Mitofágia pri cerebrálnej ischémii a ischémii/reperfúznom poškodeníⅢ

MITOFAGIA PRI PORANENÍ I/R

Mitofágia sa aktivuje pri ischemickej cievnej mozgovej príhode

Zvýšená mitochondriálna fragmentácia a štiepenie boli pozorované počas ischemickej fázy aj I/R poškodenia. Počas OGD v potkaních kardiomyocytových bunkových líniách (H9C2 bunky) bola pozorovaná masívna fragmentácia mitochondrií (Kim H. et al., 2011). Reoxygenácia myších kardiomyocytových bunkových línií (HL1 bunky) a neonatálnych primárnych kardiomyocytov vykazuje štiepenie mitochondrií (Ong et al., 2010; Disatnik et al., 2013). Experimenty in vivo na myšiach, 24-h model permanentnej zostupnej ľavej prednej zostupnej permanentnej ligácie ukazujú konzistentné výsledky (Kim H. et al., 2011). Mozgové tkanivo má veľmi podobnú situáciu ako kardiomyocyty. Po OGD / reoxygenácii sa pozorovala zvýšená fragmentácia mitochondrií u myší N2a neuroblastómu a primárnych neurónov potkana (Sanderson a kol., 2015; Tang a kol., 2016), sprevádzaná spracovaním Opa1 a uvoľňovaním cytochrómu C. In vivo experimenty v CA1 hipokampálnych neurónoch potkanov majú konzistentné výsledky (Kumar et al., 2016). Neskôr vedci zistili, že mitofágové dráhy sa aktivujú počas ischemickej/reperfúzie prostredníctvom viacerých signálov.

Kliknutím zobrazíte mužské výhody pre neuroprotekciu

Počas ischemickej fázy produkcia ATP rýchlo klesá, čo aktivuje dráhy AMPK na spustenie autofágie prostredníctvom priamej aktivácie komplexu ULK prostredníctvom fosforylácie Ser 317 a Ser 777 alebo nepriamej aktivácie ULK prostredníctvom inhibície aktivity mTOR, pretože mTOR potláča aktiváciu Ulk1 fosforyláciou Ulk1 Ser 757 a narušením interakcie medzi Ulk1 a AMPK (Kim J. a kol., 2011; Zaha a Young, 2012). Aktivovaný komplex ULK1 potom aktivuje komplex PI3K triedy III (berlín 1, VPS34 a VPS15), ktorý iniciuje nukleáciu fagoforu (Kim J. et al., 2011).

Zistilo sa tiež, že ULK1 aktivuje receptor FUNDC1, ktorý môže kolaterálne aktivovať mitofágiu (Kundu et al., 2008) (obrázok 3). Počas reperfúznej fázy je mechanistický cieľ dráh rapamycínu (mTOR) inhibovaný signálmi ROS, čím sa podporuje iniciácia a nukleácia autofagozómu (Alexander et al., 2010). Zistilo sa, že ROS aktivuje mitofágiu prostredníctvom BNIP3, zatiaľ čo vysoké hladiny BNIP3 môžu indukovať apoptózu (Scherz-Shouval et al., 2007). PINK1/Parkinom sprostredkovaná mitofágia je tiež aktivovaná pri poškodení mozgu vyvolanom cerebrálnou ischémiou a reperfúziou. Lan a kol. (2018) zistili významné zvýšenie akumulácie PINK1 vo vonkajšej membráne mitochondrií. Zvýšili mitochondriálnu translokáciu Parkin / p62 po reperfúzii spolu s upreguláciou autofágových markerov LC3B, Beclin1 a LAMP-1 s vrcholom po 24 hodinách (obrázok 3).

Mitofágia má svoju ochrannú úlohu hlavne počas reperfúznej fázy

Rôzne štúdie už preukázali ochrannú úlohu zosilnenej mitofágie pri zmierňovaní poranenia mozgu po tMCAO u potkanov (Li et al., 2014; Di et al., 2015). Nie je však jasné, či mitofágia vykonáva svoju ochrannú úlohu počas ischemickej fázy reperfúznej fázy. Ischémia a reperfúzia majú odlišnú patofyziológiu súvisiacu s mitochondriami. Séria štúdií sa teda zamerala na rozlíšenie ischemickej a reperfúznej fázy. Je zaujímavé, že mitofágia má osobitnú úlohu počas reperfúznej fázy, ale nemusí byť v ischemickej fáze. Inhibícia Drp1 bola neuroprotektívna v reakcii na OGD in vitro a prechodnú fokálnu ischémiu in vivo (Grohm et al., 2012) a kardioprotektívna v kultivovaných HL-1 kardiomyocytoch podrobených OGD a reoxygenácii (Dong et al., 2016).

