Mikrogliálne adenozínové receptory: Od predbežnej úpravy k modulácii rovnováhy M1/M2 v aktivovaných bunkách 3. časť

Je dobre známe, že vývoj nervového systému vyžaduje naprogramovanú smrť značného počtu neurónov [137]. Menej známe je, že smrť neurónov je celoživotný fyziologický proces.

Nervový systém je dôležitou súčasťou ľudského tela. Je zodpovedný za riadenie rôznych fyziologických a psychologických aktivít ľudského tela, z ktorých jednou je pamäť. Ľudská pamäť je veľmi dôležitá, ovplyvňuje náš život a prácu. Čoraz viac sa cení aj vzťah medzi nervovým systémom a pamäťou.

Úloha nervového systému v pamäti sa odráža najmä v dvoch aspektoch:

Po prvé, neuróny vytvárajú zložité neurónové siete neustálym spájaním a prenosom informácií. Tieto siete hrajú dôležitú úlohu pri vytváraní, ukladaní a získavaní spomienok. Pamäť je formou neurónovej siete. Keď sa naučíme nové poznatky alebo zažijeme nové veci, zmenia sa spojenia a prenos signálov medzi neurónmi. Táto zmena umožňuje lepšie uchovávanie a získavanie informácií kedykoľvek. vyjsť. Preto je zdravie neurónových sietí rozhodujúce, aby sa zabezpečilo, že naša pamäť môže naďalej fungovať.

Po druhé, nervový systém pôsobením neurotransmiterov ovplyvňuje aj našu pamäť. V ľudskom tele je veľa druhov neurotransmiterov, ako je acetylcholín, dopamín atď., ktorých uvoľňovanie a pôsobenie priamo ovplyvní našu pamäť. Napríklad acetylcholín je dôležitý neurotransmiter, ktorý ovplyvňuje pamäť. Jeho uvoľnenie spôsobí užšie spojenia medzi neurónmi, čím sa zvýši schopnosť ukladania a získavania pamäťových informácií.

Niektoré štúdie navyše ukázali, že zdravý nervový systém môže zabrániť aj Alzheimerovej chorobe. Alzheimerova choroba je spôsobená najmä smrťou neurónov v mozgu a rozpadom spojení medzi neurónmi. Zdravie nervového systému môže spomaliť tento proces a chrániť pamäť starších ľudí.

Stručne povedané, vzťah medzi nervovým systémom a pamäťou je veľmi blízky. Spojenie medzi neurónmi a činnosť neurotransmiterov sú kľúčovými faktormi pri budovaní pamäťových sietí a ovplyvňovaní pamäte. Preto by sme mali dbať na ochranu zdravia nervovej sústavy, zúčastňovať sa viacerých cvičení a udržiavať si dobré životné návyky, aby sme si zachovali dobrú pamäť a celkovú kvalitu života. Je vidieť, že potrebujeme zlepšiť pamäť a Cistanche deserticola dokáže výrazne zlepšiť pamäť, pretože Cistanche deserticola dokáže regulovať aj rovnováhu neurotransmiterov, ako je zvýšenie hladín acetylcholínu a rastových faktorov. Tieto látky sú veľmi dôležité pre pamäť a učenie. Okrem toho môže Cistanche deserticola tiež zlepšiť prietok krvi a podporiť dodávku kyslíka, čo môže zabezpečiť, že mozog dostane dostatok živín a energie, čím sa zlepší mozgová vitalita a vytrvalosť.

Kliknite na vedieť doplnky na zlepšenie pamäte

Jedinci s epileptickými záchvatmi skutočne strácajú neuróny pri každej epizóde [138,139]. Ale aj zdraví jedinci zdanlivo strácajú neuróny starnutím. Našťastie strata neurónov sama osebe nevedie k ochoreniu, či už z dôvodu redundancie v nervových obvodoch, alebo preto, že smrť neurónov nie je zameraná na konkrétnu oblasť.

Redundancia je tiež pozorovaná v motorických riadiacich obvodoch bazálnych ganglií, pretože sa odhaduje, že klinické symptómy u pacientov s Parkinsonovou chorobou sa objavujú, keď je počet stratených nigrálnych buniek 70 %.

Vek je hlavným rizikovým faktorom najčastejších neurodegeneratívnych ochorení CNS, Parkinsonovej a Alzheimerovej choroby. V súlade s tým progresívna strata neurónov v CNS starého človeka nevedie k chorobe pri fyziologickom starnutí, ale môže viesť k neurodegeneratívnym chorobám, na ktoré neexistuje žiadna liečba. Existuje len málo neoptimálnych terapií na boj proti Alzheimerovej alebo Huntingtonovej chorobe.

