Monoklonálne protilátky ako neurologická terapeutika 3. časť

Inebilizumab je humanizovaná mAb zacielená na CD19, ktorá je exprimovaná na širšej línii B lymfocytov, vrátane skorých pro-B lymfocytov, a pretrváva počas dozrievania na niektoré plazmablasty s krátkou životnosťou a plazmatické bunky ušetrené anti-CD20 látkami [49,188,189].

Pamäť je dôležitým faktorom pri zabezpečovaní správneho fungovania nášho života. Pomáha nám čerpať múdrosť z minulých skúseností a robiť správne rozhodnutia a zároveň nás chráni pred nebezpečenstvom. Ľudia však často majú pocit, že si nedokážu spomenúť alebo zabudnúť na dôležité udalosti, informácie alebo údaje, ktoré môžu ovplyvniť ich životy a prácu.

Cielenie je spôsob, ako robiť veci, ktoré sa zameriavajú na efektivitu a eleganciu. Sústreďuje energiu na najdôležitejšie veci, čím zlepšuje efektivitu práce. Podstatou tejto metódy je pracovať sústredene a nenechať sa ovplyvniť rozptyľovaním, aby sa ľudia mohli ľahšie sústrediť a lepšie plniť pracovné úlohy. Ak skombinujeme cielenie a pamäť, dokážeme sa vyrovnať s rôznymi výzvami v živote a lepšie dosiahnuť svoje ciele.

Existujú dva spôsoby, ako zlepšiť pamäť a dosiahnuť cielenie. Prvým spôsobom je cvičenie mozgu. Tak ako telo potrebuje cvičenie, aj mozog potrebuje neustále cvičenie a tréning. Napríklad si môžeme zlepšiť pamäť čítaním, učením sa novým zručnostiam, hraním intelektuálnych hier atď. Tieto aktivity nám môžu pomôcť zlepšiť flexibilitu a rýchlosť reakcie mozgu a zlepšiť našu schopnosť zapamätať si a pochopiť rôzne informácie.

Druhým spôsobom je zbaviť sa rušivých vplyvov. Ak sa chceme sústrediť na dôležitú vec, mali by sme sa snažiť vyhnúť rozptyľovaniu. Napríklad vypnutie mobilných telefónov a sociálnych médií, vyhýbanie sa pozeraniu televízie alebo rozhovorom s ostatnými v práci atď. nám môže pomôcť sústrediť sa na aktuálnu prácu, a tým zlepšiť efektivitu práce a pamäť.

Stručne povedané, cielenie a pamäť spolu súvisia a môžu rásť spolu. Cvičením mozgu a zbavením sa rušivých vplyvov si môžeme zlepšiť pamäť a schopnosť cieliť. To nám môže pomôcť nielen lepšie plniť pracovné úlohy, ale aj zlepšiť kvalitu nášho života, urobiť nás energickejšími a plnými vynikajúcich životných a pracovných výkonov. Je vidieť, že potrebujeme zlepšiť pamäť a Cistanche môže výrazne zlepšiť pamäť, pretože Cistanche má antioxidačné, protizápalové účinky a účinky proti starnutiu, čo môže pomôcť znížiť oxidáciu a zápal v mozgu, čím chráni zdravie nervovej sústavy. systém. Okrem toho môže Cistanche podporovať rast a opravu nervových buniek, čím zvyšuje konektivitu a funkciu neurónových sietí. Tieto účinky môžu pomôcť zlepšiť pamäť, schopnosť učenia a rýchlosť myslenia a môžu tiež zabrániť výskytu kognitívnej dysfunkcie a neurodegeneratívnych ochorení.

Kliknite na vedieť doplnky na zlepšenie pamäte

Inebilizumab je v počiatočnom štádiu vývoja recidivujúcej SM, ale v štúdii fázy I ukázal trend k poklesu nových/novo sa zväčšujúcich a gadolíniom zvýraznených lézií na MRI mozgu [49]. Daklizumab, humanizovaná protilátka zameraná na IL2R- (CD25), bola pôvodne schválená na prevenciu odmietnutia obličkového aloštepu. Daklizumab blokuje vysokoafinitné IL-2 receptory, ktoré obsahujú podjednotku (CD25).

Receptory so strednou afinitou sa na druhej strane skladajú z dvoch podjednotiek (CD122) a nie sú ovplyvnené daklizumabom. Predpokladá sa, že jeho čistým účinkom je potlačenie reakcií T-buniek a expanzia prirodzených zabíjačských buniek CD56bright [18].

