Molekulové funkcie ceruloplazmínu v patológii metabolických chorôb 2. časť

Fe je veľmi dôležité pre rôzne funkcie v tele, vrátane syntézy DNA, génovej expresie a syntézy hemoglobínu a rôznych enzýmov. Rastúci počet štúdií zistil, že porucha metabolizmu Fe vedie k inzulínovej rezistencii a obezite.57,58

Medzi génovou expresiou a pamäťou je neoddeliteľné spojenie. Štúdie ukázali, že naše gény môžu ovplyvniť našu inteligenciu a pamäť. Okrem toho naše správanie a životný štýl môžu tiež ovplyvniť génovú expresiu, a tým ovplyvniť našu pamäťovú schopnosť.

Po prvé, gény sú základom ľudskej inteligencie a pamäti. Štúdie ukázali, že niektoré gény ovplyvňujú tvorbu, ukladanie a vyhľadávanie pamäte. Niektoré gény napríklad kódujú proteíny, ktoré pomáhajú nervovým bunkám spájať sa a uchovávať informácie. Iné gény ovplyvňujú synaptickú plasticitu, čo je schopnosť nervových obvodov meniť sa. Úroveň expresie a variácie týchto génov priamo ovplyvňujú našu inteligenciu a pamäť.

Po druhé, naše správanie a životný štýl môžu tiež ovplyvniť génovú expresiu a ovplyvniť našu inteligenciu a pamäť. Napríklad návyky životného štýlu, ako je cvičenie, strava a spánok, môžu ovplyvniť génovú expresiu. Cvičenie môže nielen zlepšiť fyzické zdravie, ale aj zlepšiť kognitívne schopnosti. Zložky, ako sú antioxidanty, vitamíny a minerály v strave, môžu podporovať zdravie mozgu, čím zlepšujú pamäť. Dostatočný spánok môže pomôcť mozgu vyčistiť odpadky a udržať si zdravie.

Okrem toho môže duševný stav ovplyvniť aj pamäť. Štúdie ukázali, že negatívne duševné stavy, ako je stres, depresia a úzkosť, môžu poškodiť funkciu mozgu, a tým ovplyvniť pamäť. Preto je kontrola emócií a udržiavanie pozitívneho postoja kľúčom k podpore pamäti a inteligencie.

Stručne povedané, naše gény, životný štýl a duševné stavy môžu ovplyvniť našu inteligenciu a pamäťové schopnosti. Pozitívny životný štýl a mentalita, ako aj vedecký génový manažment nám môžu pomôcť dosiahnuť lepšiu pamäť a inteligenciu. To ukazuje, že musíme zlepšiť našu pamäť a Cistanche deserticola môže výrazne zlepšiť pamäť, pretože má antioxidačné, protizápalové účinky a účinky proti starnutiu, čo môže pomôcť znížiť oxidačné a zápalové reakcie v mozgu, a tým chrániť zdravie nervový systém. Okrem toho môže Cistanche deserticola tiež podporovať rast a opravu nervových buniek, čím zvyšuje konektivitu a funkciu neurónových sietí. Tieto účinky môžu pomôcť zlepšiť pamäť, schopnosť učenia a rýchlosť myslenia a môžu tiež zabrániť výskytu kognitívnej dysfunkcie a neurodegeneratívnych ochorení.

Kliknite na vedieť spôsoby, ako zlepšiť funkciu mozgu

Fe v potrave dominuje Fe3+, ktoré je redukované na Fe2+ duodenálnym cytochrómom B (DcytB) na hornej membráne črevných epiteliálnych buniek a následne transportované transportérom dvojmocného kovu-1 (DMT1) cez črevné epitelové bunky a TF do pečene cez portálny obeh.59,60

Po vstupe do pečene sa Fe používa na syntézu proteínov obsahujúcich Fe a zvyšok sa oxiduje.61 Ako oxidáza železa zohráva CP dôležitú úlohu pri regulácii rovnováhy Fe in vivo.

Transmembránový transport Fe in vivo vyžaduje špecifický proteínový nosič, feroportín (Fpn). CP-feroportínový systém je hlavnou výstupnou dráhou intracelulárneho Fe.62 Hoci sa na absorpcii Fe podieľa veľa proteínov, jediným potvrdeným výstupným systémom Fe v bunke je systém CP-Fpn.63 CP v plazme oxiduje Fe{{4 }} toFe3+, ktorý by sa mohol naviazať na Fpn a potom ho preniesť do cieľových buniek.

Po endocytóze sa Fe metabolizuje alebo skladuje.62 Pečeň je prvým orgánom, ktorý dostáva Fe z čreva, a je tiež dôležitým cieľovým orgánom pre toxicitu Fe. Farbenie Fe u pacientov s rakovinou pečene ukazuje, že nadmerné množstvo Fe sa ukladá v nenádorových tkanivách64 a expresia CP v nenádorových tkanivách je výrazne vyššia ako v nádorových tkanivách.

