Prehodnotenie metabolickej dysfunkcie pri neurodegenerácii: Zameranie na mitochondriálnu funkciu a vápnikovú signalizáciu, časť 2

kontrola, agregácia proteínov, progresívna bunková dysfunkcia a neurodegenerácia. O niekoľkých mitochondriálnych dehydrogenázách uvedených vyššie (PDH, -KGDH a ICDH) je známe, že sú regulované koncentráciou Ca2+ v mitochondriálnej matrici [63–65].

Proteín je jednou z najdôležitejších živín pre ľudské telo a úzko súvisí s kognitívnou funkciou a pamäťou nášho mozgu. Proteín je makromolekula zložená z viacerých aminokyselín. V organizme hrá mnoho dôležitých úloh, ako napríklad tvorí základnú jednotku bunkového zloženia, podieľa sa na metabolizme, prenáša kyslík a udržiava imunitnú funkciu. V procese poznávania a pamäti si dôležité procesy, ako je syntéza neurotransmiterov a neurotransmiterov, ako aj regulácia génovej expresie, vyžadujú účasť proteínu.

Vedecké výskumy navyše ukázali, že medzi agregáciou bielkovín a pamäťou existuje neoddeliteľné spojenie. Dôležitá štúdia zistila, že neurónový proteín nazývaný tau v mozgu sa bude abnormálne agregovať v mozgu pacientov s neurodegeneratívnymi ochoreniami, ako je Alzheimerova choroba a Alzheimerova choroba, čo je tiež jeden z hlavných prejavov týchto chorôb. To ukazuje, že z hľadiska zachovania pamäti a zdravia mozgu je správne skladanie a stabilná štruktúra proteínu veľmi dôležitá pre normálne fungovanie buniek a funkciu mozgu.

Ako zabezpečiť, aby sme konzumovali dostatok bielkovín na udržanie zdravého tela a intelektuálnej úrovne? Je to veľmi jednoduché. Potrebujeme len prijímať dostatok bielkovín v našej každodennej strave. Potraviny bohaté na bielkoviny, ako je kuracie mäso, ryby, fazuľa a mliečne výrobky, môžu byť hlavným zdrojom našej každodennej stravy. Rozumná skladba stravy a vyvážený príjem výživy môžu nielen zaručiť naše zdravie a telesné funkcie, ale zohrávajú určitú úlohu aj pri udržiavaní zdravia mozgu a dopĺňaní pamäte.

Stručne povedané, bielkoviny sú dôležitou živinou, ktorá je nevyhnutná pre ľudské zdravie a intelektuálny vývoj. Správny príjem a vedecká štruktúra stravy môže zabezpečiť, že ľudské telo absorbuje dostatok bielkovín a zabezpečiť normálny vývoj a funkciu mozgu a tela. Pozitívnu pozornosť by sme mali venovať príjmu bielkovín a ich vplyvu na zdravie mozgu. Je vidieť, že musíme zlepšiť pamäť. Cistanche môže výrazne zlepšiť pamäť, pretože Cistanche môže tiež regulovať rovnováhu neurotransmiterov, ako je zvýšenie hladín acetylcholínu a rastových faktorov, ktoré sú veľmi dôležité pre pamäť a učenie. Okrem toho môže Cistanche tiež zlepšiť prietok krvi a podporiť dodávku kyslíka, čo môže zabezpečiť, aby mozog získal dostatočnú výživu a energiu, čím sa zlepší mozgová vitalita a vytrvalosť.

Kliknite na vedieť doplnky na zlepšenie pamäte

Reakcie katalyzované Ca2+-regulovanými mitochondriálnymi dehydrogenázami sú kroky obmedzujúce rýchlosť v cykle TCA, a preto je obsah voľného Ca2+v mitochondriálnej matrici hlavným regulátorom metabolického výstupu.

Aktivita PDH sa zvyšuje po defosforylácii jej podjednotky E1, ktorá je sprostredkovaná Ca2+-senzitívnou fosfatázou (PDP1) [64]. V neurónoch je potrebný prítok Ca2+ cez napäťovo závislé Ca2+ kanály na fúziu synaptických vezikúl s plazmatickou membránou a uvoľnenie neurotransmiterov v synaptickej štrbine [66, 67].

