Nosové spreje na liečbu COVID-19: Vedecká poznámka
Dec 04, 2023
Abstraktné
Klinická liečba COVID-19 bola náročná úloha. Kvôli nedostatku špecifickej liečby boli vakcíny považované za prvú líniu obrany. Vrodené odpovede a bunkami sprostredkovaná systémová imunita vrátane sérových protilátok boli hlavným cieľom prakticky všetkých štúdií imunitnej odpovede na COVID-19. Avšak kvôli ťažkostiam, s ktorými sa stretáva konvenčná cesta, sa alternatívne cesty na profylaxiu a terapiu stali nevyhnutnosťou. Prvým miestom napadnutia SARS-CoV-2 sú horné dýchacie cesty. Nosové vakcíny sú už v rôznych štádiách vývoja. Okrem profylaktických účelov možno slizničnú imunitu využiť aj na terapeutické účely. Nazálny spôsob podávania liečiva ponúka mnoho výhod oproti konvenčnému spôsobu. Okrem toho, že ponúkajú podávanie bez ihly, môžu sa podávať samostatne. Predstavujú menšiu logistickú záťaž, keďže nie je potrebné chladenie. Tento článok sa zameriava na rôzne aspekty nosového spreja na elimináciu COVID-19.
cistanche tubulosa - zlepšenie imunitného systému
Kľúčové slová
SARS-CoV-2 · Imunita · Nazálna cesta · Nosová vakcína · Nosový sprej · Klinické skúšky · Zariadenia
Úvod
V decembri 2019 boli vo Wu-chane v Číne hlásené prípady zápalu pľúc neznámeho pôvodu, ktorý bol identifikovaný ako koronavírus ťažkého akútneho respiračného syndrómu-2 (SARS CoV-2). Vzhľadom na rozšírený prenos SARS CoV-2 spolu s tisíckami úmrtí ho Svetová zdravotnícka organizácia (WHO) 12. marca 2020 vyhlásila za pandémiu. Ochorenie, ktoré vírus SARS-CoV-2 spôsobil, bolo s názvom koronavírusová choroba-2019 (COVID-19) [1, 2]. Do decembra 2019 bolo identifikovaných celkovo šesť kmeňov koronavírusov (CoV), ktoré infikovali ľudí, čo viedlo k respiračným ochoreniam. CoV HCoV229E, HCoVOC43, HCoVNL63 a HKU1 vo všeobecnosti spôsobovali menšie ochorenia horných dýchacích ciest so sporadickými významnými infekciami u dojčiat, mladších detí a starších ľudí [3]. Avšak SARS-CoV a koronavírus blízkovýchodného respiračného syndrómu (MERS-CoV) infikujú dolné dýchacie cesty, čo vedie k vážnym a život ohrozujúcim respiračným ochoreniam ľudí. Je známe, že SARS-CoV a MERS-CoV sa preniesli z netopierov na palmové cibetky, ťavy dromedárov a následne na ľudí [4].