Ukladanie Fe sa vyskytuje v 60–95 % buniek epitelového parenchýmu pečene. Histológia ukazuje, že ukladanie Fe klesá z portálnej žily do lobulárneho centra a postupne sa znižuje aj expresia CP.

To naznačuje, že vysoká expresia CP v ukladaní Fe súvisí so zapojením CP do oxidácie železa.64 Okrem toho hladiny Cu u jedincov s génmi s deficitom CP a aceruloplazminémiou sú normálne alebo znížené, ale metabolizmus Fe je vážne dysfunkčný a použitie Fe-chelatačné činidlá by mohli hrať terapeutickú úlohu.65 Tieto výsledky ukazujú nenahraditeľnú úlohu CP v procese transportu Fe.

Antioxidačné aktivity

Antioxidačným mechanizmom plazmatickej CP je aktivita oxidázy železa, oxidázy medi a glutatiónperoxidázy a jej schopnosť vychytávať ROS. CP je dôležitý antioxidant, ktorý dokáže premeniť dvojmocné Fe na menej toxické trojmocné Fe bez uvoľňovania ROS.

Súčasne môže CP ďalej využiť antioxidačný účinok, znížiť toxicitu kovov in vivo a zabrániť poškodeniu a dysfunkcii tkaniva v tele.66,67 Už v roku 1982 Goldstein et al68 zistili, že normálne koncentrácie CPin v sére môžu inhibovať zníženie n-feritínu C regulovaného xantínoxidázou, čo je podobné vychytávaciemu účinku superoxiddismutázy (SOD) na O2-.

Vo všeobecnosti sa Fentonova reakcia môže vyskytnúť s Fe2+ v H2O2 (Fe2++H2O2→Fe3++OH−+OH+), ale ak existuje CP, Fe2+ môže oxidovať na Fe3+ prostredníctvom svojej oxidázovej aktivity Fe, takže Fentonova reakcia môže byť eliminovaná a môže sa realizovať antioxidačný účinok.69

V porovnaní s zachytávacím účinkom SOD na voľné radikály je účinok CP slabý, ale je relatívne konštantný; aj v prípade denaturácie proteínu si stále zachováva účinok vychytávania voľných radikálov.

Tento jav môže byť výsledkom priamej chemickej reakcie medzi CP a O2-. Aktívny CP aj denaturovaný CP sa môžu viazať na Cu2+ v krvi a tkanivovej tekutine, významne inhibovať peroxid lipidov a účinne antagonizovať hydrolýzu erytrocytov indukovanú Cu2+.70 Okrem toho môže CP podporovať tvorbu s- nitrózo glutatión (GSO).

Keď sa CP pridá do kultivovaných monocytov, môže podporovať expresiu indukovateľnej syntázy oxidu dusnatého (NO). Fyziologicky môže NO reagovať s hydroxylovými radikálmi (-OH) za vzniku kyseliny dusnej (HONO) a znížiť poškodenie tkaniva hydroxylovými radikálmi.71 Paradis et al72 verili, že tento nepriamy účinok môže poskytnúť bunkovú ochranu tým, že chráni merkaptán pred ireverzibilnou oxidáciou.

Varianty génov CP

Varianty génu CP boli nájdené a diskutované v niekoľkých nedávnych štúdiách. Génové mutácie v CP môžu narušiť expresiu CP.

Tento proteín generovaný expresiou mutantného génu sa môže degradovať ihneď po uvoľnení z ER a tiež môže zostať v ER s abnormálnou štruktúrou, ale chýba mu normálne fyziologické funkcie, ako je neschopnosť viazať atómy medi, nedostatok oxidázy atď.73–75 Doteraz celosvetovo bolo hlásených 172 prípadov variantov génu CP a 56 sa považovalo za patogénne; väčšina prípadov sa vyskytla v Japonsku bez typických klinických symptómov, ako je neurologické postihnutie a pečeňové zaťaženie železom.76

Súčasne heterozygotní pacienti s rovnakou mutáciou môžu alebo nemusia byť symptomatickí, čo naznačuje neúplnú penetráciu génu CP a že environmentálne a iné genetické faktory môžu ovplyvniť funkcie CP.

Corradini et al77 zistili, že genvarianty CP môžu byť príčinou methemoglobinémie a preťaženia železom u pacientov s nealkoholickým tukovým ochorením pečene, ale Pelucchi et al78 zistili, že varianty môžu mať za iných klinických podmienok rôzne účinky.

