Symptómy nálady a chronický únavový syndróm v dôsledku recidivujúcej-remitujúcej sklerózy multiplex sú spojené s aktiváciou imunity a aberáciami v erytróne, časť 2

3.1.2. Predikcia postihnutí a závažnosti SM pomocou imunitných biomarkerov

Cistanche môže pôsobiť ako prostriedok proti únave a výdrži a experimentálne štúdie ukázali, že odvar z Cistanche tubulosa by mohol účinne chrániť pečeňové hepatocyty a endotelové bunky poškodené u nosných plávajúcich myší, regulovať expresiu NOS3 a podporovať pečeňový glykogén. syntézy, a tým pôsobí proti únave. Extrakt z Cistanche tubulosa bohatý na fenyletanoidné glykozidy by mohol významne znížiť hladiny kreatínkinázy, laktátdehydrogenázy a laktátu v sére a zvýšiť hladiny hemoglobínu (HB) a glukózy u myší ICR, čo by mohlo hrať úlohu proti únave znížením poškodenia svalov a oneskorenie obohatenia kyselinou mliečnou na ukladanie energie u myší. Compound Cistanche Tubulosa Tablets významne predĺžil čas plávania v záťaži, zvýšil rezervu pečeňového glykogénu a znížil hladinu močoviny v sére po cvičení u myší, čo preukázalo jeho účinok proti únave. Odvar z Cistanchis môže zlepšiť vytrvalosť a urýchliť odstránenie únavy u cvičiacich myší a môže tiež znížiť zvýšenie sérovej kreatínkinázy po záťažovom cvičení a udržať ultraštruktúru kostrového svalstva myší po cvičení normálnu, čo naznačuje, že má účinky na zvýšenie fyzickej sily a proti únave. Cistanchis tiež významne predĺžil čas prežitia myší otrávených dusitanmi a zvýšil toleranciu voči hypoxii a únave.

Kliknite na Extrémna únava

【Ďalšie informácie:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:{0}}】

Regresie č. 1 a č. 2 sa uskutočnili u všetkých účastníkov (tabuľka 3) a ukazujú, že významnú časť rozptylu (42,2 %) v prípade PC_dispozícií možno vysvetliť pomocou Th1, CIRS a Th{{7} }os. Vo vybranej skupine pacientov so SM však nebolo možné stanoviť takéto korelácie. Regresia č. 2 ukazuje, že rast T-buniek, CIRS a Th1 by mohli vysvetliť významnú časť rozptylu (53,3 %) pri SM, pričom všetky prediktory sú pozitívne spojené. Obrázok 1 ukazuje čiastočnú regresiu MS skóre na Th1 profile. Vo vybranej skupine pacientov s SM bolo 17,8 % rozptylu v skóre SM predikovaných kombinovanými funkciami Th1 a CIRS. V kombinovanej študijnej skupine sme našli významné inverzné korelácie medzi PC_RBC a PC_ postihnutím (r {{20}} −0.264, p { {23}}.011, n=93) a PC_MSSS (r=−0,251, p=0,015, n=93). Napriek tomu tieto účinky a PC_RBC indexy neboli významné vo viacnásobných regresných analýzach uvedených v tabuľke 3.

3.1.3. Predikcia neuropsychiatrických (NP) symptómov pomocou erytrónových premenných a imunitných indexov

Vykonali sme regresnú analýzu s neuropsychiatrickými symptómami ako závislými premennými a PC{{0}}RBC, PC_RBC indexmi a imunitnými profilmi ako vysvetľujúcimi premennými (tabuľka 4). Regresia č. 1 ukazuje, že veľká časť rozptylu (50,6 %) v PC_PP bola vysvetlená osou Th17-, počtom bielych krviniek (WBC), CIRS (všetky pozitívne spojené) a PC_RBC (inverzne spojené). Vynútený vstup pohlavia do tejto regresnej analýzy ukázal, že pohlavie nebolo významné (t=−0,52, p=0,607) a že PC_RBC zostali významné (t {{15 }} −2,55, p=0,013). Obrázky 2 a 3 znázorňujú čiastočnú regresiu PC_PP na osi Th17- a PC_RBC, v tomto poradí. Okrem toho nútený vstup MSSS do analýzy (regresia č. 2) ukazuje, že 56,3 % rozptylu v PC_PP bolo vysvetlených MSSS, WBC, rastom T-buniek (pozitívne asociované) a pohlavím. Regresia č. 3 ukazuje, že keď sme zahrnuli iba pacientov, 17,1 % rozptylu v PC_PP bolo možné vysvetliť WBC (pozitívna asociácia) a PC_RBC (inverzná asociácia). Tieto asociácie zostali významné po zadaní pohlavia, čo však nebolo významné (t=0.52, p=0.603). Regresie č. 4 až č. 9 ukazujú regresie skóre rôznych subdomén na profiloch cytokínov a červených krviniek, pričom zohľadňujú účinky demografických údajov. Najvyššia veľkosť účinku bola stanovená pre čisté psychosomatické symptómy, ktoré ukázali, že 50,3 % jej rozptylu možno vysvetliť osou Th17-, WBC, CIRS (všetky pozitívne spojené) a pohlavím (regresia č. 4). PC_RBC vykazovali významný vplyv na všetky subdomény okrem čisto psychosomatickej, únavovej a spánkovej domény. Tieto efekty zostali významné aj po vynútenom vstupe pohlavia do regresných analýz. Väčšia časť rozptylu únavy (41,7 %) bola vysvetlená neurotoxicitou, pohlavím a CIRS. Obrázok 4 ukazuje čiastočnú regresiu únavy na neurotoxicitu.