Kardioprotekcia sa však pozorovala iba vtedy, keď sa inhibícia Drp1 začala ako predbežná liečba. Pri inhibícii Drp1 počas reoxygenácie bola bunková smrť paradoxne exacerbovaná, čo naznačuje, že mitofágia je nevyhnutná pri ochrane buniek pred reperfúznym poškodením. V inej štúdii vedci zistili, že hladina mitochondriálnej DNA (ktorá môže byť použitá ako marker mitochondriálnej hmoty) sa počas prvých niekoľkých hodín v ischemickej fáze mŕtvice neznižuje, ale výrazne zvyšuje (Yin et al., 2008), čo by mohlo naznačujú, že mitochondriálna biogenéza, ale nie mitofágia, je súčasťou opravných mechanizmov po mozgovej príhode počas ischemickej fázy. Kumar a kol. (2016) tiež identifikovali odlišné fázy mitochondrií počas OGD a reoxygenácie.

Počas OGD nastáva prvé kolo štiepenia, reoxygenácia spočiatku indukuje fúziu, ale nasleduje masívna fragmentácia. Tieto výsledky identifikovali odlišnú povahu ischemickej fázy a reperfúznej fázy, v ktorej sa zdá, že mitofágia má jedinečnú ochrannú úlohu iba v reperfúznej fáze. Vzhľadom na tieto výsledky, ktoré presne monitorujú mitofágiu v rôznych fázach, sa však objavuje úplnejší obraz dynamiky mitofágie v ischemickom / reperfúznom procese, ale stále s určitou nejasnosťou. Na úplné vysvetlenie úlohy mitofágie pri ischemickom aj reperfúznom poranení je teda potrebné komplexnejšie a presnejšie vyhodnotenie rôznych časových bodov.

ISúhra medzi mitofágiou a IR poranením

Bunková smrť závislá od mitochondrií pri poranení I/R

Počas ischemickej fázy aj IR poškodenia je apoptóza buniek závislá od mitochondrií jednou z kritických udalostí definujúcich osud buniek. Proteíny rodiny BCL{1}}, ktoré sú významným regulátorom permeability vonkajšej mitochondriálnej membrány a hrajú zásadnú úlohu vo vnútornej apoptotickej dráhe (Chao a Korsmeyer, 1998), poskytujú mitochondriám funkciu „snímania“ apoptotického stresu . Rodina BCL-2 bola rozdelená do dvoch skupín: antiapoptotické proteíny (vrátane Bcl-2, BclxL a Bcl-w) a proapoptotické proteíny (vrátane Bax, Bak atď.) ( Oltvai a kol., 1993). Za stresových podmienok, ako sú ischemické inzulty a IR poškodenie, je antiapoptotický proteín Bcl-2 fosforylovaný a uvoľňuje Beclin1 na aktiváciu autofágie a mitofágie. Bcl-2 zabraňuje uvoľňovaniu proapoptotických proteínov udržiavaním integrity mitochondriálnej membrány. Tento proces inhibuje apoptózu buniek (Praharaj et al., 2019). Zistilo sa však, že proapoptotické proteíny podskupiny BCL{16}} sú tiež upregulované po ischemickej mozgovej príhode, čo indukuje uvoľňovanie cytochrómu c z medzimembrány mitochondrií do cytosólu. Cytochróm c interaguje s proteínovým kofaktorom Apaf-1 a prokaspázou-9 z apoptozómu (Gibson a Davids, 2015). Ischémia a IR poškodenie teda môžu vyvolať komplexné apoptotické účinky zahŕňajúce mitochondrie. Aktivity anti- a pro-apoptotických proteínov korelujú s koncentráciou ROS.