CP pri metabolickej chorobe

Vzťah s cukrovkou 2. typu

Cukrovka je bežné metabolické ochorenie charakterizované zvýšenou hladinou glukózy v krvi. Pacienti majú často poruchy metabolizmu uhľohydrátov, tukov a bielkovín v dôsledku nedostatku inzulínu alebo (a) inzulínovej rezistencie.79 Diabetes je tiež globálnou pandémiou. Podľa 2017 čínskych smerníc pre prevenciu a liečbu diabetu 2. typu sa prevalencia diabetu v Číne prudko zvýšila z 0,67 v roku 1980 na 10,4 v roku 2013.80

Aberantné zmeny v CP sú pozorované u pacientov s diabetes mellitus 2. typu (T2DM) a výsledky sú nekonzistentné. Chacko et al81 zistili, že hladiny CP v sére sú zvýšené u pacientov s T2DM a hladiny CP u pacientov s komplikáciami sú vyššie ako u pacientov bez komplikácií. Zároveň v podobnej populácii Sarkar et al82 ukázali, že plazmatické CP a proteínové tioly sú výrazne znížené, ale hladina Cu2+ je abnormálne zvýšená.

Všetky tieto štúdie ukazujú súvislosť medzi CP a diabetom:83,84 diabetes je spojený s abnormalitami zápalu, oxidácie a stopových prvkov a CP sa podieľa na týchto abnormalitách.

Už koncom 20. storočia Pickup a Crook navrhli, že hoci sa vrodený imunitný systém po akútnom podnete rýchlo zotaví, aktivácia vrodeného imunitného systému, stimulovaná životným prostredím dlhodobej hyperglykémie, podporuje inzulínovú rezistenciu, obezitu, diabetes a jeho komplikácie.85

Odvtedy mnohé klinické štúdie ukázali, že diabetes je často sprevádzaný zvýšenými koncentráciami rôznych zápalových faktorov. Veľký počet klinických epidemiologických výskumov ďalej potvrdil, že rôzne zápalové faktory môžu predpovedať výskyt cukrovky. Zápal pôsobí hlavne na štruktúru a funkciu endotelových buniek a ostrovčekových B buniek a signalizuje transdukciu inzulínových receptorov, ktoré ovplyvňujú metabolizmus glukózy a v konečnom dôsledku vedú k cukrovke.86–88 Ukázalo sa, že protizápalová liečba inhibuje rozvoj cukrovky. 89–91

CP je reaktívny proteín akútnej fázy; jeho koncentrácia v plazme sa počas infekcie alebo poranenia zvyšuje dvakrát až trikrát. CP hrá rozhodujúcu úlohu v regulácii vrodených a špecifických imunitných odpovedí, ktoré sú hlavnými zložkami aktívneho imunitného systému a odrážajú imunitno-zápalový stav ľudského tela.

Predpokladá sa, že CP je protizápalový faktor, ktorý inhibuje produkciu škodlivých látok počas zápalu.92 Preto môže CP ako zápalový faktor poskytnúť nové diagnostické a terapeutické účinky na diabetes, ale je potrebný ďalší výskum. Oxidačný stres je dôležitým faktorom pri výskyte a rozvoji T2DM.93 Vo fyziologickom stave má ľudské telo antioxidačné obranné systémy, ktoré dokážu vyčistiť produkciu oxidácie, ako sú ROS a reaktívne druhy dusíka (RNS).

S týmito systémami bude produkcia oxidácie vyrovnávať produkciu a klírens. Oxidačný stres označuje narušenie tejto rovnováhy, ktoré poškodzuje tkanivo a biologické makromolekuly, ako sú proteíny a nukleové kyseliny.94 Oxidačný stres môže viesť k poškodeniu funkcie B-buniek ostrovčekov a periférnej inzulínovej rezistencii, vyvolať cukrovku a dokonca viesť k závažným komplikáciám, ako je diabetická neuropatia, 95 diabetická retinopatia,96 a diabetická kardiovaskulárna choroba.97 Experimenty in vitro ukázali, že neenzymatická glykačná reakcia v hyperglykemických fragmentoch deaktivuje CP a uvoľňovanie Cu2+ sa podieľa na Fentonovej reakcii za vzniku ROS.

Súčasne môže ROS opäť deaktivovať CP a vytvoriť začarovaný kruh.98 Shukla et al99 navrhli, že neviazaný Cuindukuje nadmernú produkciu ROS prostredníctvom Haber-Weissovej reakcie a Fentonovej reakcie v tkanivách aorty u diabetických modelov králikov; tento jav sa nezistil na modeloch nediabetických králikov.