cistanche tubulosa - zlepšenie imunitného systému
Kliknite sem pre zobrazenie produktov Cistanche Enhance Immunity
【Požiadať o viac】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
V dôsledku rýchlej mutácie a rýchlosti prenosu CoV si dostupné lieky a vakcíny vyžadujú neustálu aktualizáciu, pretože účinnosť neutralizácie protilátok dramaticky klesá s každým novým variantom. Je známe, že RNA vírusy mutujú vyššou rýchlosťou v porovnaní s DNA vírusmi. Pretrvávajú správy o niekoľkých mutáciách v géne spike (S) proteínu SARS CoV-2 [5]. Ľahkosť, s akou sa SARS-CoV-2 môže šíriť z jedného hostiteľa na druhého, mu poskytuje ďalšie príležitosti na mutáciu. Znalosti týkajúce sa sekvenovania pomáhajú pri hľadaní novo vyvinutých variácií a mutácií SARS-CoV-2, ktoré by mohli súvisieť s modifikáciami vo vírusových charakteristikách. Podľa súčasného scenára COVID-19 je najsľubnejším prístupom na eradikáciu vírusu zabrániť prenosu vírusu prostredníctvom získanej imunity v komunite prostredníctvom podávania vakcín proti COVID-19 [6]. Iniciatíva vývoja vakcín vo fáze pandémie COVID-19 bola v porovnaní s tradičnými vakcínami výnimočná z hľadiska veľkosti, tempa a distribučnej siete [7]. Kategórie vakcín COVID{11}} patria do štyroch kategórií – celé vírusy, vakcíny na báze proteínov, vírusové vektory a vakcíny na báze nukleových kyselín [8]. V súvislosti so súčasným, rýchlejším vývojom vakcíny proti COVID{16}} však zostáva veľa neistoty. Zväčšiť výrobu vakcíny proti COVID{18}} bolo náročné. Krátka skladovateľnosť a zvláštne teplotné podmienky skladovania sú tiež problémom vakcín. Je ťažké sledovať obmedzenú kapacitu systému chladiaceho reťazca na skladovanie vakcín [9]. Ako také môžu byť na obmedzenie dodávky vakcíny použité ďalšie vakcinačné nástroje, ako sú ihly a striekačky. Počet dávok, ktoré môže liekovka ponúknuť, závisí od kombinácie injekčnej striekačky a ihly, zručností vakcinátorov atď. Neistoty v počte dávok môžu predstavovať problém pri plánovaní očkovacích kampaní. Dopyt po vakcínach proti COVID{22}} prevyšuje ponuku, no kolísanie dopytu môže vyvrcholiť plytvaním dávkami vakcín. Je možné uviesť veľa prípadov, keď sa vakcíny vyradia, pretože sa ich na vakcíny objavilo menej kandidátov, ako sa očakávalo [8].
Neochota očkovania je jedným z faktorov ovplyvňujúcich variabilitu dopytu. Podľa prieskumu Yigit et al. možno váhanie s očkovaním pripísať rôznym sociálnym, politickým, ekonomickým, náboženským a kultúrnym faktorom. Štúdia tiež odhalila inklináciu účastníkov k domácim vakcínam v porovnaní so zahraničnými [10]. Ako je zrejmé z literatúry, medzi dôvody neochoty očkovania patrí skepsa k prínosom očkovania, nepredvídané budúce dôsledky, inklinácia k prirodzenej imunite atď. Okrem nevôle je jedným z dôvodov aj únava z očkovania, keďže vakcíny sa podávajú vo viacerých dávkach. Náklady na očkovanie sú ďalšou bariérou obmedzujúcou dopyt po vakcínach. Podľa prieskumu Tagoe a výskumníkov je očkovacia kampaň proti COVID-19 (v dôsledku vyšších nákladov) niekoľkými spôsobmi obmedzená na krajiny s nižším stredným príjmom [11]. Nedostatočná koordinácia, slabá telekomunikácia a internetové pripojenie pri distribúcii a monitorovaní vakcín môžu predstavovať prekážku slabého monitorovania očkovacích programov. Keďže vakcíny sa musia podávať injekčne, je potrebný vyškolený personál, a preto je nedostatočný počet vyškolených poskytovateľov zdravotnej starostlivosti ďalšou prekážkou dodávania vakcín [12]. Berúc do úvahy problémy s injekčnými vakcínami a najvyššiu vírusovú záťaž SARS-CoV-2 v ústnej dutine, nosové alebo ústne spreje predstavujú sľubnú alternatívu na zníženie prenosu infekčnej vírusovej záťaže [13]. Tu uvádzame prehľad používania nosových sprejov, ktoré sú v súčasnosti na trhu a ktoré môžu byť užitočné pri inaktivácii SARS-CoV-2.