Neurónová komunikácia prostredníctvom synaptického prenosu je energeticky náročný proces a mitochondrie majú v tomto procese rozhodujúcu úlohu tým, že poskytujú ATP (prostredníctvom OxPhos) a vyrovnávajú synaptický Ca{1}}/iCa2+ na moduláciu uvoľňovania neurotransmiterov[68] .

Účinná regulácia a tlmenie ICa2+ je rozhodujúce pre prevenciu neuronálnej excitotoxicity. Mitochondrie a endoplazmatické retikulum (ER) sú významnými modulátormi signalizácie ICa{1}} a úloha ER pri tlmení ICa{2}} neurónov je dobre známa [69, 70].

Naše chápanie vyrovnávacej pamäte mCa{0}} v neurónoch je však obmedzené a vyvíja sa. Ca2+ vstupuje do mitochondriálnej matrice cez mitochondriálny kalciový uniporter kanál (mtCU) [71, 72] a je vytláčaný cez mitochondriálny Na+/Ca{5}} výmenník (NCLX) [73, 74].

Akákoľvek dysfunkcia výmeny mCa{0}} alebo kapacity vyrovnávacej pamäte matrice môže viesť k poruchám mitochondriálnej homeostázy Ca2+, čo má za následok preťaženie mCa2+, oxidačný stres, metabolickú dysfunkciu a bunkovú smrť, ktorá môže spôsobiť alebo predchádzať AD patológie [75–78].

My a iní sme uviedli, že mitochondriálna a metabolická dysfunkcia je primárnym prispievateľom k patogenéze AD, pričom dysfunkciu je možné pozorovať pred objavením sa agregátov A a NFT [18, 77, 79, 80].

Zistili sme zmeny v expresii génov manipulujúcich s mCa{0}} vo vzorkách izolovaných z mozgu pacientov so SAD post mortem a v trojitom transgénnom myšom modeli AD (3xTg-AD) pred pozorovateľnou patológiou AD [77].

Naše pozorovania naznačujú, že preťaženie mCa{0}} spôsobené vekom závislou remodeláciou mechanizmu výmeny mCa{2}} prispieva k progresii AD podporovaním metabolickej a mitochondriálnej dysfunkcie.

Zistili sme tiež zníženie OxPhoscapacity v bunkových líniách APPswe (K670N, švédska mutácia M671L), čo poskytuje ďalší dôkaz narušeného mitochondriálneho metabolizmu pri AD [77].

Dôležité je, že genetická záchrana neurónovej efluxnej kapacity mCa{0}} expresiou NCLX u myší 3xTg-AD bola dostatočná na blokovanie vekovo závislej patológie podobnej AD [77].

Pri použití kvantitatívnych komparatívnych proteomických stratégií u myší AD iné skupiny hlásili významné zmeny v mitochondriálnom proteóme, vrátane cyklu kyseliny citrónovej, OxPhos, metabolizmu pyruvátu, glykolýzy, oxidačného stresu, transportu iónov, apoptózy a syntézy mitochondriálnych proteínov ešte pred nástupom fenotypu AD [79 –81].

Ďalší dôkaz dysregulácie mCa{0}} je z metabolomiky v A-transgénnom modeli C. elegans (GRU102), kde autori preukázali zníženie toku cyklu TCA pred objavením sa významnej depozície A, s najväčším znížením pozorovaným pri aktivite -KGDH .

Zníženie -KGDH u kontrolných červov vyvolalo zníženie bazálneho aj maximálneho dýchania, ako je to pozorované v modeli červov AD [18].

Tieto pozorovania naznačujú, že samotná znížená aktivita -KGDH je dostatočná na rekapituláciu metabolického deficitu pozorovaného pri AD a je v súlade so štúdiou Yao et al.[46] kde sa zistilo, že 3-mesačné myši 3xTg-AD majú znížené mitochondriálne dýchanie a aktivitu PDH spolu so zvýšenou tvorbou ROS [46]. Celkovo tieto údaje naznačujú, že dysregulácia mCa2+ je pravdepodobne skorým javom pri AD.