V prípade parkinsonizmu umožnila práca a múdrosť Hornykiewicza a kolegov odhaliť stratu dopamínu v určitých oblastiach mozgu pacientov. Zaznamenali zlú penetráciu dopamínu do mozgu a navrhli liečbu prekurzorom neurotransmiteru, levodopou (L-DOPA). L-DOPA môže prechádzať hematoencefalickou bariérou a v CNS sa ľahko spracováva na dopamín [140–144].

L-DOPA sa dodnes používa na liečbu symptómov PD, ale, žiaľ, neodďaľuje progresiu ochorenia. Otázkou teda je, ako zabezpečiť neuroprotekciu pri neurodegeneratívnych ochoreniach a prípadne aj u dlhovekých zdravých jedincov.

Tu budeme diskutovať o tom, ako môžu mať mikroglie neuroprotektívnu úlohu pri fyziologickom aj patologickom starnutí. Ťažkosti pri preukazovaní účinnosti neuroprotektívnych intervencií u ľudí (pozri [75]) sú horúcou témou, ktorej diskusia je mimo rozsahu tohto článku.6. Ischemická príprava po ischémii mozgu

Predpríprava je mechanizmus, ktorým vystavenie urážke pripraví celý systém na lepšiu reakciu na druhú podobnú urážku. Podľa našich vedomostí bol prvýkrát objavený v kardiovaskulárnom systéme.

Po prežití srdcového infarktu je kardiovaskulárny systém vhodnejší na to, aby reagoval na druhý infarkt. Toto predkondicionovanie je mechanicky zložité, ale kľúčovými hráčmi sú adenozínové receptory (AR). Je to pravdepodobne preto, že pri nedostatku glukózy a/alebo kyslíka sa ATP ľahko premieňa na adenozín, ktorého koncentrácia sa zvyšuje v krvi a akomkoľvek (lokálnom) extracelulárnom prostredí.

Prvé výsledky spájajúce AR s predkondicionovaním v ischemickom (králiči) srdci sa objavili v deväťdesiatych rokoch [145]. Typ A1 bol prezentovaný ako najdôležitejší receptor v predkondicionovaní [146], ale bolo to pravdepodobne spôsobené tým, že sa desaťročia zanedbávala relevantná úloha iných typov AR vo funkcii srdca.

V modeli ischémie-reperfúzie bol synergický účinok A1R a A2AR agonistov na kardioprotekciu zaznamenaný v roku 2010 [147]. Ischemická prekondicionácia v kardiovaskulárnom systéme podnietila vedcov, aby sa zamerali na výskyt podobného mechanizmu v ischemickom mozgu. Ochrana pred smrťou hipokampálnych buniek poskytovaná subletálnou ischémiou patrí medzi skoršie zistenia v tomto vydaní [148].

Čoskoro nato bolo hlásené, že AR sa podieľajú na mechanizmoch predkondicionovania [149–152]. Otázka relevantná pre tento článok je, či mikrogliálne AR zohrávajú úlohu v predkondicionovaní. Predovšetkým sa čoskoro zistilo, že mikroglie aj astroglie zohrávajú významnú úlohu v ischemickom predkondicionovaní [153, 154]. Napriek relevantnej úlohe mikrogliálnej funkcie inmodulujúcej AR sú štúdie zamerané na zodpovedanie otázky zapojenia mikrogliálnej AR do predkondicionovania po hypoxii mozgu vzácne [131,155].

Ani mikrogliálne AR nie sú dôležité pre predkondicionovanie mozgovej ischemie alebo práca súvisiaca s ischemickým mozgom sa zamerala na neuróny, pretože zameranie v ischemickom srdci bolo umiestnené na kardiomyocyty.

Pri ischemicko-reperfúznom poškodení mozgu bola preukázaná neuroprotektívna úloha zacielenia na AR, hoci aktivácia receptora A1R je neuroprotektívna, lieky, ktoré aktivujú tieto receptory, majú kardiovaskulárne vedľajšie účinky; alternatíva teda pozostáva z blokovania účinku vyvolaného A2AR použitím antagonistov, ktoré sú vo všeobecnosti veľmi bezpečné [156]. Okrem toho expresia AR môže byť modifikovaná po ischemickom poškodení [105,157–162].