Sarkar et al82 a Jeppuet al100 zistili, že hladina CP v sére je nepriamo úmerná glykémii nalačno u pacientov s T2DM. To môže naznačovať, že v prípade hyperglykémie vedie zvýšený oxidačný stres k zvýšenej dostupnosti prechodných kovov, ako je Cu uvoľňované z úložiská, ktoré sa s väčšou pravdepodobnosťou zúčastnia reakcií Fenton a Haber-Weiss na generovanie ROS.82,100,101

V posledných rokoch sa zistilo, že stopové prvky (Cr, Zn, Fe, Se, Mg, Cu) súvisia s metabolizmom glukózy. Stopové prvky hrajú dôležitú úlohu pri syntéze, vylučovaní, skladovaní, aktivite inzulínu a energetickom metabolizme. .102 CP sa podieľa najmä na metabolizme Cu a Fe. Mnohé štúdie naznačujú, že ľudia s T2DM majú zvýšené hladiny Cu a Fe.82,101,103 Redoxný účinok Cu a Fe sa podieľa na produkcii ROS, ktorá je jednou z príčin cukrovky.93

Okrem redoxného účinku môže Cu ovplyvniť aj pôsobenie zinku (Zn). Pretože Zn a Cu sú pár antagonistických stopových prvkov, počas črevnej absorpcie súťažia o rovnaký nosný proteín, metalotioneín. Keď sa hladina Cu zvýši, ovplyvní to absorpciu Zn, čo povedie k veľkej strate Zn v tele; redukcia Zn podporí vznik cukrovky.46,104Okrem toho, Cu a niektoré Cu enzýmy sa podieľajú na syntéze špecifického proteínu na povrchu pankreatických B buniek, GIUT2, ktorý podporuje produkciu inzulínu.

Keď má telo vážny nedostatok Cu, syntéza proteínu GIUT2 je nedostatočná, čo ovplyvňuje produkciu inzulínu. Sekrécia inzulínu je tiež regulovaná centrálnym nervovým systémom. Cu hrá dôležitú úlohu pri udržiavaní funkčnej stability centrálneho systému a jej nedostatok môže ovplyvniť nervový prenos a znížiť sekréciu inzulínu, čím spôsobuje alebo zhoršuje diabetes.102

Lee et al a ďalšie štúdie tiež zistili, že keď sa Cu2+ skombinuje s ľudským amylínom (HA), táto kombinácia môže stabilizovať netoxickú konformáciu HA a blokovať polymerizáciu a apoptózu buniek, čo naznačuje, že komplex Cu{{1 }} a HA môžu chrániť bunky ostrovčekov.105 Stále väčší počet štúdií ukázal, že preťaženie Fe môže zvýšiť riziko cukrovky.

Ukladanie Fe v pečeni vedie k poruche oxidačného stresu, zvyšuje apoptózu, znižuje expresiu IRS2 a GIUT2 v pečeni, spôsobuje inzulínovú rezistenciu a prípadne vedie k abnormálnemu metabolizmu glukózy.106 Okrem toho sa Fe podieľa na syntéze hemoglobínu in vivo a Nedostatok Fe môže vyvolať anoxiu tkaniva pankreasu, čo môže ovplyvniť syntézu a uvoľňovanie inzulínu.107

Na transporte Fe sa podieľa veľa proteínov, nielen CP. Keď je CP dysfunkčný, telo má silný kompenzačný účinok na metabolizmus Fe, ale CP je zapojený do hlavného procesu vylučovania Fe.63,108 Keď je CP dysfunkčný, spôsobí akumuláciu Fe v tkanive a vedie k diabetes mellitus. Na štúdium účinku čajových polyfenolov na metabolizmus glukózy u myší s knockoutovaným génom CP sa zistilo, že myši s knockoutovaným génom CP trpia inzulínovou rezistenciou a abnormálnym metabolizmom glukózy ľahšie v dôsledku preťaženia Fe.106

CP hrá dôležitú úlohu aj pri diabetických komplikáciách. Zistilo sa, že sérová CP môže byť použitá ako nezávislý prediktor diabetickej nefropatie 2. typu.109 Môže to byť spôsobené tým, že zvýšenie oxidačného stresu a oxidačná modifikácia lipoproteínu s nízkou hustotou súvisia s progresiou diabetu110 a CP môže odrážať stupeň oxidácie.98

Zistilo sa tiež, že selektívne Cu2+-chelatačné činidlo trientín môže významne zvýšiť ventrikulárnu ejekčnú frakciu a znížiť index hmoty ľavej komory u pacientov s T2DM komplikovaným hypertrofiou ľavej komory. To ukazuje, že CP môže tiež zlepšiť T2DM s hypertrofiou ľavej komory, ale na overenie tejto hypotézy je stále potrebný klinický výskum.111

Aby sme zhrnuli články o diabetickej retinopatii, zistili sme, že CP, ako biologický enzým, hrá kľúčovú úlohu v patogenéze diabetickej retinopatie. abnormálny metabolizmus glukózy, čo poskytuje nový smer výskumu pre diagnostiku a liečbu cukrovky.