Bol testovaný v subkutánnych injekciách proti placebu a interferónu- -1 a preukázal účinnosť pri RRMS [19–21]. Napriek tomu je vysokoafinitný IL-2 receptor prítomný aj na prirodzených regulačných T bunkách (CD4CD25Foxp3 Tregs), ktoré sú pri liečbe daklizumabom znížené o 60 % [22].

Tento účinok môže vysvetľovať vývoj závažných nežiaducich reakcií, vrátane fulminantnej autoimunitnej hepatitídy, ktorá viedla k obmedzeniu jej používania len u pacientov, ktorí nereagovali na dve ďalšie liečby modifikujúce ochorenie. Po hláseniach sekundárnych autoimunitných reakcií, vrátane prípadov encefalitídy, bol dobrovoľne stiahnutý z trhu (tlačová správa EMA) [23].

Napokon, opicinumab je ľudská monoklonálna protilátka, ktorá sa zameriava na LINGO-1, proteín, o ktorom je známe, že potláča remyelinizáciu a opätovný rast preseknutých axónov. Ukázalo sa, že opicinumab blokovaním LINGO1 podporuje remyelinizáciu in vivo [133].

V klinickej štúdii fázy II u pacientov s optickou neuritídou sa nepodarilo dosiahnuť významnosť pri obnove latencie zrakových evokovaných potenciálov, pričom sa ako východisková hodnota použilo kontralaterálne oko, v porovnaní s placebom (134).

RCT fázy II ipilimumabu ako prídavnej liečby k intramuskulárnej IFN- 1a ukázala odpoveď na dávku v tvare obráteného U, pokiaľ ide o primárny koncový bod (percento účastníkov s potvrdeným zlepšením počas 72 týždňov liečby), ale účinok liečby nebol štatisticky významný [135]. Zdá sa však, že niektoré subpopulácie štúdie mali z liečby prospech. Preto je potrebný ďalší výskum na lepšie posúdenie potenciálnych prínosov opicinumabu [135].

6.2. Migréna

Štyri mAb boli nedávno schválené FDA ako profylaktická liečba migrény. Všetky sa zameriavajú na peptid súvisiaci s génom kalcitonínu (CGRP), kľúčový mediátor v patogenéze ochorenia.

Mabs sú jedinou profylaxiou pre epizodickú a chronickú migrénu špecifickú pre chorobu a založenú na mechanizme. Erenumab je jediným plne ľudským mAbandom, ktorý sa zameriava na CGRP receptor, zatiaľ čo eptinezumab, fremanezumab a galkanezumab sa zameriavajú na CGRP ligand [34,35,40,42–45].

Súhrnné percento pacientov, ktorí vykazovali aspoň 50 % zníženie priemerného počtu dní migrény za mesiac v metaanalýze III. fázy skúšania anti-CGRP mAb pri epizodickej migréne, bolo 50,8 % (95 % CI 44,9 % – 56,6 %) a 41,8 % (95 % CI 24,6 % – 60,1 %) v štúdiách fázy III chronickej migrény [190]. Ukázalo sa tiež, že galcanezumab je účinný pri bolestiach hlavy. [46].

Ich priaznivý profil rizika a prínosu a vysoká znášanlivosť odrážajúca sa v nízkej miere predčasného ukončenia štúdia pozorovanej v klinických štúdiách otvorila cestu novej ére v preventívnej liečbe migrény [190,191].

Dlhodobé otvorené štúdie presahujúce 1 rok pre fremanezumab a galkanezumab a 5 rokov pre erenumab ukázali dobrú toleranciu a preukázali trvalé zlepšenia v mnohých ukazovateľoch účinnosti, čo naznačuje, že primárnou nevýhodou týchto mAb je ich vysoká cena [36,41,47].

6.3. Neuromyelitis porucha optického spektra (NMOSD)

Porucha optického spektra neuromyelitis (NMOSD) alebo Devicova choroba je chronický autoimunitný stav, pri ktorom sa humorálna odpoveď zameriava na astrocyty, čo vedie k zápalovým demyelinizovaným léziám postihujúcim predovšetkým zrakové nervy, miechu a mozgový kmeň.

Vo väčšine prípadov je NMOSD spojená s prítomnosťou patogénnych anti-AQP4 protilátok [192]. Najčastejšie používané ochorenia modifikujúce liečby pre NMOSDare azatioprín a rituximab [193].