cistanche tubulosa - zlepšenie imunitného systému
Nosová cesta na liečbu COVID‑19
Nosový epitel je primárnym miestom infekcie SARS-CoV-2, ktorá sa ďalej šíri do dýchacieho traktu, kde je zistená vysoká vírusová záťaž [14, 15]. Nosové bunky čuchového neuroepitelu tvoria veľké množstvo proteínu enzýmu konvertujúceho angiotenzín 2 (ACE2), ktorý je 200 až 700-krát väčší ako iné nazálne bunky [16]. Nazálne očkovanie môže poskytnúť imunitu vo vzdialených slizničných orgánoch. Nosová vakcinácia bráni patogénom preniknúť do tela tým, že vytvára špecifickú imunitnú odpoveď v slizničnom tkanive. Slizničná imunita nosnej dutiny je indukovaná v nazálnych lymfoidných tkanivách [17], čo je organizovaný slizničný imunitný systém, ktorý pozostáva z B a T lymfocytov a buniek prezentujúcich antigén [18]. Tento slizničný imunitný systém chráni epiteliálna vrstva, ktorá obsahuje pamäťové (M) bunky, ktoré preukazujú kľúčovú úlohu pri požití antigénu zo sliznice. To pomáha pri rýchlej absorpcii vakcíny do obehového systému a zvyšuje jej účinnosť [19–21]. V klinických štúdiách fázy I a II u ľudí sa ukázalo, že intravenózne podané monoklonálne protilátky neutralizujúce izotyp IgG1 majú neefektívny prienik do slizničných tkanív [22]. Titre protilátok v pľúcach boli 200–500-krát nižšie v porovnaní s titrami v sére [23]. Vysokodávkové intravenózne podanie monoklonálnych protilátok neutralizujúcich izotyp IgG1 tiež nedosiahlo účinný antivírusový účinok na dýchacie cesty. Intravenózne podanie liečiv vedie k zriedeniu koncentrácie liečiva v plazme [24]. Na liečenie mukóznych vírusových infekcií je možné alternatívou k intravenóznej infúzii mukozálne podávanie. Protilátky podané intranazálne sa primárne zameriavajú na dýchací systém s dlhodobou cirkuláciou v nosovej dutine a pľúcach [14, 25]. Počas prepuknutia vysoko infekčných chorôb môžu spriaznení zdravotnícki pracovníci, ako sú farmaceuti alebo zdravotné sestry, vykonávať hromadné očkovanie, ak sa invazívne mukozálne cesty, ako napríklad intranazálne cesty, vyberú ako prístup očkovania bez ihly. Vakcíny vo forme kvapalín a suchých práškových formulácií je možné podávať intranazálnym spôsobom. Takéto formulácie nemajú problémy s dopravou a plytvaním a zostávajú relatívne stabilné bez požiadaviek na chladiaci reťazec. V membránach nosovej sliznice sú prítomné početné mikroklky, ktoré zväčšujú povrchovú plochu a prísun krvi na absorpciu, čo vedie k rýchlemu nástupu imunitnej odpovede [26]. Dobrá kompliancia pacienta môže byť dosiahnutá vďaka ľahkému podávaniu, dostupným nákladom a pohodlnosti likvidácie. Pri intranazálnom podaní možno dosiahnuť požadovanú koncentráciu liečiva v centrálnom nervovom systéme prostredníctvom poréznej kribriformnej platničky, čo je anatomicky porézna kosť prítomná v hornej nosovej dutine. Okrem toho, keď sa liek vstrekne do mozgovomiechového moku, pavúkovcové klky odtekajúce do venózneho obehu znižujú koncentráciu lieku. Preto je intranazálne podávanie liekov výhodné pri neurologických prejavoch COVID-19. Niekoľko ďalších ponúkaných výhod je bez systémových vedľajších účinkov, cielené dodávanie liečiva do centrálneho nervového systému, žiadna venózna drenáž alebo riedenie v plazme, čím sa znižuje dávka, dodávanie vo vyparenej forme na dosiahnutie poréznej cribriformnej platne, udržiavanie integrity krvi –mozgová bariéra [27].