Mitofágia a Ca2 plus preťaženie

Preťaženie vápnikom je základnou patológiou pri poranení I/R, pretože podporuje otvorenie mPTP, ktorý aktivuje apoptotické faktory, ako je rodina Bcl{0}}, a nakoniec vedie k apoptóze buniek. Nedávne dôkazy naznačujú súvislosť medzi mitofágiou a reguláciou Ca2 plus. Mnohé mitofágové proteíny sú tiež zapojené do mitochondriálnej regulácie vápnika. Napríklad v mitofágii sprostredkovanej PINK1/Parkinom je mnoho Ca2 plus snímacích proteínov ubikvitinovaných, čo narúša funkciu Ca2 plus pufrovacieho systému, ako sú MFN (de Brito a Scorrano, 2008; Gegg a kol., 2010; Filadi a kol. ., 2015), DRP1 (Cereghetti a kol., 2008; Wang a kol., 2011), VDAC1 (Gincel a kol., 2001; Geisler a kol., 2010) a BCL2 (Rong a kol., 2008; Chen a kol. al., 2010). Okrem toho PINK1 fosforyluje mitochondriálnu rho GTPázu 1 (RHOT1), ktorá je základným regulátorom citlivých charakteristík Ca2 plus pri výmene ER fosfolipidov (Kornmann et al., 2011) a mitochondriálnej dynamike (Saotome et al., 2008). Parkin sprostredkováva ubikvitináciu a degradáciu MICU-1, čo tiež ovplyvňuje stabilitu MICU2 (Matteucci et al., 2018). Okrem toho, v závislosti od hladiny vápnika v ER, Ca2 plus môže byť buď predchádzajúci anti-autofagický (Cárdenas et al., 2010).

Mitofágia a oxidácia Snamáhať

Oxidačný stres je jedným z najdôležitejších procesov patologického poškodenia mozgu pri akútnej ischemickej cievnej mozgovej príhode (Chamorro et al., 2016). ROS a reaktívne druhy dusíka (RNS) sú kľúčovými mediátormi pri cerebrálnom ischemicko-reperfúznom poškodení. ROS/RNS na nízkej úrovni sú prospešné na uľahčenie adaptácie na stres ako redoxná signalizácia, zatiaľ čo ROS/RNS na vysokej úrovni sú škodlivé (Scialò et al., 2016). ROS a RNS boli generované hlavne z komplexov I a komplexu III elektrónového transportného reťazca (ETC) v mitochondriách a nadmerné ROS/RNS primárne indukuje poškodenie mitochondrií. Za normálnych podmienok menej ako 10 percent kyslíka prijíma elektróny na generovanie superoxidu v ETC. Po poranení IR však ischemické mozgy produkujú veľké množstvo NO a superoxidového aniónu (O2 -) súčasne. Rýchla reakcia NO a O2 − vedie k tvorbe ONOO−, reprezentatívneho/kritického cytotoxického faktora pre oxidačný aj nitrozačný stres (Marla et al., 1997). ONOO- je vysoko aktívna cytotoxická molekula na zhoršenie poškodenia neurónov, narúša integritu hematoencefalickej bariéry (BBB) ​​a sprostredkúva hemoragickú transformáciu spustením početných bunkových signálnych kaskád, čo predstavuje životne dôležitý patogénny mechanizmus pri ischemickej cievnej mozgovej príhode (Marla et al. , 1997). Mitofágia má regulačné účinky na oxidačný stres, pretože poškodené mitochondrie povedú k uvoľneniu väčšieho množstva ROS. ROS môže priamo indukovať mitofágiu (Wang et al., 2012), čo sa ukázalo byť prospešné pri rôznych chorobných stavoch, pretože mitofágia zmierňuje oxidačný stres. Viaceré štúdie však ukázali, že ONOO- indukuje nadmernú aktiváciu mitofágy tyrozínovou nitráciou Drp1 a sprostredkúva mitochondriálny nábor Drp1, čím zhoršuje cerebrálne I/R poškodenie (Feng et al., 2017). To vyvoláva otázku, či je mitofágia prospešná alebo škodlivá v reakcii na poškodenie I/R, o ktorom sa bude diskutovať neskôr. V skutočnosti sa predpokladá, že mitofágia sprostredkovaná ONOO je nadmerná a mohla by byť kľúčovým terapeutickým cieľom pre poškodenie IR

Mitofágia a janzápal

Protizápalová funkcia je ďalšou funkciou mitofágie. Pri dysfunkcii mitochondrií môže uniknutý mitochondriálny ROS aktivovať zápaly, čo prispieva k zápalu (Murakami et al., 2012). Mitofágia preukázala pozitívny vplyv na ochorenie obličiek, ischemickú cievnu mozgovú príhodu a poranenie I/R. Napríklad pri poranení I/R obličkové tubuly bohaté na mitochondrie zosilnia autofágiu (vrátane mitofágie), aby chránili bunky pred zápalovou reakciou vyvolanou ROS (Kimura a kol., 2011; Zhou a kol., 2011). Pri ischemickej mozgovej príhode môže nadmerná expresia génu ATF4 zvýšiť mitofágiu a inhibovať zápalovú reakciu sprostredkovanú zápalom NLRP3 (He et al., 2019). Vyvolanie Parkin-dependentnej mitofágie môže zlepšiť zápalovú odpoveď a zabrániť bunkovej smrti pri I/R poranení myokardu (Yao et al., 2019).