Stručne povedané, AR sú pravdepodobne relevantné pre funkčnosť a osud mikrogliátov, ktoré sa aktivujú pri ischémii [97,163–167]. Abbracchio a Cattabeni už v roku 1999 navrhli, že antagonisty A2AR by mohli byť užitočné pri neuroprotekcii znížením neurónového uvoľňovania glutamátu, excitačného neurotransmitera, ako aj reguláciou aktivácie mikrogliálnych buniek [105].

7. Mikroglie pri starnutí a neurodegeneratívnych chorobách, priateľ alebo nepriateľ?

Mikroglie sú nápomocné pri udalostiach spôsobujúcich smrť neurónov počas vývoja nervového systému a tiež pri čistení po takejto smrti neurónov. Bolo by naivné si myslieť, že v neprítomnosti akejkoľvek udalosti vedúcej ku klinickým symptómom, tj v celoživotnom fyziologickom/zdravom mozgu, mikroglie zostávajú statické.

Hoci údajov je málo, k smrti neurónov dochádza počas života jednotlivca, aj keď oveľa pomalším tempom ako počas vývoja nervového systému. Zásadný prehľad v roku 2007 [168] zdôrazňuje, že krížové rozhovory medzi mikrogliami a neurónmi vo vývojových štádiách zahŕňajú okrem iného smrť Purkyňových buniek viamikrogliou vyvolané respiračné vzplanutie, uvoľnenie faktorov, ktoré vedú k neuronalapoptóze a synaptogenéze vyvolanej mikrogliami, mikrogliami. vlastnosti. Menej známa je úloha mikroglie pri udržiavaní homeostázy CNS v zdravom mozgu.

Slovami Graebera hovorí o mikrogliách ako: „podobne ako elektrikári sú schopní odstraňovať zaniknuté terminály taxónov, čím pomáhajú neurónovým spojeniam zostať neporušené“ [169].

Okrem úlohy pri odstraňovaní buniek, ktoré sú zamerané na odumretie počas vývoja, hypotéza je, že v dospelých štádiách mikroglie pomáhajú odstraňovať bunky, ktoré sú zamerané na odumretie, napríklad tie, ktoré nie sú príliš aktívne a umierajú, aby sa posilnili synaptické spojenia prežívajúcich. bunky a pevné nervové obvody, ktoré sa zdajú byť potrebnejšie.

Hodnotenie smrti neurónov je zvyčajne zamerané na detekciu základnej patológie.

Podľa nášho názoru by to malo byť spochybnené, keďže v zdravom mozgu nemožno vylúčiť smrť neurónov. Je lákavé špekulovať, že fyziologické starnutie koreluje so stratou neurónov, ale posilňuje synaptické spojenia, ktoré jednotlivec najviac potrebuje vo svojom každodennom živote. Pred niekoľkými rokmi sa zistilo, že neuróny môžu zomrieť niekoľkými spôsobmi: „vnútorná a vonkajšia apoptóza, nekróza, nekroptóza, parthanatos, ferroptóza, apoptóza, autofagická bunková smrť, autolýza, proptóza, pyroptóza, apoptóza a prechod mitochondriálnej permeability“ [115 ].

Niektoré z nich môžu pravdepodobne pôsobiť v mozgu zdravého jedinca vo veku, teda nielen u pacientov trpiacich neurodegeneratívnymi chorobami alebo u pacientov po mŕtvici. Napriek ťažkostiam pri hodnotení smrti neurónov a krížovej komunikácie medzi neurónmi a mikrogliami v mozgu dospelých je potrebná budúca práca na potvrdenie obojsmerných interakcií a dešifrovanie základných mechanizmov.

8. Vychýlenie rovnováhy M1/M2 smerom k neuroprotektívnemu fenotypu M2

Skutočný stav mikroglií v staršom mozgu nie je úplne objasnený. Predpokladá sa však, že starnúce mikroglie môžu prispievať k neurologickým ochoreniam súvisiacim s vekom. Zníženie fagocytózy u starnúcej mikroglie pravdepodobne bráni adekvátnej eliminácii trosiek a predispozícii na aktiváciu prostredníctvom dráhy M1, zatiaľ čo obtiažnosť vývoja fenotypu M2 môže brániť fyziologická funkcia ochrany neurónov pred smrťou [170–172]. V každom prípade sa vyhýbanie sa starnutiu v mikrogliách javí ako dobrá stratégia na zníženie rizika neurodegeneratívnych ochorení.

