Naringín a hesperidín pôsobia proti hepatotoxicite vyvolanej diklofenakom u samcov potkanov Wistar prostredníctvom ich antioxidačných, protizápalových a antiapoptotických aktivít, časť 2

Prosím kontaktujteoscar.xiao@wecistanche.comPre viac informácií

4. Diskusia

Diklofenak sodný je známym zástupcom liekov (NSAID) a je široko používaný na kontrolu bolesti a zápalu reumatického a nereumatického pôvodu[35]. Bolo to spojené so závažnými vedľajšími účinkami vrátane žalúdočných vredov a poranení pečene, obličiek a srdca [36-38]. Citrusové ovocie je jedným z najkonzumovanejších druhov ovocia na svete a mnohé štúdie odhalili jeho pozoruhodné zdraviu prospešné aktivity, ako sú antioxidačné, protirakovinové, protizápalové a kardiovaskulárne ochranné aktivity [39]. Takéto aktivity do značnej miery závisia od rôznych chemických zložiek citrusových plodov, vrátane vitamínov, minerálov, terpenoidov a flavonoidov, ktoré priťahujú rastúci záujem kvôli ich zreteľným priaznivým účinkom na ľudské zdravie. Denne prijímané ovocie a zelenina sú bohatými zdrojmi živín, ako sú sacharidy, vitamíny a minerály, ako aj nenutričných.

zložky, najmä polyfenoly vrátane flavonoidov a fenolových kyselín [40]. Flavonoidy, najmä flavanóny, ktoré obsahujú hesperidín a naringín, sú dobre známe pre svoje antioxidačné vlastnosti a ako zdraviu prospešné molekuly s multifunkčnými biologickými aktivitami; bolo preukázané, že zmierňujú zápal, potláčajú aktívne formy kyslíka [41] a zabraňujú toxicite pečene, obličiek a srdca, ako aj niekoľkým formám rakoviny [42-44].

Ak chcete vedieť viac, kliknite sem

Táto štúdia bola vykonaná na vyhodnotenie preventívnych účinkov naringínu, hesperidínu a ich kombinácie proti poškodeniu pečene u potkanov vyvolanom diklofenakom a na objasnenie spôsobu účinku hodnotením účinkov na oxidačný stres, antioxidačný obranný systém, zápal a apoptózu. . Táto štúdia ukázala, že podávanie diklofenaku výrazne vyvolalo významné zvýšenie sérovej hladinyenzýmaktivity (ALT, AST, LDH, ALP a GGT), hladina bilirubínu a hladiny prozápalových cytokínov (TNF- a IL-17), ako aj expresia LPO v pečeni, kaspázy-3 a p53 mRNA, ale vyvolal významný pokles séraprotizápalovéhladina cytokínov (IL-4) a obsah GSH v pečeni, ako aj aktivity SOD a GPx. Tieto zmeny odrážajúhepatocytpoškodenie a nekróza, dysfunkcia biliárnej pečene, zvýšenie oxidačného stresu, potlačenie antioxidačného obranného systému a zosilnenie zápalu a apoptózy. Táto štúdia je v súlade s mnohými predchádzajúcimi publikáciami [45-51. Súčasné biochemické a patofyziologické zmeny u potkanov s injekciou diklofenaku sú spojené s histologickými zmenami pečene vrátane hydropickej a vakuolárnej degenerácie hepatocytov, zápalových buniekinfiltráciafokálna nekróza pečene,apoptóza, kongescia krvných ciev a sínusoidov, tukové zmeny, proliferácia Kupfferových buniek a