Therapeutický potenciál regulácie mitofágie pri poranení I/R

Posledné roky posilňujú výskum mitofágie pri cerebrálnej ischémii a reperfúzii, pričom väčšina z nich demonštruje ochrannú úlohu mitofágie. Ukázalo sa však, že nadmerná mitofágia, ktorá je pravdepodobne vyvolaná určitými podmienkami oxidačného stresu, je škodlivá pri mozgovej ischémii a reperfúznych procesoch. V predklinických štúdiách bolo navrhnutých niekoľko terapeutických činidiel na zlepšenie cerebrálneho I/R poranenia, buď zvýšením alebo inhibíciou určitých typov mitofágie. Tieto intervencie súvisiace s mitofágiou by sa mohli navrhnúť ako doplnkové prístupy k liečbe ischemickej cievnej mozgovej príhody. Štúdie skúmajúce úlohu mitofágie pri poranení I/R po roku 2018 sú zhrnuté nasledovne a v tabuľke 1. Skoršie štúdie zhodnotili Anzell et al. (2018) a Guan a kol. (2018). Úloha autofágie a potenciálnych stratégií pri ischemickej cievnej mozgovej príhode je tiež komplexne zhrnutá v nedávnom prehľade (Ajoolabady et al., 2021).

Ochranná úloha Enhmitofágia pri poranení IR

Zhang a Yu (2018) zistili, že po reperfúzii bol NR4A1 významne zvýšený v mozgovom tkanive, čo inhibovalo aktiváciu ochrannej mitofágie prostredníctvom signálnej dráhy MAPK–ERK–CREB. Genetická ablácia NR4A1 znížila oblasť mozgového infarktu a apoptózu neurónov. Ako dokazujú funkčné štúdie, NR4A1 moduloval cerebrálne IR poškodenie indukciou mitochondriálneho poškodenia. Vyšší NR4A1 podporil redukciu mitochondriálneho potenciálu, zhoršil bunkový oxidačný stres a inicioval apoptózu závislú od kaspázy. NR4A1 mechanicky vyvolal mitochondriálne poškodenie narušením mitofágie súvisiacej s Mfn{12}}. Knockdown NR4A1 zvrátil aktivitu mitofágy a poslal prežitie

signál pre mitochondrie v prostredí cerebrálneho IR poranenia (Zhang a Yu, 2018).

Elektroakupunktúra (EA) sa ukázala ako účinná pri liečbe ischemickej cievnej mozgovej príhody. Nedávno Wang a spol. (2019) preukázali, že EA zlepšuje funkčné poškodenie mitochondrií vyvolané nitro/oxidačným stresom a znižuje akumuláciu poškodených mitochondrií prostredníctvom mitofágového klírensu sprostredkovaného Pink1/Parkinom, aby chránila bunky pred poškodením neurónov pri cerebrálnych I/R. Neskôr Mao a spol. (2020) tiež zistili, že predbežná liečba EA má ochranný účinok na cerebrálne I/R poškodenie prostredníctvom podpory mitofágie, na základe výsledkov, že počet autofagozómov, FUNDC1, p62 a pomer LC3-II/I boli významne zvýšená. Potenciál mitochondriálnej membrány a proteín p-mTORC1 súvisiaci s autofágiou sa však v skupine I / R výrazne znížil (Mao et al., 2020). On a spol. (2019) ukázali, že nadmerná expresia ATF4 indukovaná AAV bola ochranná proti cerebrálnemu poškodeniu I/R zvýšením expresie Parkin, zvýšením mitofágovej aktivity a inhibíciou zápalovej reakcie sprostredkovanej zápalom NLRP3.