Rituximab, anti-CD20 mAb depletujúce B bunky, preukázal svoju účinnosť pri prevencii relapsov v niekoľkých sériách prípadov a retrospektívnych analýzach [78–83]. Inebilizumab, humanizovaná monoklonálna protilátka zacielená na CD19, získala v júni 2020 schválenie FDA na liečbu poruchy optického spektra neuromyelitídy (NMOSD) u dospelých pacientov, ktorí sú séropozitívni na autoprotilátky imunoglobulínu G proti aquaporínu-4 (AQP4-IgG) [50 ].

Tocilizumab je protilátka proti receptoru interleukínu 6 (IL-6R) blokujúca signalizáciu IL-6R [194]. Bolo hlásené, že produkcia interleukínu 6 (IL-6) sa zvyšuje v NMOSD a zvyšuje sekréciu AQP4-IgG.

Štúdie preukázali priaznivý účinok u pacientov s tocilizumabínom NMOSD, ktorí nereagovali na iné terapie [109,110,195]. Podobne ako tocilizumab, natalizumab je ďalším humanizovaným anti-IL{4}} receptorom IgG2 mAb, ktorý má licenciu na liečbu séropozitívnej NMOSD anti-AQP4 na základe dvoch úspešných štúdií fázy III [107,108].

Ďalšou mAb, ktorá sa ukázala ako účinná pri liečbe NMOSD, je eculizumab, humanizovaná protilátka, ktorá znížila mieru relapsu zo 43 % na 3 % v liečenej skupine pacientov s AQP4-IgG-seropozitívnym NMOSD [28]. Je známe, že autoprotilátky proti AQP4 uplatňujú svoj cytotoxický účinok prostredníctvom aktivácie komplementu [51,52].

Eculizumabin inhibuje aktiváciu terminálnej dráhy proteínu komplementu (C5) špecifickou väzbou as vysokou afinitou k C5 [29].

Ravulizumab, novšia humanizovaná mAb proti C5 s menej častým infúznym režimom v porovnaní s ekulizumabom, sa hodnotí z hľadiska účinnosti a bezpečnosti vo fáze 3, placebom kontrolovanej, otvorenej, multicentrickej štúdii u dospelých pacientov s anti-AQP-4 ( +) porucha spektra neuromyelitídy (NMOSD) [136].

Nedávna metaanalýza klinických štúdií s eculizumabom, ibalizumabom, rituximabom a natalizumabom odhalila, že tieto mAb významne znížili anualizovanú mieru relapsu (priemerné zníženie −0,27, 95 % CI: −0,36 až −0.18, p < 0.{{10}}}001) a zdravotné postihnutie (zníženie priemernej rozšírenej stupnice zdravotného stavu (EDSS) – −0,51, 95 % CI: -0,92 až -0,11, p=0,01).

V analýze podskupín sa zistilo, že ekulizumab je účinnejší pri znižovaní rizika relapsu v skúšaní u pacientov s anti-AQP-4+ [30].

Nakoniec, aquaporumab je nepatogénna vysokoafinitná rekombinantná ľudská monoklonálna protilátka s pomalým vymývaním, ktorá konkuruje patogénnej autoprotilátke AQP4.

Aquaporumab, ktorý ešte nevstúpil do klinických skúšok, je produktom klonálne expandovaných plazmablastov z CSF pacientov s NMOSD s mutovanou Fc oblasťou na elimináciu efektorových funkcií komplementom sprostredkovanej cytotoxicity a bunkami sprostredkovanej cytotoxicity závislej od protilátok [117,118].

6.4. Idiopatické zápalové myopatie (IIM)

Idiopatické zápalové myopatie (IIM) sú heterogénnou skupinou imunitne sprostredkovaných myopatií, ktoré zahŕňajú: dermatomyozitídu (DM), polymyozitídu (PM), myozitídu inklúznych teliesok, imunitne sprostredkovanú nekrotizujúcu myopatiu, antisyntetázový syndróm [196].

Existujú dôkazy o účinnosti mAb pri zápalových myopatiách. Rituximab sa použil v otvorenej štúdii so 6 pacientmi s dermatomyozitídou refraktérnou na predchádzajúcu liečbu a viedol ku klinickému zlepšeniu svalovej sily, vyrážok, alopécie a vynútenej vitálnej kapacity v korelácii s časom deplécie B buniek rituximabom. [84]. Podobné výsledky boli zistené v malých otvorených klinických štúdiách zahŕňajúcich polymyozitídu [85].