3.2. Výsledky analýz automatického lineárneho modelovania s prevenciou prebytku

Tabuľka 5 ukazuje výsledky automatického lineárneho modelovania (najlepšie podskupiny s kritériom prevencie preplnenia) s PC_postihnutím, PC_PP a skóre subdomény ako závislými premennými a premennými sérového erytrónu, bielymi krvinkami, cytokíny, chemokíny a rastové faktory ako vysvetľujúce premenné, pričom sa berú do úvahy vek, pohlavie, BMI a fajčenie. Regresia č. 1 ukazuje, že najlepšími prediktormi porúch PC sú IFN-, IL-17 a sIL-RA (všetky pozitívne asociované), čo spolu vysvetľuje 45,9 % rozptylu pri poruchách PC. Regresia č. 2 ukázala, že 47,4 % rozptylu v skóre PC_PP možno vysvetliť WBC, IL-10, IL-6 (pozitívne) a PC_RBC (inverzne). Najlepšími prediktormi skóre subdomén boli WBC a rôzne cytokíny vrátane IFN-, IL-4, IL-9, IL-10, IL-13, TNF-, MIP1A, MCP1 (všetky pozitívne) a PC_RBC a sIL-1RA (obe inverzne).

4. Diskusia

4.1. Imunitné profily v remitovanej fáze

Prvým hlavným zistením súčasného výskumu je, že významná časť (50,9 %) pacientov s remitovanou RRMS vykazuje aktivované profily IRS a CIRS, M1, Th1, Th17 a rastového faktora T-buniek. Okrem toho sme zistili, že kombinácia aktivácie Th1 a Th17- osi so zvýšeným IFN- a IL-17 a zvýšenými indikátormi CIRS sú spojené s poruchami súvisiacimi s MS. Časť remitovaných pacientov ako taká vykazuje pokračujúci generalizovaný imunitno-zápalový proces so zvýšenou neurotoxickou kapacitou, čo naznačuje, že patofyziologické faktory RRMS sú stále aktívne napriek liečbe, napríklad betaferónom (IFN-1 ) a natalizumabom .

Súčasné zistenia rozširujú predchádzajúce výsledky uvádzajúce, že významné zvýšenia centrálnych a periférnych Th{0}}/Th{1}} cytokínov vrátane TNF-, IL-10, sIL-RA a ďalších zložiek IRS /CIRS sa pozorujú u pacientov s RRMS, ktorí sú vo fáze remisie [51,52]. Kallaur a kol. zistili nerovnováhu medzi cytokínmi Th1, Th2 a Th17 u pacientov s remitovanou SM [53]. Hollifield a kol. zaznamenali signifikantne znížený TGF- a IFN-, IL-1, T-bunkový mitogén (PHA) a myelínový bázický proteín v periférnych krvných mononukleárnych bunkách (PBMC) pacientov s remitovanou SM [54]. Predpokladalo sa, že aktívna fáza sa líši od fázy remisie v zmysle abnormálnych cytokínových profilov [18]. Napríklad počas fázy relapsu RRMS (definovanej ako nové alebo zhoršujúce sa symptómy pretrvávajúce 24 hodín alebo viac, objavujúce sa aspoň 30 dní po predchádzajúcom relapse) sa TGF- 1 významne znížil, zatiaľ čo tento cytokín sa zvýšil vo fáze remisie čo naznačuje upregulované aktivity CIRS a Treg [55–58]. Okrem toho je Th17 upregulovaný spolu s významným zvýšením lymfocytov Th17 exprimujúcich IFN{23}} v CSF pacientov s MS počas fázy relapsu [59,60]. Okrem toho sa pri RRMS často pozoruje zvýšený Th17 [61] a IL-17A a IL-17F sú spojené s počtom relapsov [62].

Prebiehajúca odpoveď IRS/CIRS s upregulovanými profilmi osi M1, Th1 a Th{2}} a produkciou IFN- počas remitovanej fázy môže prispieť k rozpadu hematoencefalickej bariéry (BBB) ​​a chronickej neurotoxicite [63], a teda demyelinizácia. Neurozápal CNS sa môže zhoršiť migráciou periférnych zápalových mediátorov cez poškodené mozgové endotelové bunky BBB [64]. Okrem toho imunitná aktivácia, buď IRS alebo CIRS, môže spôsobiť reaktiváciu vírusu, ktorá môže hrať úlohu pri SM. Napríklad zvýšená aktivita CIRS môže viesť k imunosupresii, ktorá môže reaktivovať latentné vírusové infekcie. Po relapsoch sa u žien, ale nie u mužov, môže objaviť reaktivácia vírusu Epstein-Barrovej (EBV) v B lymfocytoch [65]. Vyššia miera relapsov pri RRMS je sprevádzaná zvýšenou expresiou niektorých ľudských endogénnych retrovírusov (HERV) [66]. Reaktivácia retrovírusu asociovaného s MS (MSRV) z rodiny HERV-W môže viesť k aktivácii IRS prostredníctvom aktivácie Toll-Like Receptor, hoci reaktivácia MSRV môže tiež vyplynúť z aktivácie IRS [67]. Je potrebné dodať, že zvýšená produkcia IFN- a IL-17, ktorá je spojená so zvýšeným postihnutím počas remitovanej fázy, môže hrať úlohu v autoimunite prostredníctvom rôznych mechanizmov [68].