Vzťah s hyperlipidémiou

Hyperlipidémia je patologický stav poruchy metabolizmu lipidov. Klinickými prejavmi sú zvýšené hladiny celkového cholesterolu v sére (TC), triglyceridov (TG), lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL) a znížené hladiny lipoproteínov s vysokou hustotou (HDL) v sére.

Podľa štúdie je celková prevalencia hyperlipidémie u pacientov starších ako 18 rokov v Číne 40,40 %; prevalencia LDL-C bola najvyššia (33,9 %), po ktorej nasledoval vysoký TG (13,1 %).113 Štúdie naznačujú, že medzi rokmi 2010 a 2030 sa počet pacientov s kardiovaskulárnymi ochoreniami (CVD) v Číne zvýši o 9,2 milióna.114 Hyperlipidémia sa delí na primárne a sekundárne kategórie.

Primárna hyperlipidémia má familiárnu tendenciu.115 Sekundárna hyperlipidémia je dyslipidémia spôsobená inými ochoreniami, ako je diabetes a hypertenzia. Okrem toho, vek, hmotnosť a faktory životného štýlu, ako je strava, cvičenie a duševný stres, môžu tiež ovplyvniť hladinu lipidov v krvi.

V súčasnosti sa verí, že patologický mechanizmus hyperlipidémie súvisí so stresom endoplazmatického retikula (ER), genpolymorfizmom, zápalovým stavom, oxidačným stresom, črevnou flórou a stopovými prvkami.116 Štúdie ukázali, že CP súvisí s dyslipidémiou a môže sa podieľať na viacerých štádiách hyperlipidémia.ER stres hrá dôležitú úlohu v metabolizme lipidov a syntéze bielkovín.117

Rôzne fyziologické a patologické poruchy môžu ovplyvniť proces skladania primárnych syntetických proteínov v dutine ER, čo spôsobuje zvýšenie a akumuláciu neposkladaných a nesprávne poskladaných proteínov, čo je stres ER.118 SR-BI je hlavným receptorom pre HDL a ERstress indukuje downreguláciu SR -expresia génu BI, čo vedie k poruchám metabolizmu lipidov.119,120 GRP78 je molekulárny marker stresu ER.

Zhou et al 121 zistili, že expresia mRNA a proteínu GRP78 u hyperlipidemikratov bola významne znížená a po liečbe sa významne znížili TC, TG a LDL-C v sére a expresia génu GRP78 a obsah proteínu sa významne zvýšili. Všetky tieto štúdie ukázali, že stres ER hrá dôležitú úlohu v patogenéze hyperlipidémie.121

Štúdie na hepatocytoch s obsahom Cu kultivovaných in vitro preukázali významný ER stres v hepatocytoch, takže poškodenie hepatocytov naplnených Cu úzko súvisí s nadmerným stresom ER.122 Navyše, Kono et al123 pozorovali, že jedinci s aceruloplazminémiou majú stres z ER vedúci k bunkovej smrti.

Preto sme špekulovali, že CP sa môže vyhnúť stresu ER spôsobenému zvýšenými hladinami Cu reguláciou metabolizmu Cu, čím sa zníži výskyt hyperlipidémie. Preventívny účinok CP na hyperlipidémiu však ešte musia potvrdiť príslušné štúdie.

Teraz sa verí, že zápalová reakcia je sprevádzaná výskytom a rozvojom hyperlipidémie, ktorá môže urýchliť hromadenie tuku v pečeňových bunkách.

Hromadenie tuku naďalej zhoršuje zápalovú reakciu v začarovanom kruhu, čo vedie k poruchám lipidov. Štúdie ukázali, že hladina súvisiacich zápalových faktorov, ako je C-reaktívny proteín u pacientov s hyperlipidémiou, je významne zvýšená a pozitívne koreluje s TC, TG a LDL-C. CP, ako akútny reaktívny proteín, môže hrať určitú úlohu pri predpovedanie výskytu a prognózy hyperlipidémie. Presná úloha CP pri zápale si vyžaduje ďalšie štúdium.