Štúdia Rituximab pri myozitíde (RIM) bola randomizovaná dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia s refraktérnymi juvenilnými a dospelými pacientmi s DM a PM. Hoci nesplnila svoje primárne ani sekundárne cieľové ukazovatele účinnosti, 83 % pacientov s myozitídou splnilo definíciu zlepšenia v skupine klinických štúdií [86].

Okrem toho rituximab mal asteroid šetriaci účinok, znižoval výskyt kožných vyrážok a bol výhodnejší u pacientov s autoprotilátkami proti myozitíde [87,88]. Správa o zvýšených hladinách tumor nekrotizujúceho faktora (TNF) pri dermatomyozitíde a polymyozitíde viedla k skúšaniu látok blokujúcich TNF etanerceptu a infliximabu v oboch prípadoch [197].

Malá pilotná randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia u pacientov s refraktérnym aktívnym DM a PM podporila účinnosť infliximabu [198]. Čoskoro sa očakávajú aj výsledky tocilizumabu, mAb, ktorá viaže a inhibuje solubilné aj membránovo viazané IL-6 receptory v štúdii fázy 3 u DM a PM [111].

Myozitída s inklúznymi telieskami (IBM) je idiopatická zápalová myopatia postihujúca starších ľudí. Bimagrumab – plne ľudská monoklonálna protilátka blokujúca receptor aktivínu typu II (ActRII-A a ActRII-B) a zabraňujúca väzbe na ich prirodzené ligandy (myostatín, aktivín a rastový a vývojový faktor 11) bola skúšaná u jedincov v rámci myozitídy v rámci klzných teliesok v randomizovanej dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia fázy 2b (RESILIENT), ale nepodarilo sa jej dosiahnuť primárny koncový bod (zvýšená 6-minútová vzdialenosť chôdze) ani zlepšiť svalovú silu [199].

Alemtuzumab bol študovaný ako potenciálna terapia pri liečbe myozitídy s inklúznymi telieskami v malej otvorenej štúdii so sľubnými výsledkami [200].

6.5. Myasthenia Gravis (MG)

Rituximab sa bežne používa v refraktérnych prípadoch myasthenia gravis (MG), pri ktorých zlyhali konvenčné imunomodulačné terapie, aj keď dôkazy naznačujú, že rituximab funguje lepšie pri novovzniknutej generalizovanej MG ako v prípadoch, ktoré sa stali refraktérnymi na konvenčné imunosupresíva [89].

Nekontrolované štúdie poskytli dôkazy o účinnosti v niekoľkých mierach účinnosti, ako je klinické zlepšenie, čas do relapsu, zníženie užívania steroidov [90], zníženie titrov protilátok [91] a zníženie nákladov na hospitalizáciu u časti pacientov s MG [92– 97].

Účinnosť rituximabu môže byť výraznejšia v anti-Musk Ab MG, v ktorej je klinické zlepšenie spojené s významným znížením titrov anti-Musk Ab, dokonca aj na hladiny pod úrovňou detekcie [94,95,97,98].

Bolo použitých niekoľko empirických režimov dávkovania rituximabu; fixné opakované infúzie každé 3 alebo 6 mesiacov, opakované infúzie pri klinickej exacerbácii a iní navrhujú použitie periférnych krvných CD27+ pamäťových B buniek ako biomarker blížiacej sa reaktivácie MG [99]. Iné anti-CD20 mAb už licencované pre MS, napr pretože ocrelizumab alebo ofatumumab by sa mohli ukázať ešte prospešnejšie pri MG vzhľadom na ich 100% ľudské zloženie.

Neboli však testované na MG a stále by neprekonali obmedzenie všetkých CD20mAb, ktoré spočíva v tom, že nie sú zamerané na plazmablasty a plazmatické bunky, ktoré neexprimujú CD20.

Prežitie plazmablastov s dlhou životnosťou môže vysvetliť, prečo niekoľko pacientov s MG nereaguje na rituximab. Monoklonálne protilátky zacielené na CD19 (napr. ibalizumab) alebo CD38 (TAK079) tiež exprimované na niektorých plazmatických bunkách by teoreticky mohli prekonať rituximab, ale zatiaľ neexistujú žiadne údaje o účinkoch tejto stratégie [201].