Následné výskumy by mali preskúmať, či skupina pacientov, ktorí dosiahli remisiu a vykazujú zvýšené imunitné reakcie, sú predisponovaní k novým recidívam alebo prejavom zrýchleného relapsu alebo prechodu do SPMS. Navrhuje sa, že cieľ lieku na prevenciu nových relapsov by mal zahŕňať širšiu aktiváciu imunitného systému zahŕňajúcu os M1, Th1, IFN-, Th17-, profily IRS a CIRS, a nie zacielenie na jediný aspekt imunitný systém.

4.2. Imunitné profily a depresia, úzkosť a fyziosomatické symptómy v dôsledku SM

Druhým hlavným zistením súčasnej štúdie je, že skóre únavy, depresie a úzkosti je výrazne vyššie u pacientov s remitovanou RRMS a SPMS v porovnaní so zdravými kontrolami a že postihnutia súvisiace s SM počas remitovanej fázy sú silne spojené s chronickou únavou, depresiou, a úzkosť, psychosomatické a autonómne symptómy a nespavosť. Keďže sme počas troch mesiacov pred štúdiou hodnotili škály HAMD, HAMA a FF, výsledky naznačujú, že malé zvýšenie počtu postihnutí je sprevádzané zvýšenou chronickou únavou a chronickými afektívnymi symptómami. Počas relapsov sú depresívne symptómy výraznejšie ako vo fáze remisie [69], hoci iné správy ukazujú nevýznamné asociácie medzi depresívnymi symptómami a rôznymi klinickými fázami [70].

Dôležité je, že chronickú únavu a afektívne symptómy počas fázy remisie RRMS do značnej miery predpovedá os Th17- a zvýšený počet CIRS a WBC spolu so zvýšenou IL-10, IL-6, IL -9, IL-13, IL-4 a IFN- . Ako taká zvýšená aktivácia Th17- osi a CIRS počas remitovanej fázy RRMS môže viesť k chronickej únave a afektívnym symptómom v dôsledku SM. Predchádzajúce správy ukázali, že IL-6 je pozitívne spojená s depresívnymi symptómami v dôsledku RRMS [2,71,72] a PMS [73]. Syndróm chronickej únavy sa považuje za imunitne zápalové ochorenie s mnohými patofyziologickými podobnosťami so sklerózou multiplex, vrátane rôznych imunologických a neurologických abnormalít, ako je aktivácia imunity, imunosupresia, mitochondriálne dysfunkcie, zvýšená syntéza jadrového faktora-κB a autoimunita, ako aj zvýšené oxidačné poškodenie a znížená antioxidačná kapacita [16]. Podobne depresiu charakterizujú aktivované dráhy IRS, CIRS a oxidačného stresu [27,74–76].

Predtým sa uvádzalo, že zvýšený IL-17, IL-6 a TNF- (zložky Th17- osi v súčasnej štúdii) prispievajú k závažnej depresívnej poruche a symptómom chronickej únavy [16,27,33,49,77–82]. Je zaujímavé, že prvá práca, ktorá uvádzala zvýšenie TNF- pri veľkej depresii, zistila, že sérové ​​hladiny tohto cytokínu boli vyššie pri veľkej depresii ako pri SM [83]. Morris a Maes dospeli k záveru, že pri SM môže imunitná aktivácia vrátane aktivácie zložiek Th17- osi viesť k chronickej únave a psychosomatickým symptómom [16].

Neurotoxické účinky zložiek Th17- osi, ktoré hrajú kľúčovú úlohu pri SM a únave a afektívnych symptómoch v dôsledku SM, vyplývajú z ich úlohy pri periférnom zápale, črevnej bariére a rozpade BBB, aktivácii mikroglií, neurozápale a neurotoxicita na okruhy CNS [49,77,81,84,85]. Aktivované imunitne-zápalové dráhy a následné odchýlky v štruktúre a funkciách mozgu môžu spôsobiť, že pacienti so SM sú náchylní na rozvoj symptómov nálady a syndrómu chronickej únavy [16,73,86]. Je potrebné dodať, že zvýšená únava a afektívne symptómy počas akútnych relapsov [87,88] možno pripísať aktivovaným dráham imunitno-zápalového a nitrooxidačného stresu [19,75,81,89–91].

【Ďalšie informácie:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:{0}}】