U pacientov s hyperlipidémiou sa zvyšuje hladina oxidačného stresu in vivo, zatiaľ čo celková antioxidačná kapacita klesá. Preto je pravdepodobné, že mechanizmus oxidačného stresu sa podieľa na výskyte abnormálneho metabolizmu lipidov. Hydroxylové radikály, oxidačné produkty, môžu priamo reagovať s lipidmi, vyvolávajú peroxidáciu lipidov a spôsobujú štrukturálne a funkčné poškodenie rôznych biomolekulových membrán,125,126 v konečnom dôsledku urýchľujú proces aterosklerózy a zvyšujú riziko koronárnej choroby srdca.127

Ako dôležitý antioxidant má CP terapeutický účinok na oxidačný stres v tele. Štúdie zistili, že CP môže významne eliminovať hydroxylové radikály a zlepšiť stav peroxidácie lipidov.128 Štúdie však stále ukazujú, že oxidačný stres môže zmeniť CP z aprotektívneho faktora na vaskulárny patologický faktor.129

Tieto údaje ukázali, že CP, na základe svojej štruktúry a integrity v kombinácii s Cu, by mohol hrať účinnú oxidačnú úlohu v LDL skôr ako mať antioxidačný účinok. To tiež dokazuje, že deštrukcia tejto kombinácie môže zmeniť antioxidačnú funkciu CP.130 Preto CP môže mať preventívne a prediktívne účinky na hyperlipidémiu, ale zodpovedajúci patofyziologický mechanizmus nebol študovaný.

Vzťah s obezitou

Obezita je chronické metabolické ochorenie, ktoré je zvyčajne spôsobené interakciou dedičnosti, prostredia a iných faktorov, ako je prírastok hmotnosti spôsobený abnormálnym rozložením tuku alebo nadmerným hromadením tuku v tele. Obezita môže spôsobiť rôzne komplikácie a úzko súvisí s výskytom rôznych akútnych a chronických ochorení a symptómov, ako je dyslipidémia, metabolický syndróm, T2DM, ateroskleróza a CVD.

Podľa prieskumu z roku 2015 miera obezity a nadváhy medzi deťmi vo veku 6 až 17 rokov v Číne dosiahla 6,4 % a 9,6 %, čo bolo o 5,1 a 4,3 percentuálnych bodov vyššie ako percentá v roku 2002.131,132 Štúdia zistila, že CP je spojená s obezitou. a Tajik et al pozorovali pokles hladín CP v plazme u obéznych žien po schudnutí pomocou diéty.133

CP sa môže podieľať na zápalovej reakcii a oxidačnom strese pri výskyte a rozvoji obezity a môže tiež ovplyvniť obezitu reguláciou črevnej flóry a komplikácií. Súčasný výskum naznačuje, že obezita je chronický systémový zápal nízkeho stupňa, ktorý je výsledkom interakcie medzi adipocytmi a makrofágmi a ďalšie imunitné bunky, ktoré prenikajú a rozširujú tukové tkanivo.

Zápalový vývoj obezity vedie k hypertrofii adipocytov, čo je najreprezentatívnejšia črta dysfunkcie tukového tkaniva, a táto črta zvyšuje produkciu prozápalových cytokínov.134 CP ako zápalový faktor možno použiť na meranie stupňa zápalu a rozlíšenie zápalových ochorení. . Kim et al,8 pomocou techniky proteínového diferenciálneho zobrazenia zistili, že zvýšenie CP je významne spojené s obezitou, čo naznačuje, že CP sa môže použiť ako biomarker obezity.

Okrem toho v porovnaní s fibrinogénom, C-reaktívnym proteínom (CRP) a IL-6 je CP lepším prediktorom dlhodobej prognózy zápalu obezity.135 Či však CP zohráva dôležitú úlohu sprostredkúvajúcu alebo vyvolávajúcu zápal obezity, či jeho nárast môže ovplyvniť stav zápalu obezity, alebo či ide len o jednoduchý marker, ktorý ešte potrebuje výskum.

Mnohé štúdie ukázali, že úroveň oxidačného stresu u pacientov s obezitou je zvýšená z mnohých dôvodov, v ktorých hrajú rozhodujúcu úlohu zmeny mitochondriálnych funkcií. Mitochondriálna dysfunkcia tukového tkaniva u pacientov s obezitou je charakterizovaná zníženou mitochondriálnou biosyntézou a aktivitou, nadmernou produkciou ROS a zvýšenou autofágiou.136–138

Všetky tieto faktory môžu nepriaznivo ovplyvniť funkciu tukového tkaniva. CP môže podporovať metabolizmus reguláciou metabolizmu Cu a Fe, podporou mitochondriálnej biosyntézy a aktivity, zlepšovaním oxidačného stresu v tukovom tkanive a inhibíciou autofágie.139 Štúdie zistili, že črevná flóra sa podieľa na metabolickom procese ľudskej výživy a energie.

Črevná flóra môže sprostredkovať vznik a rozvoj obezity nielen ovplyvňovaním absorpcie energetického metabolizmu a priepustnosti črevných stien, ale aj účasťou na metabolických procesoch tela a interakciou s ľudskými tkanivami a orgánmi.140 Porucha stopových prvkov ako Cu a Fe môže ovplyvňovať aj zloženie a funkciu črevnej flóry, vrátane funkcie metabolizmu lipidov.141,142 Úloha črevnej flóry CP však stále nie je úplne pochopená.