Úloha sekrečných IgA a IgG pri sterilizácii dýchacích ciest
Počiatočná udalosť v patogenéze zápalového respiračného ochorenia je spustená zvýšením bakteriálnej IgA1 proteázy, ktorá narúša imunitnú bariéru nosovej sliznice v určitej oblasti. [28, 29]. Spočiatku sa vylučujú lokálne polymérne IgA protilátky, ktoré blokujú väzbu patogénu na nazálne epitelové receptory [21]. Súčasne sa antigénom naplnené dendritické bunky (DC) stanú zrelými a migrujú smerom k oblasti folikulárnych B buniek a interfolikulárnych T buniek. Tu vystavujú blízke naivné T bunky antigénom, čím spúšťajú nástup adaptívnej bunkovej imunity [22]. Aktivované T bunky a B lymfoblasty sa pohybujú cez krvný obeh a prispievajú k systémovej imunite po aktivácii antigénmi. Okrem toho bežný slizničný imunitný systém, ktorý spája indukčné slizničné miesta s miestami efektorov, šíri primárne imunitné bunky [30]. V jednej štúdii boli protilátky IgG dvakrát účinnejšie ako plazmatické IgA proti vrcholovému proteínu SARS-CoV-2. Avšak ako prevládajúci typ protilátky v nazofarynxe boli diméry IgA 15-krát účinnejšie proti rovnakému cieľu ako monoméry IgA. Preto môže byť dimérny IgA obzvlášť užitočný pre účinnosť očkovania a prevenciu proti SARS-CoV-2 [31].
Vírusová infekcia epitelových buniek v nazálnom hltane začína ako interakcia receptor viažucej domény proteínu S a ACE-2 [32–35]. SARS-CoV-2 sa prenáša do iných epitelových buniek, ktoré exprimujú ACE-2, najmä v čreve a pľúcach. Tieto tkanivá, ktoré sú kategorizované ako nazofarynx, črevo a bronchiálne asociované lymfoidné tkanivá, sú husto naplnené lymfoidnými bunkami. Na tieto lymfoidné tkanivá sa špecificky zameriavajú inhalačné vakcíny, u ktorých sa preukázalo, že sú účinnejšie pri ničení SARS-CoV-2 [36]. Horné aj dolné dýchacie cesty vykazujú IgG pochádzajúci z plazmy. IgG spôsobuje zápal indukciou komplementového systému, fagocytov, ako sú neutrofily a makrofágy, a prirodzených zabíjačských (NK) buniek. Základnou funkciou IgG v dolných dýchacích cestách je jeho špecializované pôsobenie proti baktériám alebo antigénom. IgG2 je obzvlášť významný ako rezervoár protilátok proti mnohým prevládajúcim baktériám, ktoré spôsobujú zápal pľúc. Špecifická aktivita alebo afinita IgG protilátky k mikroorganizmom spôsobuje opsonizáciu alebo potiahnutie mikroorganizmu, po ktorom nasleduje interakcia s jeho komplementovou kaskádou. Tie vedú k lýze, ktorá by mohla priamo zabiť mikrób alebo spôsobiť, že alveolárny makrofág fagocytuje a zničí ho vo vnútri bunky. Proteín komplementu C3b môže fungovať ako ďalší opsonín, ktorý zvyšuje adhéziu fagocytov k membránovému receptoru a v dôsledku toho podporuje príjem protilátok. Táto opsonická protilátka, ktorá je pohltená fagocytom niektorej bunky, môže ďalej pomáhať pri usmrcovaní mikroorganizmov intracelulárne. Opsonizácia mikroorganizmov sa môže vyskytnúť protilátkami nazývanými imunitný opsonín, ako aj povrchovo aktívnymi látkami a fragmentmi fibronektínu nazývanými neimunitné opsoníny [37–39]. V porovnaní s absorpciou neopsonizovaných alebo nepotiahnutých baktérií je fagocytárne vychytávanie životaschopných baktérií s IgG protilátkovým obalom oveľa vyššie v alveolárnych makrofágoch [40].