Mitochondrie sú vysoko dynamické a vykazujú metabolizmus v mozgu špecifický pre bunkový typ [37, 82]. Axonalmitochondrie sa javia ako malé a riedke, zatiaľ čo dendritické mitochondrie sú predĺžené a hustejšie [82].

Aby sa zabezpečila primeraná dodávka energie, najmä v distálnych oblastiach axónov, mitochondrie musia byť správne umiestnené. Mitochondrie skutočne podstupujú obojsmerný axonálny transport vrátane anterográdneho transportu (z bunkového tela do axónu) a retrográdneho transportu (z axónu do bunkového tela) [83, 84].

Axonálny transport je sprostredkovaný ATP-hydrolyzujúcimi motorickými proteínmi (kinezín-I pre anterográdny a dyneín pre retrográdny) na pohyb nákladu po dráhach mikrotubulov [85] a zdá sa, že defekty v transporte predstavujú skôr zjavné znaky AD [86, 87].

Defekty anterográdneho transportu vedú k nedostatočnému prísunu ATP v synapsii, čo vedie k synaptickému hladovaniu a dysfunkcii, čo je skorý patologický znak AD [36].

Podobne môže defektný retrográdny transport viesť k akumulácii poškodených mitochondrií, čo môže ohroziť mechanizmy kontroly mitochondriálnej kvality, čo sa tiež uvádza pri AD [88].

Nedávno údaje z myšacieho modelu APP-PS1 ukázali zníženie hustoty neurónových mitochondrií okolo amyloidných plakov, čo naznačuje zhoršený mitochondriálny transport a/alebo kontrolu kvality pri AD [37].

Ďalej niekoľko štúdií naznačuje, že axonálny transport proteínov spojených s AD sa stáva defektným v ranom štádiu progresie ochorenia, čo vedie k akumulácii toxického nákladu, ktorý môže vyvolať agregáciu proteínov, opuchy axónov a neuronálnu dysfunkciu [36, 87].

Mechanizmy regulujúce axonálny transport nie sú úplne pochopené, ale niektoré štúdie naznačujú, že je sprostredkovaný interakciou kinezínového motorického proteínu s mitochondrialadaptorovými proteínmi, Miro a Milton (známy ako transportkinezínový proteín (TRAK) rodina) [89].

Miro je GTPáza s dvoma Ca2+ viažucimi EF-hand doménami, ktorá je lokalizovaná na vonkajšej mitochondriálnej membráne (OMM) a má zásadnú úlohu v Ca2+-závislej regulácii mitochondriálneho transportu. Je zaujímavé, že Miro1 môže slúžiť aj ako cytoplazmatický Ca2+ senzor a môže zvýšiť vychytávanie mCa{5}} prostredníctvom interakcie s N-terminálnou doménou MCU [90, 91].

Ukázalo sa, že zvýšenie mCa{0}} inhibuje mitochondriálny axonálny transport a blokuje prítok mCa{1}} do mitochondrií priamou inhibíciou MCU zvyšuje mitochondriálny prenos v axónoch [90].

Zatiaľ čo k patogenéze AD pravdepodobne prispievajú viaceré molekulárne mechanizmy, údaje naznačujú, že preťaženie neuronálnym Ca2+ je primárnym mediátorom progresie AD, čo spôsobuje zhoršený mitochondriálny metabolizmus a produkciu ATP, mitochondriálny transport a zvýšené otváranie pórov prechodu mitochondrií (mPTP) (obr. 1). To má za následok stratu synaptickej funkcie, ukladanie amyloidu, patológiu tau a bunkovú smrť.

Parkinsonova choroba (PD)

PD je druhou najčastejšou NDD postihujúcou % populácie nad 60 rokov [92]. Klinicky je charakterizovaná motorickou dysfunkciou, ako je tremor (mimovoľné trasenie), bradykinéza (pomalosť pohybov), rigidita (odolnosť voči pohybu) a akinéza, ako aj nemotorické poruchy, ako je depresia, úzkosť, únava a demencia.