Na druhej strane eculizumab, čo je humanizovaná mAb proti komplementproteínu C5, pôvodne používaný na liečbu paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie (PNH), je schválenou možnosťou liečby generalizovanej MG s pozitívnou AChR protilátkou. Eculizumab inhibuje C5 konvertázu a tým obmedzuje tvorbu lytického komplexu terminálneho komplementu [29,31]. Je bezpečný a účinný pre žiaruvzdorné MG.

REGAIN, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia fázy 3 ekulizumabu zahŕňala 125 pacientov s AChR+ refraktérnymi na liečbu s generalizovanou MG strednej až ťažkej závažnosti v 72 centrách v Ázii, Európe, Latinskej a Severnej Amerike.

Primárny cieľový ukazovateľ, priemerný zoradený rozdiel v zmene skóre aktivít denného života pri myasténii gravis (MG-ADL) medzi východiskovou hodnotou a placebom v 26. týždni nebol splnený napriek významnej zmene v 18 z 21 sekundárnych meraní účinnosti.

Zlepšenie MG-ADL bolo zaznamenané od prvého týždňa po infúzii, maximálne bolo okolo 12 týždňov a udržalo sa počas 130-týždňového pozorovania [32].

Napriek tomu je to relevantné len pre AchR protilátku + MG, keďže vo väčšine prípadov MuSK+ nie je poškodenie sprostredkované aktiváciou komplementovej dráhy a jej účinnosť pri dvojitej séronegatívnej MG nie je známa [91].

Okrem toho sa ukázalo, že genetické varianty C5 ohrozujú odpoveď na ekulizumab [33]. Život ohrozujúca meningokoková infekcia je najvýznamnejším nežiaducim účinkom ekulizumabu, ktorý si pred začiatkom liečby vyžaduje očkovanie proti Neisseriameningitidis [32].

Ravulizumab, novšia humanizovaná mAb proti C5, sa testuje v generalizovanej MG [138] s výhodou menej častého infúzneho režimu (každých 8 týždňov namiesto každých 2 týždňov v prípade ekulizumabu). Ďalším sľubným cieľom pre MG je interakcia CD40-CD40L. Iscalimab, plne ľudská monoklonálna protilátka proti CD40, ktorá nevyčerpáva bunky, blokuje protilátkové odpovede závislé od T buniek na neoo aj na pamäťové antigény [202].

Dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia fázy II zovšeobecnená MG však nepreukázala štatisticky významný rozdiel v skóre QMG medzi skupinou s iskalimabom a placebom [203].

Blokovanie neonatálneho FcRn receptora je ďalšou novou stratégiou na liečbu MG. FcRn sa viaže na IgG, vrátane anti-AchR a anti-Musk protilátok, čím bráni ich degradácii a vedie k zvýšeniu ich titrov. Rozanolixizumab, nipocalimab a batoclimab sú všetky ľudské mAb, ktoré viažu FcRn, čo vedie k zníženiu titrov autoprotilátok.

Vo fáze 2a, v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii, nedokázalo podávanie rozanolixizumabu SC infúziou raz týždenne signifikantnú zmenu QMG od východiskovej hodnoty do 29. dňa napriek zníženiu hladín anti-AchR.

Napriek tomu, vzhľadom na rad vopred špecifikovaných meraní klinickej účinnosti (QMG, MG-ADL a MGC), údaje naznačujú, že rozanolixizumab má potenciál poskytnúť klinický prínos u pacientov so stredne závažnou až závažnou generalizovanou MG a bol dobre tolerovaný [140]. .

Nipocalimab (M281) tiež dokončil štúdiu fázy II generalizovanej MG s pozitívnymi výsledkami a v súčasnosti prebieha nábor štúdie fázy II s thebatoclimabom (HBM9161) [119,132,204].

Efgartigimód je skúšaný fragment protilátky zacielený na neonatálny Fc receptor (FcRn) s pozitívnymi výsledkami v dokončených štúdiách fázy II a III s generalizovanou MG [125,126].

V štúdii fázy II všetci pacienti liečení efgartigimodom vykazovali rýchly pokles hladín anti-AChRautoprotilátok a 9 z 12 pacientov liečených efgartigimodom vykazovalo rýchle a dlhotrvajúce zlepšenie vo všetkých 4 meraniach účinnosti (Myasthenia Gravis Activities of Daily Living, Quantitatívna myasténia Gravis a Myasthenia Gravis Kompozitné skóre závažnosti chorôb a revidovaná 15-položka Myasthenia Gravis Quality of Life scale) [125].

For more information:1950477648nn@gmail.com