hyperplázia epitelovej výstelky žlčových kanálikov. Histologické skóre týchto lézií bolo oveľa nižšie u potkanov s injekciou diklofenaku liečených naringínom a/alebo hesperidínom ako u kontrol s injekciou diklofenaku; účinok kombinácie bol najsilnejší pri znižovaní skóre lézií. Predchádzajúce histologické lézie u potkanov s injekciou diklofenaku možno pripísať zvýšeniu oxidačného stresu a nadmernému uvoľňovaniu voľných radikálov a ROS. Táto exacerbovaná produkcia podávania ROS aktivuje apoptózu prostredníctvom vnútornej dráhy, zhoršuje nekrózu buniek prostredníctvom peroxidácie membránových lipidov a stimuluje zlomy a mutácie DNA oxidačným poškodením |43, 52](obrázok 6). Okrem nekrotických účinkov môže zvýšenie TNF- zvýšiť apoptózu hepatocytov prostredníctvom spojenia s receptorom TNF (TNFR) a receptormi smrti, čo vedie k aktivácii vonkajšej dráhy apoptózy [43, 52, 53] (obrázok 6). Na druhej strane, zlepšenie účinkov naringínu a hesperidínu na histologické lézie pečene, ako aj zlepšenie biochemických parametrov séra môže byť spôsobené supresívnymi účinkami týchto dvoch flavonoidov na oxidačný stres a posilnením antioxidačného obranného systému okrem supresívnych účinkov na zápalové mediátory, ako sú TNF- a IL-17（obrázok 6）. V súlade s našimi výsledkami GökCimen et al. [54), Tan a kol. [55] a El-Kordy a Makhlouf [56] odhalili nekrózu hepatocytov a intersticiálny a periportálny zápal, čo naznačuje akútnu hepatitídu u zvierat, ktorým bol podávaný diklofenak. Alqasoumi [49] tiež uvádza, že potkany liečené diklofenakom odhalili skorú premosťujúcu nekrózu a lymfocytový infiltrát.

V súčasnej štúdii sa hladiny sérového albumínu významne nezmenili vo všetkých skupinách. Sérový albumín odráža syntetickú kapacitu pečeňových buniek, keďže albumín tvoria pečeňové bunky (hepatocyty). Nevýznamná zmena hladiny sérového albumínu v skupine s diklofenakom, napriek významnému zvýšeniu sérových enzýmov, ktoré väčšinou alebo čiastočne unikli z pečene do plazmy, nás viedla k záveru, že stresované a prežívajúce hepatocyty môžu mať zvýšenú schopnosť syntetizovať viac albumín ako kompenzačný mechanizmus.

V tejto štúdii bola infiltrácia zápalových buniek v pečeni potkanov s injekciou diklofenaku spojená so zvýšením sérových hladín zápalových cytokínov (TNF- a IL-17) a znížením sérovej hladiny protizápalových cytokínov , IL-4. Tieto zistenia sú v súlade s mnohými predchádzajúcimi publikáciami. Hussien a kol. [50] uviedli, že perorálne podanie sodnej soli diklofenaku viedlo k významnému zvýšeniu sérovej hladiny TNF-. Deng a kol.[57], Schmidt-Weber a kol. [58] a Ahmed a kol. [59] ukázali, že nadprodukcia TNF- a IL-17 sa podieľala na patogenéze niekoľkých zápalových stavov vyvolaním a udržiavaním zápalu. Okrem toho IL-17 stimuluje zápalové reakcie prostredníctvom NF-xB, ktorý hrá dôležitú úlohu ako kľúčový regulátor transkripčných reakcií na TNF- [60,61]. Na druhej strane, IL{18}} je komplikovaný cytokín, ktorého úloha sa líši medzi protizápalovými a prozápalovými pri autoimunite. toto predstavuje jedinečný stav, kedy hepatitídu môžu iniciovať liekové haptény alebo vlastné proteíny [62]. V súčasnej štúdii má diklofenak supresívny účinok na produkciu IL-4 u potkanov Wistar.

Cistanche môže zlepšiť imunitu

Zvýšenie hladiny TNF- u potkanov s injekciou diklofenaku môže aktivovať vonkajšiu apoptotickú dráhu cez TNF receptor (TNFR) a receptor smrti. Na druhej strane zvýšená expresia mRNA p53 v spojení so zvýšením oxidačného stresu môže odrážať stimuláciu vnútornej dráhy. Okrem toho, kaspáza-3, ktorá slúži ako konvergenčný bod pre vnútorné aj vonkajšie dráhy, je významne zvýšená u potkanov s injekciou diklofenaku. Dá sa teda navrhnúť, že diklofenak môže aktivovať apoptózu u potkanov Wistar prostredníctvom stimulácie oboch apoptotických dráh (obrázok 6).