Tieto symptómy sú spôsobené úbytkom neurotransmitera dopamínu v dôsledku degenerácie dopamínergných neurónov v pars compacta substantia nigra v strednom mozgu a ukladaním intraneuronálnych proteínových inklúzií známych ako Lewyho telieska, ktoré sa skladajú hlavne zo -synukleínu [93]. Väčšina prípadov PD je sporadická s neznámou singulárnou príčinou.

Familiárna PD je spojená s mutáciami v mnohých génoch vrátane SNCA ( -synukleín)[94], PRKN (parkin) [95], PARK7 (DJ-1) [96], LRRK2 (repetícia 2 bohatá na leucín) [97 ] a PINK1 (kináza 1 indukovaná fosfatázou a homológom tenzínu (PTEN))[98].

Štúdie naznačujú, že homozygotné mutácie v Parkin sú najčastejšou príčinou juvenilnej PD, ale ich úloha pri idiopatickej PD je nejasná.

Parkinove mutácie nie sú spoľahlivo spojené s patológiou Lewyho teliesok. Posmrtné vyšetrenie pacientov s Parkinovými mutáciami ukazuje klinický fenotyp dopaminergnej neuronálnej straty a gliózy, ale bez patológie Lewyho teliesok.

Toto však zostáva kontroverzné, pretože niekoľko kazuistík demonštruje prítomnosť Lewyho patológie u pacientov s Parkinovými mutáciami. Sú potrebné ďalšie štúdie na definovanie, či patológia Parkinových a Lewyho teliesok je v lineárnych dráhach (prehľad v [99]).

Medikamentózna liečba PD je obmedzená a primárne sa zameriava na zvýšenie hladín dopamínu podávaním l-3,4-dihydroxyfenylalanínu (L-DOPA alebo Levodopa), ktorý sa po prekročení hematoencefalickej bariéry metabolizuje na dopamín [100 , 101].

Táto terapia je však účinná len v skorých štádiách ochorenia, poskytuje symptomatickú úľavu s mnohými nepriaznivými vedľajšími účinkami a nepostačuje na blokovanie progresie PD [15, 102], čo naznačuje zásadnú potrebu nových, účinných terapií [103, 104]. .

Hoci presné mechanizmy patogenézy PD nie sú jasné, bolo navrhnutých mnoho možných molekulárnych udalostí, ktoré prispievajú k tomuto procesu. Mitochondriálna dysfunkcia a narušená bunková bioenergetika sa v niekoľkých štúdiách ukázali ako pravdepodobné mechanizmy vedúce k patogenéze PD [105, 106]. Dopaminergné neuróny spotrebúvajú 20-krát viac energie v porovnaní s inými neurónmi kvôli ich anatomickej štruktúre (rozsiahle dlhé a rozvetvené axóny), väčšiemu počtu miest uvoľňovania vysielačov a ich kardiostimulačnej aktivite [107].

Vysoká energetická náročnosť dopamínergných neurónov ich robí náchylnejšími k tomitochondriálnej dysfunkcii a prípadne k bunkovej smrti v porovnaní s inými neurónovými bunkami [108, 109]. Defekty mitochondriálneho dýchania sú podporené nálezmi zníženej utilizácie glukózy u pacientov s PD [110], ako aj zníženej oxidácie pyruvátu vo fibroblastoch odvodených od pacientov s PD [111], čo naznačuje znížený vstup acetyl-CoA do cyklu TCA. Prvá štúdia, ktorá ukazuje, že defekty mitochondriálneho dýchania môžu byť kauzalínovou PD, prišla na začiatku 80. rokov 20. storočia. V tejto štúdii bola experimentálna inhibícia komplexu I (NADH-ubichinónreduktáza) ETC dostatočná na to, aby spôsobila parkinsonizmus (112, 113).

Toto je konzistentne podporované pozorovaniami výrazného zníženia aktivity ETC, väčšinou komplexu I, v substantia nigra, krvných doštičkách a kostrovom svale pacientov s PD [114]. Okrem toho inhibítory komplexu I, ako je MPP+ (1-metyl-4-fenylpyridínium), 6-hydroxydopamín, rotenón a annonacín vyvolávajú fenotypy podobné PD, čo naznačuje, že mitochondriálna dysfunkcia je dostatočná na podporu neuronálnej dysfunkcie v PD [115–117].