Zistilo sa, že rad prírodných zlúčenín má schopnosť podporovať mitofágiu a zmierňovať I/R poranenia. Kurkumín je komplex extrahovaný z tradičnej jedlej byliny, ktorá môže chrániť neuróny u potkanov po poranení mozgu I/R (Wang a Xu, 2020). Kurkumín znížil hladiny ROS a zároveň zvýšil dýchanie v 3. stave, aby sa zabránilo poškodeniu mitochondriálnej funkcie z cerebrálneho I/R. Okrem toho kurkumín zvýšil spoločnú lokalizáciu LC3B a mitochondriálneho markera VDAC1, pomer LC3-II k LC3-I, čo naznačuje, že kurkumín má ochrannú úlohu prostredníctvom zosilnenia mitofágie. Wu a kol. (2020) zistili, že garciesculenxanthone B (GeB), nová xantónová zlúčenina z Garcinia esculent, môže podporovať PINK1-Parkinom sprostredkovanú mitofágovú dráhu a chráni mozog pred I/R poranením. Liečba GeB v závislosti od dávky podporovala degradáciu mitochondriálnych proteínov Tom20, Tim23 a MFN1 v YFP-Parkin HeLa bunkách a SH-SY5Y bunkách. GeB stabilizoval PINK1 a spustil Parkinovu translokáciu do poškodených mitochondrií, aby vyvolal mitofágiu, a tieto účinky boli zrušené knockdownom PINK1. Experimenty in vivo ukázali, že GeB čiastočne zachránil poranenie mozgu vyvolané ischémiou-reperfúziou u myší.

Ďalšie dve prírodné zlúčeniny s názvom Gerontoxanthone I (GeX1) a Macluraxanthone (McX) boli tiež testované, aby mali schopnosť zvýšiť mitofágiu (Xiang et al., 2020). GeX1 a McX priamo stabilizovali PINK1 na vonkajšej membráne mitochondrií a potom priviedli Parkina do mitochondrií, čo naznačuje, že GeX1 a McX sprostredkúvajú mitofágiu prostredníctvom PINK1-Parkinovej dráhy. Liečba GeX1 a McX znížila apoptózu buniek a hladinu ROS v modeli poškodenia IR v bunkách H9c2. Okrem toho sa ukázalo, že tableta pochádzajúca z čínskych klasických receptov Angong Niuhuang Pills s upravenými kompozíciami zmierňuje cerebrálne I/R poškodenie zlepšením mitofágie a kontroly mitochondriálnej kvality (Zhang et al., 2020a). Tablety zvýšili pomer Bcl{10}}/Bax, inhibovali apoptózu, znížili objem infarktu a zlepšili behaviorálnu výkonnosť potkanov MCAO. Hoci presná molekulárna regulačná sieť týchto prírodných zlúčenín nebola úplne vyriešená, vzhľadom na výhody prírodných zlúčenín, ako je nízka toxicita a bezpečné farmakokinetické profily vrátane vysokej miery využiteľnosti a efektívnej eliminácie, lieky odvodené od prírodných zlúčenín majú vysokú translačnú hodnotu.

Chen a kol. (2020) preukázali, že sfingozínkináza 2-napodobňujúca TAT-peptid chráni neuróny pred ischemicko-reperfúznym poškodením aktiváciou mitofágie sprostredkovanej BNIP3-. sfingozínkináza 2 (SPK2) interaguje s Bcl-2 prostredníctvom svojej domény BH3, pričom aktivuje autofágiu alebo mitofágiu indukciou disociácie Beclin-1/Bcl-2 alebo Bcl-2/BNIP3 komplexuje a chráni neuróny pred ischemickým poškodením. Na rozdiel od srdcového svalu je dlhý axón vysoko odlišnou morfológiou neurónov, ktorá sa nachádza vo viac ako polovici celkového obsahu mitochondrií v neurónoch (Nafstad a Blackstad, 1966). V stresových podmienkach sa však udalosti autofágie a mitofágie koncentrujú v some (Maday a Holzbaur, 2014), ale nie v exóne, čo dokazujú koncentrované autofagozómy a lyzozómy v some (Farías et al., 2017).