Svetový fond pre výskum rakoviny v roku 2007 dospel k záveru, že obezita je spojená so zvýšeným rizikom pankreatického (postmenopauzálneho) rakoviny prsníka, endometria a obličiek.143 Štúdia zistila, že CP je nový adipokin so zvýšenou expresiou v tukovom tkanive obéznych jedincov a buniek. rakoviny súvisiacej s obezitou.144

Či existuje príčinná súvislosť medzi nadmernou expresiou CP a rozvojom rakoviny u pacientov s obezitou si ešte vyžaduje ďalšiu štúdiu. Keď Safavi et al145 pozorovali vzťah medzi hladinou CP v sére a obezitou, zistili, že existuje nokorelácia, ale hladina CP v sére bola pozitívne korelovaná s hladinou triglyceridov v sére. Vzťah medzi CP a obezitou si stále vyžaduje veľa výskumu.

Vzťah s inými metabolickými chorobami

Okrem cukrovky a obezity sa CP spája aj s inými metabolickými ochoreniami, ako je koronárna choroba srdca (ICHS). Göçmen et al146 zistili, že hladiny CP sa zvyšujú u pacientov s CHD. Vo svojej štúdii zistili, že hladina CP je nezávislým rizikovým faktorom pre KVO.146 Mori et al147 oddelili riziko spôsobené CP od rizika zápalu (1-antitrypsín, 1-kyslý glykoproteín, {{5} }makroglobulín, haptoglobín, fibrinogén, proteín viažuci C4b, lipoproteín a CRP) a navrhli, že CP by mohla slúžiť ako nezávislý rizikový faktor pre koronárnu aterosklerózu a ako marker závažnosti ochorenia.147

Mnohé štúdie našli súvislosť medzi CP a ICHS, ale nedospeli k jednotnému záveru o mechanizmoch úlohy CP pri ICHS. Niektoré štúdie naznačujú, že oxidácia LDL vedie k iniciácii alebo urýchleniu procesu aterosklerózy a CP je účinným katalyzátorom oxidácie LDL. CP, ovplyvnením hladín NO, môže znížiť biologickú dostupnosť NO v plazme, inhibovať jeho ochranný účinok na srdcovú ischémiu a zlyhanie.

Existujú však aj štúdie, ktoré naznačujú, že CP je antioxidant, ktorý hrá ochrannú úlohu pri rozvoji ICHS. Pre lepšie pozorovanie výsledkov o úlohe CP v KVO zozbieraných z klinických štúdií uvádzame stručne hlavné body relevantného výskumu v posledných rokoch, ako je uvedené v tabuľke 1. Na preskúmanie najnovších trendov výskumu sa na získanie údajov použil Web of Science. Štúdie CP publikované v rokoch 2016 až 2020. Vyhľadávanie prinieslo 2 098 pôvodných štúdií a prehľadov, ktoré boli exportované do CiteSpace na analýzu prasknutia, ako je znázornené na obrázku 5. Ako je znázornené, štúdie o CP v posledných piatich rokoch sa zamerali na experimenty in vitro, antioxidáciu imunitnú odpoveď a metabolické ochorenia. Navyše, od roku 2018 sa výskum imunity a cukrovky stal horúcou témou a trendom pre CP.

V súčasnosti sa zistila súvislosť medzi CP a metabolickými ochoreniami, ako je diabetes, a predpokladá sa, že CP hrá úlohu najmä pri ochoreniach reguláciou metabolizmu medi a železa, oxidačným stresom a zápalom. Hoci mechanizmus CP v metabolizme meď a železo boli dôkladne preštudované, zostávajú otázky. Funguje CP hlavne ako antioxidant alebo oxidant pri oxidačnom strese? Hrá protizápalovú úlohu pri zápalovej reakcii?

Prečo štúdie CP s použitím rôznych výskumných metód na podobných populáciách nachádzajú rôzne alebo dokonca opačné výsledky výskumu? Okrem toho nebola stanovená stabilita fyziologických funkcií CP. Preto by budúci výskum mohol študovať mechanizmus CP pri metabolických ochoreniach, najmä jeho zapojenie do inoxidačného stresu a imunitnej odpovede, aby sa odhalila špecifická súvislosť medzi CP a metabolickým ochorením a našiel sa presný cieľ. pre svoju funkciu.

Záver

Rastúci počet štúdií našiel korelácie medzi CP a metabolickými ochoreniami, ako je diabetes a hyperlipidémia, a zistilo sa, že CP sa môže podieľať na fyziologických a patologických procesoch týchto ochorení.