Komplex I je kľúčovým vstupným bodom predných elektrónov do dýchacieho reťazca a je zodpovedný za 40 % mitochondriálnej produkcie ATP [118, 119]. Okrem komplexu I bolo u pacientov s PD hlásené aj zníženie aktivity komplexu II a III a transkripčného faktora mitochondriálnej DNA (mtDNA), TFAM (120–122).

Znížená kapacita ETC pri PD môže spôsobiť významné zníženie ATP [123], čo vedie k bunkovej energetickej kríze, ktorá môže ovplyvniť rôzne procesy vrátane (1) ATP-dependentných protónových púmp, ktoré riadia vezikulárnu akumuláciu dopamínu [124, 125]; (2) axonálna preprava nákladu [126]; (3) mitochondriálna dynamika (fúzia, štiepenie, obrat, biogenéza a transport) [127, 128] a (4) systémy degradácie proteínov závislé od ATP (napr. ubikvitín-proteazóm a autofágia) [129, 130].

Okrem toho je deficit komplexu I a III pri PD spojený so zvýšenou produkciou voľných radikálov, ktoré ďalej zhoršujú funkciu mitochondrií, riadia agregáciu proteínov a kulminujú v bunkovej smrti [131–133].

Dopamín je veľmi nestabilný a sekvestrovaný vo vnútri synaptických vezikúl prostredníctvom vezikulárneho monoamínového transportéra závislého od ATP.

Ak nie je sekvestrovaný, metabolizuje sa monoaminooxidázou na toxický metabolit dopamínu 3,4-dihydroxyfenylacetaldehyd, ktorý prispieva k oxidačnému stresu, mPTPopeningu a dopamínergickej smrti neuronálnych buniek [134].

Počas posledných desaťročí sa zistilo, že mnohé genetické mutácie spojené s PD vyvolávajú zmeny v mitochondriálnej funkcii a metabolizme, čo podporuje názor, že mitochondriálna dysfunkcia sa podieľa na strate neuronálnych buniek spojenej s familiárnou PD a naopak [98]. mitochondriálna membrána [135] inhibuje aktivitu komplexu I a podporuje oxidačný stres [136].

Interakcia -synukleínu s mitochondriami môže viesť k uvoľneniu cytochrómu, zvýšeným hladinám mCa{1}}, zmenám v mitochondriálnej morfológii a poklesu mitochondriálneho dýchania.

-synukleín-mitochondriálna súhra môže tiež inhibovať autofagický klírens a zvýšiť jeho sklon k agregácii (prehľad v [137]). Nedávna štúdia naznačila, že mitochondriálne poruchy sa vyskytujú pri tvorbe Lewyho teliesok [138].

Okrem toho strata funkčných mutácií u DJ{0}} spôsobila poruchy OxPhos a zostavy komplexu I, čo malo za následok zníženú produkciu ATP, oxidačný stres a zvýšenú glykolýzu [139, 140].

Tieto zistenia zvyšujú možnosť, že mitochondriálna dysfunkcia je kauzálna neadaptívna proteínová agregácia. Okrem toho sa Parkin, ako E3 ubikvitín ligáza, priamo podieľa na proteazomálnej degradácii proteínových agregátov.

Lokalizuje tomitochondrie a zabraňuje uvoľňovaniu cytochrómu c, opuchu mitochondrií a akumulácii -synukleínu, čo môže chrániť dopaminergné neuróny pred mitochondriálnou a neurónovou dysfunkciou [141–143].

Parkin a PINK1 sú potrebné na kontrolu mitochondriálnej kvality [144, 145]; predpokladá sa teda, že strata funkcie Parkin/PINK1 spôsobí akumuláciu dysfunkčných mitochondrií, ktoré zhoršujú funkciu neurónov.

Predchádzajúca práca odhalila, že neuróny s deficitom PINK1 vykazujú znížený mCa2+ reflux závislý od NCLX, čo má za následok preťaženie matrix Ca2+ a následné otvorenie mPTP, mitochondriálny oxidačný stres, nižšie Δψm a znížený OxPhos [146].

