmä adenozínové receptory sú potenciálnymi cieľmi pre zvýšenie počtu M2 buniek. Tento článok popisuje mechanizmy, ktoré sú základom aktivácie mikroglií, a analyzuje, či tieto bunky vystavené prvej škodlivej udalosti môžu byť pripravené na predbežnú úpravu, aby lepšie reagovali na vystavenie škodlivejším udalostiam. Adenozínové receptory sú relevantné vzhľadom na ich účasť na predkondicionovaní.

Môžu byť tiež nadmerne exprimované v aktivovaných mikrogliálnych bunkách. Je tu diskutovaný potenciál adenozínových receptorov a komplexov tvorených adenozínovými receptormi a kanabinoidmi ako terapeutickými cieľmi na poskytnutie neuroprotekcie sprostredkovanej mikrogliami.
Kľúčové slová: neurodegenerácia; starnutie; Parkinsonova choroba; Alzheimerova choroba; neuroprotekcia;prežitie neurónov; kanabinoidy; receptorové heteroméry.

1. Úvod

Gliové bunky sú kľúčovými hráčmi vo fungovaní centrálneho nervového systému (CNS). Astrocyty sa viac zaoberajú uspokojovaním energetických a štrukturálnych potrieb neurónov, zatiaľ čo mikroglie majú dozornú funkciu, ktorá spočíva najmä v ochrane neurónov pred škodlivými udalosťami, ale aj v eliminácii bunkový odpad prostredníctvom fagocytózy. Astrocyty predstavujú bunkový cieľ neuroprotekcie [1,2], avšak zameraním tohto prehľadu sú mikroglie. Mikroglie sú považované za imunitné bunky, ktoré sídlia v centrálnom nervovom systéme (CNS).

K aktivácii mikroglií dochádza pri vývoji nervového systému, v zdravom mozgu a za rôznych okolností, od cerebrálnej hypoxie/ischémie až po oblasti neuronálnej smrti pri neurodegeneratívnych ochoreniach. Experimenty na ľudských posmrtných vzorkách ukazujú markery mikrogliálnej aktivácie v zdravom mozgu, to znamená u jedincov bez klinických neurologických symptómov. [3 – 5].

Pri ischemickej cievnej mozgovej príhode je funkcia aktivovanej mikroglie doplnená aktivovanými makrofágmi infiltrujúcimi z krvi. V prípade, okrem iného, ​​epilepsie alebo neurodegeneratívnych ochorení, nezohrávajú makrofágy podstatnú úlohu okrem prípadov narušenej funkcie hematoencefalickej bariéry. Vo všetkých týchto prípadoch sa aktivácia mikroglií/makrofágov považuje za neurozápal. Niektorí autori radšej hovoria o mikrogliálnej aktivácii a prípadne o pseudozápale [6], pretože aktivácia mikroglie nie je nevyhnutne spojená so žiadnou patológiou; napríklad vyvíjajúci sa mozog sa nepovažuje za zapálený.

Je potrebné poznamenať, že existujú dôkazy o aktivácii mikroglií ako dôsledok stresu zo životného štýlu [7]. Jedna z prvých prác o ischémii a mikrogliách opísala v hipokampe, ako aktivovaná mikroglia fagocytuje degenerujúce neuróny a exprimuje antigény majorhistokompatibilného komplexu MHC-II [8].

Zatiaľ čo akútna traumatická príhoda alebo mŕtvica pravdepodobne spôsobia aktiváciu mikroglií, aktivované mikroglie sa našli v mozgu alebo u pacientov trpiacich neurodegeneratívnymi ochoreniami [9], okrem iného Parkinsonovou chorobou (PD) [10,11], Alzheimerovou chorobou (AD) [12–14] a Huntingtonova choroba [15,16]. Riešenie presnej úlohy mikroglií pri týchto ochoreniach je výzvou, ktorá zvyšuje povedomie o potenciáli týchto buniek, pretože môžu predstavovať dva hlavné fenotypy, známe ako M1 a M2, pričom prvý je prozápalový a druhý neuroprotektívny [2].