Veľký počet štúdií ukázal, že CP hrá dôležitú úlohu v rovnováhe Cu a Fe prostredníctvom svojej oxidázovej aktivity. CP vykazuje antioxidačnú aktivitu a môže chrániť tkanivo pred oxidačným poškodením. Štúdia zistila, že hladina CP sa zvyšuje v zápalovom stave a zoslabuje aktiváciu neutrofilov, čo naznačuje, že CP môže byť použitý ako prediktor a antagonista zápalu.66

V súčasnosti sa predpokladá, že CP hrá ochrannú úlohu pri metabolických ochoreniach, najmä účasťou na oxidačnom strese a metabolizme Cu a Fe, a pôsobí ako zápalový faktor na predpovedanie týchto ochorení. Niektoré štúdie však tiež zistili, že CP hrá úlohu antioxidantu. Kauzálny vzťah medzi CP a metabolickými ochoreniami v ľudskom tele nie je jasný. Zatiaľ čo veľké množstvo štúdií zistilo koreláciu medzi CP a metabolickými ochoreniami, budúci výskum by sa mal zamerať na riešenie molekulárneho mechanizmu CP pri metabolických ochoreniach a štúdium jeho ďalších úloh.

Etické vyhlásenie

Tento článok neobsahuje žiadne štúdie s ľuďmi alebo zvieratami, ktoré by vykonal niektorý z autorov.

Poďakovanie

Chceli by sme poďakovať výskumníkom za ich príspevky. Tento dokument bol podporený Plánom klinického výskumu SHDC (č. SHDC2020CR3028A a č. SHDC12019X16).

Autorské príspevky

Všetci autori významne prispeli k vykazovanej práci, či už ide o koncepciu, dizajn štúdie, realizáciu, získavanie údajov, analýzu a interpretáciu, alebo o všetky tieto oblasti; podieľal sa na navrhovaní, revízii alebo kritickom hodnotení článku; definitívne schválila verziu, ktorá sa má uverejniť; súhlasili s časopisom, do ktorého bol článok zaslaný; a súhlasíte s tým, že budete zodpovedať za všetky aspekty práce.

Zverejnenie

Autori neuvádzajú v tejto práci žiadne konflikty záujmov.

Referencie

1. Brown MA, Stenberg LM, Mauk AG. Identifikácia katalyticky dôležitých aminokyselín v ľudskom ceruloplazmíne miestne cielenou mutagenézou.FEBS Lett. 2002;520(1–3):8–12. doi:10.1016/S0014-5793(02)02652-2

2. Linder MC. Ceruloplazmín a iné zložky krvnej plazmy viažuce meď a ich funkcie: aktualizácia. Metalomika. 2016;8(9):887–905.doi:10.1039/C6MT00103C

3. Rouault TA, Cooperman S. Metabolizmus železa v mozgu. Semin Pediatr Neurol. 2006;13(3):142–148. doi:10.1016/j.spen.2006.08.002

4. Hellman NE, Gitlin JD. Metabolizmus a funkcia ceruloplazmínu. Annu Rev Nutr. 2002;22:439–458. doi:10.1146/annurev.nutr.22.012502.114457

5. Kirsipuu T, Zadorožnaja A, Smirnova J, et al. Medené (II)-väzbové rovnováhy v ľudskej krvi. Sci Rep. 2020;10(1):5686. doi:10,1038/s41598-020-62560-4

6. Chapman AL, Mocatta TJ, Shiva S, a kol. Ceruloplazmín je endogénny inhibítor myeloperoxidázy. J Biol Chem. 2013;288(9):6465–6477.doi:10.1074/jbc.M112.418970

7. Golizeh M, Lee K, Ilchenko S, a kol. Zvýšený obrat sérotransferínu a ceruloplazmínu u pacientov s diabetom 2. typu s kontrolovanou diétou. FreeRadic Biol Med. 2017;113:461–469. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2017.10.373

8. Kim OY, Shin MJ, Moon J, Chung JH. Plazmatický ceruloplazmín ako biomarker obezity: proteomický prístup. Clin Biochem. 2011;44(5–6):351–356. doi:10.1016/j.clinbiochem.2011.01.014

9. Daimon M, Yamatani K, Igarashi M, a kol. Jemná štruktúra ľudského génu ceruloplazmínu. Biochem Biophys Res Commun. 1995;208(3):1028–1035. doi:10.1006/bbrc.1995.1437

10. Yang F, Naylor SL, Lum JB a kol. Charakterizácia, mapovanie a expresia ľudského génu ceruloplazmínu. Proc Natl Acad Sci USA A.1986;83(10):3257–3261. doi:10.1073/pnas.83.10.3257

For more information:1950477648nn@gamil.com