Perorálne podanie naringínu a/alebo hesperidínu potkanom s injekciou diklofenaku spôsobilo výrazné zníženie zvýšených aktivít ALT, AST, LDH, ALP a GGT v sére a hladiny celkového bilirubínu v sére, čo odráža zlepšenie funkcie pečene a integrity; zdá sa, že kombinovaný účinok je najsilnejší na aktivity AST, ALP a GGT. Tieto zlepšenia biochemických parametrov súvisiacich s funkciou pečene boli spojené so zmiernením histologickej architektúry pečene; liečba kombináciou bola najúčinnejšia. Takýto pokles zvýšenej aktivity ALT, AST, LDH, ALP a GGT v sére a hladiny celkového bilirubínu v sére, ako aj zmiernenie histologickej architektúry a integrity pečene boli sprevádzané znížením zvýšenej hladiny pečeňového LPO, sérového Th1 cytokínu (TNF-), expresia sérového Th17 cytokínu (IL-17) a pečeňových proapoptotických mediátorov (p53 a kaspázy-3). Na druhej strane hladina sérového Th2 cytokínu (-4), obsah pečeňového GSH a aktivity antioxidačných enzýmov (GPx a SOD) sa zvýšili liečbou potkanov s injekciou diklofenaku naringínom a/alebo hesperidínom. Tieto výsledky idú paralelne s Ahmedom a kol. [43], ktorí zistili, že podávanie naringínu potkanom s doplnkom acetaminofénu zlepšilo zhoršené zmeny hladín ALT, AST, LDH, ALP, GGT, TNF- a IL-4 v sére, ako aj LPO v pečeni a antioxidačnú obranu systém. Čo sa týka apoptózy, Ahmed et al. [43] zaznamenali pokles apoptotických proteínov p53 a kaspázy{16}} v dôsledku liečby naringínom a naringenínom u potkanov, ktorým bol podaný acetaminofén. Súčasné výsledky sú tiež v zhode s Omarom a kol. [63], ktorí zistili, že hesperidín signifikantne znížil cisplatinou indukované zvýšenie aktivity ALT a AST v sére, ako aj LPO v pečeni, obsah NO a NF-xB. NF-xB má dôležitú úlohu ako kľúčový regulátor transkripčných odpovedí na expresiu TNF (obrázok 6). V rovnakom ohľade Cetin a kol. [64] uviedli, že hesperidín spôsobil zvýšenie pečeňových hladín GSH, katalázy a SOD a vyvolal zníženie LPO v pečeni potkanov s injekciou CCl4-. Na základe výsledkov tejto štúdie a predchádzajúcich publikácií možno teda navrhnúť, že zmierňujúce účinky naringínu a hesperidínu, samostatne alebo v kombinácii, na funkciu pečene a štrukturálnu integritu, možno pripísať ich supresívnym účinkom na zápal. , oxidačný stres a apoptózu a ich stimulačné účinky na protizápalové účinky na antioxidačný obranný systém (obrázok 6). Tento návrh podporili predchádzajúce publikácie, ktoré uvádzali antioxidačné a protizápalové účinky naringínu a hesperidínu pri rôznych chorobných stavoch a toxicite liekov [65-75].

Naringín a hesperidín môžu znížiť apoptózu u potkanov s injekciou diklofenaku prostredníctvom vonkajších dráh a/alebo vnútorných dráh. V tejto štúdii liečba naringínom a hesperidínom u potkanov s injekciou diklofenaku viedla k zníženiu TNF-a, ktorý následne aktivuje vonkajšie apoptotické dráhy prostredníctvom TNFR a receptorov smrti. Liečba narin-ginom a hesperidínom u potkanov s injekciou diklofenaku tiež spôsobila zníženie expresie mRNA p53, ktorý je mediátorom vo vnútornej dráhe. Okrem toho naringín a hesperidín vyvolali pokles pečeňovej kaspázy-3, čo je konvergenčný bod pre vnútorné aj vonkajšie dráhy (obrázok 6).

Celkovo možno konštatovať, že viacnásobné dlhodobé podávanie diklofenaku vyvoláva pečeňovú toxicitu. Podávanie hesperidínu, naringínu a ich kombinácie, ktorá bola najúčinnejšia, potenciálne pôsobí proti poškodeniu pečene a toxicite spôsobenej diklofenakom prostredníctvom posilnenia antioxidačného obranného systému a protizápalového účinku, ako aj potlačením oxidačného stresu a apoptózy. Na posúdenie účinnosti a bezpečnosti hesperidínu a naringínu u ľudí sú však potrebné ďalšie klinické výskumy.

Tento článok je prevzatý zo zväzku Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume 2021, ID článku 9990091, 14 strán https://doi.org/10.1155/2021/9990091