Zlatým štandardom v tejto oblasti by bolo nájsť spôsob, ako premeniť mikroglie M1 na M2 s konečným cieľom spomaliť progresiu neurodegeneratívnych ochorení [17]. Mikrogliálna aktivácia bola najprv hodnotená fagocytárnou kapacitou, imunochemickými štúdiami a stanovením uvoľňovania prozápalových cytokínov. V posledných dvoch desaťročiach boli začlenené nové nástroje na charakterizáciu mikrogliálneho fenotypu (M1, M2 a intermediárne fenotypy) na molekulárnej úrovni. Tieto nové nástroje berú do úvahy hlavne expresiu proteínov, ktorých prítomnosť je v jednom fenotype hojná a v druhom vzácna (pozri [18]).

V súčasnosti sú známe ako markery M1 alebo M2 a značný počet z nich bol identifikovaný pomocou komerčných ad hoc protilátok, ktoré sú už dostupné na detekciu expresie dokonca aj v prirodzených zdrojoch (ako sú mozgové rezy).

Objavili sa kontroverzie súvisiace s polarizáciou aktivovaných mikroglií, ktoré dokonca viedli k popretiu existencie buniek M1 a M2. [19]. Predpokladá sa, že fenotyp aktivovaných makrofágov a mikroglií je tvorený repertoárom buniek s prekrývajúcimi sa funkciami a markermi [20]. Nomenklatúra M1/M2 však bola a dnes je základná v oblasti výskumu makrofágov aj mikroglií. Malo by sa poznamenať, že makrofágy alebo mikroglie M2 možno ďalej rozdeliť na 2a, 2b, 2c a 2d (prehľad pozri [21–26]).

Napríklad nedávna správa ukazuje, že transplantácia M2-šikmých mikroglií, ktoré vznikli pri liečbe interleukínom{1}}, viedla k výraznému obnoveniu motorickej funkcie v modeli poranenia miechy (SCI). Autori dospeli k záveru: „Naše výsledky ukázali, že mikroglie M2 získané stimuláciou IL-4 môžu byť sľubným kandidátom na terapiu transplantáciou buniek pre SCI“ [27].

Receptory spojené s G-proteínom (GPCR) modulujú aktivačné udalosti v mikrogliách. V tomto prehľade sme vybrali podrodinu GPCR, menovite adenozínové receptory (AR), pretože sú relevantnými hráčmi v mikrogliálnej funkcii a pretože existujú lieky zamerané na AR, ktoré boli nedávno schválené na terapiu neurodegeneratívnych ochorení (pozri nižšie).

2. Purinergné P1 a P2 receptory

Purinergné nervy objavil už zosnulý profesor Geoffrey Burnstock, skutočne inšpiratívny vedec [28–30]. Purínový nukleotid, ATP, môže byť uvoľňovaný rôznymi bunkami nervového systému (pozri [31]); v niektorých neurónoch však môže byť uložený vo vezikulách a uvoľnený na podnet (pozri historickú perspektívu v [32]).

Okrem toho, že pôsobí ako neurotransmiter, ATP uvoľnený do extracelulárneho média má rôzne účinky v každom systéme ľudského tela. Tieto akcie sú sprostredkované takzvanými P2 purinergicreceptormi, ktoré sa nachádzajú na bunkovom povrchu odpovedajúcej bunky.

Existujú dva typy receptorov P2, tie, ktoré sú ligandom riadené iónové kanály, ktoré sú tvorené homotrimérmi alebo heterotrimérmi siedmich rôznych podjednotiek, ktoré boli doteraz objavené (P2X1 až P2X7) [33] a GPCR, známe ako P2Y, s ôsmimi členmi [34]. Prakticky každá bunka v ľudskom tele, napríklad v obličkách [35] alebo v pľúcach [36], má jeden alebo viac ako jeden z týchto receptorov.