Nie je teda jasné, ako sa mitochondrie v distálnych axónoch vyčistia v ischemických neurónoch (Ashrafi et al., 2014). Zheng a kol. (2019a,b) identifikovali jedinečný pohyb mitochondrií v neurónoch, od axónu po soma na degradáciu. Po reperfúzii nedostatku kyslíka a glukózy axonálne mitochondrie vykazovali stratu anterográdnej motility, ale zvýšený retrográdny pohyb po reperfúzii, čo znamená, že axonálne mitochondrie sú transportované do neurónového soma na degradáciu. Ukotvenie axonálnych mitochondrií syntafilínom blokovalo neurónovú mitofágiu a zhoršilo poškodenie. Naopak, indukovaná väzba mitochondrií na dyneín zosilnený retrográdny transport a zvýšená mitofágia zabraňujú mitochondriálnej dysfunkcii a zmierňujú poškodenie neurónov. Preto by regulácia motility mitochondrií v neurónoch bola ďalším smerom na zvýšenie mitofágie a zoslabenie poškodenia I/R neurónov.

ONOO – indukuje škodlivú mitofágiu

Feng a kol. (2018) zistili, že naringín, prírodný antioxidant, môže inhibovať aktiváciu mitofágy sprostredkovanú ONOO a zmierniť cerebrálne I/R poškodenie. Naringin mal silnú schopnosť zachytávať ONOO a inhiboval produkciu superoxidu a oxidu dusnatého v podmienkach IR poranenia. Naringín inhiboval expresiu podjednotiek NADPH oxidázy a iNOS v mozgoch potkanov vystavených 2-hodinovej ischémii plus 22-hodinovej reperfúzii. Naringín môže prechádzať hematoencefalickou bariérou, znižuje skóre neurologického deficitu, znižuje veľkosť infarktu a zmierňuje apoptózu v ischémiou reperfundovaných mozgoch potkanov.

Okrem toho naringín znížil pomer LC3-II k LC{1}}I v mitochondriách. Inhiboval translokáciu Parkina do mitochondrií, čo naznačuje, že naringín zabraňuje poškodeniu mozgu I / R prostredníctvom zoslabenia nadmernej mitofágie sprostredkovanej ONOO. Rehmapicroside, prírodná zlúčenina z liečivej rastliny, môže inhibovať aktiváciu mitofágy sprostredkovanú ONOO (Zhang et al., 2020b). In vitro rehmapicroside reagoval s ONOO- priamo na vychytávanie ONOO-, znížil O2- a ONOO-, upreguloval Bcl-2, ale downreguloval Bax, kaspázu-3 a štiepil kaspázu-3, a down-regulovaný PINK1, Parkin, p62 a pomer LC3-II k LC3-I v bunkách PC12 ošetrených OGD/RO. In vivo rehmapicroside potlačil tvorbu 3-nitrotyrozínu, nitráciu Drp1, ako aj NADPH oxidázy a expresiu iNOS v ischémiou reperfundovaných mozgoch potkanov; tiež zabránil translokáciám PINK1, Parkin a Drp1 do mitochondrií na aktiváciu mitofágie; nakoniec, rehmapicroside zlepšil veľkosť infarktu a zlepšil skóre neurologického deficitu u potkanov s prechodnou MCAO cerebrálnou ischémiou. Deng a kol. (2020) demonštrujú, že lncRNA SNHG14 podporuje poškodenie neurónov indukované OGD/R indukciou nadmernej mitofágie prostredníctvom osi miR-182-5p/BINP3 v hipokampálnych neurónových bunkách myši HT22. SNHG14 a BNIP3 boli vysoko exprimované a miR-182-5p bol down-regulovaný v OGD/R-indukovaných HT22 bunkách.

Bunky HT22 indukované OGD/R vykazovali zvýšenie apoptózy. Nadmerná expresia SNHG14 podporovala apoptózu a expresiu štiepenej kaspázy-3 a štiepenej kaspázy-9 v bunkách HT22 indukovaných OGD/R. Okrem toho up-regulácia SNHG14 zvýšila expresiu BNIP3, Beclin{11}} a LC3II/LC3I v bunkách HT22 indukovaných OGD/R. Okrem toho SNHG14 reguloval expresiu BNIP3 špongiou miR-182-5p. Nadmerná expresia MiR-182-5p alebo knockdown BNIP3 potlačili apoptózu v bunkách HT22 indukovaných OGD/R, ktorá bola zrušená up-reguláciou SNHG14. Súhrnne povedané, inhibícia nadmernej aktivácie mitofágy sprostredkovanej ONOO má neuroprotektívne účinky, pričom sa objavilo niekoľko potenciálnych kandidátov na lieky na zmiernenie cerebrálneho poškodenia IR. Hoci väčšina štúdií preukázala možné ochranné účinky mitofágie na poškodenie IR, mitofágia je dvojsečná zbraň a vyžaduje si viac štúdií na testovanie jej klinického potenciálu.