Inými slovami, znížená starnutie mikroglií môže byť základom fyziologického starnutia. Je potrebné poznamenať, že časť mikrogliálnych buniek sa aktivuje pri fyziologickom starnutí. Pomocou markera aktivovanej mikroglie, (R)-[11C]PK11195, skenovanie mozgu pomocou pozitrónovej emisnej tomografie (PET) zdravých jedincov vo veku 19 až 79 rokov ukázalo zvýšenú aktiváciu po starnutí. Autori dospeli k záveru, že „aktivované mikroglie sa objavujú v niekoľkých kortikálnych a subkortikálnych oblastiach počas zdravého starnutia, čo naznačuje rozsiahlu stratu neurónov“ [173].

Pri práci na expresii a funkcii kanabinoidných receptorov v pokojových a aktivovaných mikrogliách sme zistili, že expresia kanabinoidných CB1 a CB2 receptorov inmikroglií (kľudových) z modelu AD transgénnych hlodavcov bola podobná expresii pozorovanej po aktivácii mikroglií z myší divokého typu. Keďže kognitívne deficity na zvieracích modeloch AD sú evidentné až po starnutí, bolo lákavé špekulovať, že určitý stupeň chronickej aktivácie bol neuroprotektívny. Predpokladá sa, že takáto aktivácia je tvorená bunkami naklonenými k fenotypu M2 [174].

Funkcia GPCR je modulovaná interakciou s inými členmi nadrodiny. Zistili sme zaujímavé výsledky s kanabinoidnými receptormi. Existujú dva typy kanabinoidných receptorov, CB1 a CB2, a oba sú schopné interakcie s AR. V mikrogliách môže A2AR priamo interagovať s CB2R a štruktúra výsledného komplexu je taká, že blokáda A2AR selektívnym antagonistom zvyšuje signalizáciu prostredníctvom CB2R [54].

Antagonisty A2AR sa opäť javia ako prospešné; v tomto prípade zvýšením účinku receptora, ktorý sa exprimovaný v gliových bunkách považuje za neuroprotektívny [175–177]. Kanabinoidné receptory sa v súčasnosti považujú za sľubné terapeutické ciele v boji proti neurodegeneratívnym ochoreniam [178–180]. Prehľad úlohy heteromerzínových neurodegeneratívnych udalostí a aktivácie mikroglií obsahujúcich A2AR je uvedený v [57]. A2AR reguluje niekoľko funkcií odvodených od aktivácie mikroglií.

Po prvé, aktivácia A2AR moduluje mikrogliálnu motilitu [181]. Ďalej sme v zmiešaných gliových kultúrach (astrocyty/mikroglie) zistili, že aktivácia A2AR vedie k zosilneniu uvoľňovania oxidu dusnatého aktivovanými mikrogliami. Účinok bol závislý od prítomnosti astroglií, hoci expresia A2AR aj imunoreaktivita NO syntázy-II boli pozorované iba v mikrogliách.

Tieto účinky, ktoré sa nezistili v kokultúrach získaných od zvierat A2AR KO, naznačujú, že neuroprotekcia poskytovaná blokádou A2AR pochádza, aspoň čiastočne, z účinkov sprostredkovaných receptormi exprimovanými v aktivovaných mikrogliách [129]. Ďalší účinok antagonistov A2AR vyplýva z negatívneho crosstalk, keď sú receptory A2A a CB2 exprimované ako heteroméry [54,182].

Interprotomérnymi interakciami v rámci heteroméru aktivácia A2AR čiastočne blokuje signalizáciu sprostredkovanú CB2R, ktorá v mikrogliách vedie k produkcii neuroprotektívnych faktorov. Preto by blokovanie A2AR znížilo expresiu prozápalových mediátorov (prostredníctvom A2AR) a uvoľnilo brzdu aktivácie CB2R, čo by viedlo k produkcii neuroprotektívnych molekúl (obrázok 2B). Štúdie v hipokampe tiež identifikovali A2AR ako moduláciu náboru a aktivácie mikroglií [102]. V experimentoch uskutočnených na mikrogliálnej bunkovej línii antagonisti A2AR znižujú proliferáciu aktivovaných mikroglií a uvoľňovanie neurotrofického faktora odvodeného z mozgu (BDNF) týmito bunkami [182].

Prehľad o potenciáli zacielenia na mikrogliálny A2AR v boji proti neurodegeneratívnym ochoreniam sa nachádza v [183]. Iné typy AR sa môžu podieľať na úprave aktivácie mikroglií súvisiacich s neurodegeneratívnymi ochoreniami, ale zdá sa, že sú menej relevantné ako A2AR. Zatiaľ čo A3R je exprimovaný v mikrogliálnych bunkách [184], aktuálny článok ukazuje účinok antagonistov A2AR a agonistov A1R na produkciu prozápalových cytokínov [185].