Táto práca sa nezameriava na P2, ale na P1 (alebo adenozínové) receptory, čo sú tie, ktoré rozpoznávajú nukleozidový derivát, adenozín, produkovaný po extracelulárnej degradácii ATP. Alladenozínové receptory sú exprimované v ľudskom mozgu, ale na rôznych úrovniach v závislosti od špecifickej oblasti (tabuľka 1). Je zaujímavé, že expresia mRNA transkriptov pre všetky typy adenozínových receptorov je zvýšená v bazálnych gangliách.

Extracelulárny ATP je degradovaný ektonukleotidázami za vzniku AMP, ktorý je substrátom ekto{0}}nukleotidázy (CD73), ktorej reakčným produktom je adenozín (extracelulárny). Intracelulárny adenozín sa zúčastňuje mnohých metabolických procesov. V skutočnosti sa adenozín môže uvoľňovať z buniek do extracelulárneho prostredia a recipročne sa môže absorbovať, aby prípadne resyntetizoval ATP prostredníctvom anabolických ciest.

Existuje tiež možnosť premeniť extracelulárny adenozín na extracelulárny inozín pomocou ektoadenozíndeaminázy [37–42]. Na jednej strane adenozín pôsobí na P1 receptory umiestnené v neurónoch, ale neuvoľňuje sa cez synaptické vezikuly; preto sa nepovažuje za neurotransmiter, ale za neuromodulátor. Na druhej strane sú receptory P1 exprimované prakticky vo všetkých bunkách ľudského tela, vrátane mikroglií.

P1 alebo adenozínové receptory patria do superrodiny receptorov spojených s G proteínom (GPCR). Doteraz boli objavené štyri: A1, A2A, A2B a A3. Al a A3 sa spájajú s Gi, čím inaktivujú adenylátcyklázu a znižujú intracelulárne hladiny cAMP. A2A a A2B sa spájajú s Gs, čím aktivujú adenylátcyklázu a zvyšujú intracelulárne hladiny cAMP.

Aktivácia adenozínového receptora (AR) teda reguluje aktivitu proteínkinázy A (PKA). Okrem toho môže byť PKC aktivovaná prostredníctvom A2B receptorom sprostredkovanej intracelulárnej mobilizácie vápnika [43–45] a môžu byť ovplyvnené aj iné dráhy, napr. dráha mitogénom aktivovanej proteínkinázy (MAPK). Napokon, toky iónov sú rozdielne ovplyvnené pôsobením adenozínu na AR [46].

Treba poznamenať, že GPCR môžu interagovať, čo vedie k heteromérom, ktorých funkcia je odlišná od funkcie interagujúcich receptorov [47]. Existuje niekoľko príkladov heteromérov tvorených AR; môžu medzi sebou interagovať, napríklad vytvárať komplexy A1-A2A a [48–51] A2A-A2B [52,53] alebo s inými členmi nadrodiny GPCR, napríklad za vzniku A2A-CB1 alebo komplexy A2A-CB2 [54–56].

Existuje solídny dôkaz o význame heteromérov obsahujúcich AR pre moduláciu mikrogliálnej aktivácie a ako terapeutické ciele v boji proti neurodegeneratívnym ochoreniam [57].

Homeostáza mitochondrií v neurónoch sa javí ako kľúčový faktor v prevencii neurodegenerácie [58]. Napriek tomu, že sa predpokladá, že GPCR pôsobia ako odpoveď na extracelulárne stimuly, možno ich nájsť aj v mitochondriách [59–61], kde sa môžu podieľať na kontrole oxidačnej záťaže a mitochondriálnej výkonnosti.

Budúcnosť ukáže, či GPCRsin neurónové a / alebo gliové mitochondrie môžu byť terapeutickými cieľmi v boji proti neurodegeneratívnym ochoreniam. Je zaujímavé, že riziko neurodegeneratívnych ochorení sa znižuje po konzumácii prirodzených antagonistov adenozínových receptorov, konkrétne teofylínu (čaj) a kofeínu (káva a kolové nápoje) [62–77].

For more information:1950477648nn@gmail.com