Okrem toho fibroblasty získané od pacientov s mutáciami PINK1 tiež vykazovali zhoršený mitochondriálny metabolizmus, nízky Δψm a nízke dýchanie, čo súviselo so zníženou dostupnosťou substrátu [147].

Okrem toho aktivácia NCLX prostredníctvom proteínkinázy A (PKA)-dependentnej fosforylácie serínu 258, predpokladaného regulačného miesta NCLX, zvyšuje mCa2+ reflux a chráni PINK-1 deficitné neuróny pred mitochondriálnou dysfunkciou a bunkovou smrťou [148] .

Táto paradigma je v súlade s predchádzajúcimi správami, kde preťaženie mCa2+ spôsobené zvýšeným vychytávaním mCa{1}} (prostredníctvom ERK1/2-závislej upregulácie MCU) spôsobilo dendritickú degeneráciu v modeli familiárnej PD s neskorým nástupom (mutácia v LeucineRich Repeat Kinase 2) [149] a správa o nadmernej expresii MCU vyvolávajúcej excitotoxickú bunkovú smrť [78].

V rovnakej línii je inhibícia MCU protektívna v modeloch PD zobričiek [150, 151]. Tieto zistenia naznačujú, že preťaženie mCa2+ prispieva k progresii PD.

Stručne povedané, rastúce dôkazy podporujú centrálnosť zhoršenej mitochondriálnej funkcie a metabolizmu pri sporadickej aj familiárnej PD, čo vedie k oxidačnému stresu, dysfunkcii ETC, defektnej kontrole mitochondriálnej kvality, agregácii proteínov, progresívnej bunkovej dysfunkcii a neurodegenerácii.

Huntingtonova choroba (HD)

HD is an autosomal-dominant neurodegenerative disease resulting from an expansion of cytosine–adenine–guanine (CAG) repeats (>35 bp) v rámci kódujúcej sekvencie génu huntingtínu (HTT).

Mutantný huntingtínový proteín (mHtt) je náchylný na proteolytické štiepenie, nesprávne poskladanie a agregáciu. Klinicky je HD charakterizovaná progresívnou motorickou, kognitívnou a behaviorálnou dysfunkciou, najmä v dôsledku straty stredných ostnatých neurónov kyseliny -aminomaslovej (GABAergic) v striate (152).

Hypotéza energetického oslabenia HD bola prvýkrát navrhnutá na začiatku 80. rokov 20. storočia na základe klinických pozorovaní, ktoré odhalili defekty vo využití glukózy v mozgu a úbytku hmotnosti u HD pacientov [153, 154].

Dôsledne presvedčivé dôkazy zo štúdií PET naznačujú zníženú utilizáciu glukózy v HD mozgoch [155, 156], čo naznačuje poruchu metabolizmu. Okrem toho, v porovnaní s kontrolnou populáciou, presymptomatické HD deti bez zjavných symptómov odhalili nižší index telesnej hmotnosti naznačujúci energetickú dysreguláciu a poruchy anabolického rastu [157].

U HD pacientov, mnohé kľúčové enzýmy cyklu TCA, ETC vykazujú zníženú expresiu, vrátane PDH, SDH, komplexu II, III a IV [158]. Okrem toho HD pacienti zvyšujú produkciu laktátu v presymptomatickej fáze HD, čo naznačuje možné zníženie inoxidačného mitochondriálneho metabolizmu a metabolický posun z OxPhos na glykolýzu [159–162].

Ireverzibilná inhibícia SDH chronickým podávaním kyseliny 3-nitropropiónovej u hlodavcov aj u primátov (okrem človeka) vyvolaných regionálnych lézií v striatu sprevádzaných patológiou podobnou HD [163–165].

Tieto výsledky naznačujú, že defekty kľúčových enzýmov cyklu TCA sú dostatočné na riadenie patológie HD.

Okrem toho liečba HD myšieho modelu koenzýmom Q a kreatínom na doplnenie energie viedla k zvýšeniu dlhovekosti a zlepšeniu motorickej funkcie [166, 167], čo naznačuje, že zlepšenie mitochondriálnej funkcie a bunkovej bioenergetiky je dostupným terapeutickým prístupom k liečbe HD.

For more information:1950477648nn@gmail.com