Teraz je potrebné zaoberať sa expresiou typov AR v pokojových a aktivovaných mikrogliách M1 a M2 a zaoberať sa mechanizmami zošikmenia k fenotypu M2 zacielenému na AR a heteroméry obsahujúce AR.

Príspevky autora: RF a GN navrhli papier. IR-R., AL a RR-S. naskenované databázy na výber ad hoc dokumentov a ich zoskupenie podľa názvu rôznych sekcií. RF napísal časti 1 až 5 a GN 6 až 8. Všetci autori rukopis upravili a schválili konečnú verziu. Všetci autori si prečítali publikovanú verziu rukopisu a súhlasili s ňou.

Financovanie: Táto práca bola čiastočne podporená grantom MCIU/AEI #RTI2018-094204-BI00 a SAF2017-84117-R od španielskej „Ministerio de Ciencia, Universidades e Investigación“ a španielskej „Agencia“ Estatal de Investigación“ (zahŕňa fondy EÚ FEDER). Výskumnú skupinu Barcelonskej univerzity považuje regionálna katalánska vláda za výnimočnú (skupina konsolidovaná #2017 SGR 1497), ktorá neposkytuje žiadne konkrétne financovanie na reagencie ani platby za služby alebo poplatky za otvorený prístup).

Vyhlásenie inštitucionálnej revíznej rady: Neuplatňuje sa.

Vyhlásenie o informovanom súhlase: Neuplatňuje sa.

Vyhlásenie o dostupnosti údajov: Údaje v tabuľke 1 je možné získať priamo z https://www.proteinatlas.org/search/adenosine+receptor (prístup 12. apríla 2021).

Konflikty záujmov: Autori nevyhlasujú žiadny konflikt záujmov. Investori nemali žiadnu úlohu pri navrhovaní štúdie; pri zbere, analýzach alebo interpretácii údajov; pri písaní rukopisu alebo pri rozhodnutí o zverejnení výsledkov.

Referencie

1. Liu, B.; Teschemacher, AG; Kasparov, S. Astroglia ako bunkový cieľ pre neuroprotekciu a liečbu neuropsychiatrických porúch. Glia 2017, 65, 1205–1226. [CrossRef] [PubMed]

2. Kwon, HS; Koh, S.-H. Neurozápal pri neurodegeneratívnych poruchách: Úloha mikroglií a astrocytov. Transl. Neurodegener. 2020, 9, 1–12. [CrossRef]

3. Dipatre, PL; Gelman, BB Aktivácia mikrogliálnych buniek pri starnutí a Alzheimerovej chorobe: Čiastočné spojenie s neurofibrilárnym spleťovým bremenom v hipokampe. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1997, 56, 143-149. [CrossRef] [PubMed]

4. Rogers, J.; Luber-Narod, J.; styrén, SD; Civin, WH Expresia antigénov spojených s imunitným systémom bunkami ľudského centrálneho nervového systému: Vzťah k patológii Alzheimerovej choroby. Neurobiol. Starnutie 1988, 9, 339–349. [CrossRef]

5. Streit, WJ; Sparks, DL Aktivácia mikroglií v mozgu ľudí s ochorením srdca a hypercholesterolemických králikov.J. Mol. Med. 1997, 75, 130-138. [CrossRef]6. Graeber, MB; Li, W.; Rodriguez, ML Úloha mikroglie pri zápale CNS. FEBS Lett. 2011, 585, 3798–3805. [CrossRef][PubMed]

7. Madore, C.; Yin, Z.; Leibowitz, J.; Butovský, O. Microglia, Lifestyle Stres, and Neurodegeneration. Imunita 2020, 52, 222–240.[CrossRef] [PubMed]

8. Gehrmann, J.; Bonnekoh, P.; Miyazawa, T.; Oschlies, U.; Dux, E.; Hossmann, K.-A.; Kreutzberg, G. Mikrogliálna reakcia v terapeutickom hipokampe po globálnej ischémii: Imunoelektrónová mikroskopia. Acta Neuropathol. 1992, 84, 588-595. [CrossRef]

9. Hickman, S.; Izzy, S.; Sen, P.; Morsett, L.; El Khoury, J. Microglia v neurodegenerácii. Nat. Neurosci. 2018, 21, 1359–1369.[CrossRef]

10. Barron, KD Mikrogliálna bunka. Historický prehľad. J. Neurol. Sci. 1995, 134, 57-68. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com