DISKUSIA A BUDÚCI PERSPECTIVES

Pri liečbe ischemickej cievnej mozgovej príhody je reperfúzia s trombolýzou a trombektómiou kľúčom k obnoveniu prietoku krvi a zlepšeniu výsledkov pacientov. Obnovenie prietoku krvi u pacientov s AIS však môže viesť k sekundárnemu reperfúznemu poškodeniu. Opätovné zásobovanie kyslíkom môže spôsobiť nadmernú aktiváciu enzýmov a púmp, ktoré boli predtým inhibované ischémiou indukovaným nedostatkom ATP, čo vedie k zvýšeniu produkcie reaktívnych foriem kyslíka (ROS) a zmene homeostázy vápnika v cytoplazme aj mitochondriách. Takéto zmeny môžu vyvolať poškodenie mitochondriálnej DNA a podporiť otvorenie mPTP, ktorý spúšťa faktory súvisiace s apoptózou a vedie k bunkovej smrti. Mitofágia je nevyhnutný bunkový proces, ktorý udržuje kvalitu mitochondrií.

Zatiaľ čo IR poškodenie primárne indukuje mitochondriálnu dysfunkciu a vedie k dysregulácii oxidačného stresu, vápnikovej homeostáze a bunkovej apoptóze, regulácia dynamiky mitochondrií (štiepenie a fúzia) a aktivácia mitofágie strednej úrovne môže prispieť k úprave kvality bunkových mitochondrií. Identifikácia a zacielenie molekúl dráh súvisiacich s mitofágiou môže byť prínosom pre určité podskupiny pacientov s ischemickou mozgovou príhodou. A niektoré regulátory mitofágie diskutované vyššie už preukázali veľký potenciál v klinickej aplikácii. Napríklad u pacientov s akútnou ischemickou cievnou mozgovou príhodou môže užívanie niektorých rastlinných prípravkov pred príchodom do nemocnice, a čo je dôležitejšie, počas dlhého štádia zotavovania, poskytnúť životne dôležité neuroprotektívne účinky a viesť k lepšej prognóze. Na riešenie klinického potenciálu mitofágie je potrebné ďalšie objasnenie mitofágie a jej mechanizmu presluchov v podmienkach mŕtvice; je potrebný ďalší objav terapeutických cieľov a vývoj liekov na manipuláciu mitofágových dráh.

Neuroprotektívny účinok Cistanche

Cistanche je rastlinný extrakt známy svojimi neuroprotektívnymi vlastnosťami a predpokladá sa, že jeho mechanizmus účinku zahŕňa antioxidačné, protizápalové a antiapoptotické účinky. Existuje niekoľko relevantných testov a prípadov aplikácie súvisiacich s neuroprotektívnymi účinkami Cistanche, ktoré zahŕňajú:

1. Štúdie in vitro: Štúdie in vitro ukázali, že extrakt z Cistanche chráni neuróny pred poškodením spôsobeným stresom tým, že znižuje oxidačný stres a zápal.

2. Štúdie na zvieratách: Štúdie na zvieratách preukázali, že Cistanche môže chrániť pred poškodením neurónov spôsobeným cerebrálnou ischémiou, traumatickým poranením mozgu a vystavením neurotoxínom.

3. Štúdie na ľuďoch: Existujú obmedzené klinické dôkazy o neuroprotektívnych účinkoch Cistanche u ľudí, ale niektoré štúdie naznačujú, že môže zlepšiť kognitívne funkcie a znížiť pokles pamäti súvisiaci s vekom.

Luoan Shen1†, Qinyi Gan1†, Youcheng Yang1, Cesar Reis2, Zheng Zhang1, Shanshan Xu3, Tongyu Zhang4 * a Chengmei Sun1,3 *

1 Zhejiang University-University of Edinburgh Institute, School of Medicine, Zhejiang University, Haining, Čína,

2 VA Loma Linda Healthcare System, Loma Linda University, Loma Linda, CA, Spojené štáty americké,

3 Inštitút pre pokročilé štúdium, Univerzita Shenzhen, Shenzhen, Čína, 4 Neurochirurgické oddelenie, nemocnica Xuanwu, Capital Medical University, Peking, Čína