Nosový cyklus a ochorenie nosa
Nosová dutina je prvou líniou obrany proti infekciám dýchacích ciest a tiež sprostredkovateľom priechodu dýchacích ciest. Nosové priechody sú symetrické a pozostávajú z kostných aj chrupavkových častí. Nosová chlopňa, najmenšia časť nosovej trubice, udržuje odpor prúdenia nosa. Sympatická inervácia a tonus v venóznych sínusoidoch aktívne regulujú šírku nosnej dutiny. Nosový cyklus (NC) je impulzne prekrvená a neprekrvená nosová sliznica, ktorá sa vyskytuje počas dňa, s prekrvenou nosovou sliznicou na každej strane, po ktorej nasleduje neprekrvená nosová sliznica na opačnej strane. NC možno pozorovať len u pacientov s deviovaným septom a rinitídou [41]. Venózne kavernózne tkanivo v submukóze turbinátu a priehradky sa počas nosového cyklu rozširuje alebo sťahuje. Prúdenie vzduchu cez dva nosové priechody je zvyčajne nerovnomerné, keď je nos infikovaný vírusovou infekciou a kedykoľvek je telo v polohe na chrbte a asymetria je zvýraznená [42]. Existujú štyri odlišné typy vzorov NC, klasické (recipročné zmeny preťaženia/odstránenia preťaženia, konštantný celkový objem); paralelné (prekrvenie/odľahčenie vyskytujúce sa súčasne vo vnútri nosových dutín); nepravidelné (vzájomná zmena objemu nosa bez špecifického vzoru a konštantného celkového objemu nosa); a acyklické (celkový objem nosa v nosových dierkach sa nelíši) [43].
Choroba nosa
Nosové symptómy, vrátane kýchania, svrbenia, rinorey a upchatého nosa, sa označujú ako rinitída. Rôzne typy sú alergická rinitída, infekčná rinitída a nealergická, neinfekčná rinitída [44].
Infekčná rinitída
Akútna vírusová rinitída je infekcia horných dýchacích ciest a často ju spôsobujú rinovírusy, koronavírusy, adenovírusy, chrípka, parainfluenza, respiračné syncyciálne vírusy a enterovírusy. Tieto vírusy majú schopnosť ničiť tesné spojenia epitelových buniek, pretrhávať ich vrstvy, prenikať do epiteliálnych buniek a regulovať metabolickú aktivitu hostiteľskej bunky, využívať ju na svoj vlastný rast a viesť k nekróze hostiteľských buniek [44]. Keď človek pociťuje infekciu horných dýchacích ciest (URTI), upchatý nos a spontánne a vzájomné zmeny odporu nosových dýchacích ciest sú oveľa zreteľnejšie. Jednostranná nazálna rezistencia u pacientov s URTI je výrazne výraznejšia ako jednostranná rezistencia u zdravých jedincov. V dôsledku zvýšeného maximálneho unilaterálneho odporu nosových dýchacích ciest sa nosové priechody silne upchajú a často úplne jednostranne uzavrú [41].
Alergická rinitída
Alergény sú bielkoviny nachádzajúce sa v časticiach vo vzduchu, ako sú peľ, roztoče, výlučky hmyzu, zvieracia srsť a plesne, ktoré spôsobujú alergickú rinitídu. Rôzne environmentálne alergény môžu spustiť alergickú rinitídu, ktorá je charakterizovaná ako IgE sprostredkovaná hypersenzitívna reakcia typu I. Indikácie alergickej rinitídy zahŕňajú rinoreu, upchatý nos, škrabanie v nose a kýchanie, ktoré trvá dlhšie ako hodinu počas dvoch alebo viacerých po sebe nasledujúcich dní. Astma a konjunktivitída sú bežné ochorenia spojené s alergickou rinitídou. Ukázalo sa, že rinitída interferuje s expresiou NC. Zápal nosovej sliznice spôsobuje rezistenciu voči vaskulárnej vazodilatácii a tým zvyšuje tlak v sínusoidoch, čo vedie k upchatiu nosa. Frekvencia periodických recipročných zmien v nosových dýchacích cestách vedie k zvýšeniu jednostranného upchatia nosa; rezistencia stúpa pri alergickej rinitíde [44].
Nealergická rinitída
Chronická nealergická rinitída je charakterizovaná stratou endonazálnej infekcie a systémovými alergickými zápalovými klinickými príznakmi. Zapálená vnútorná výstelka nosa spôsobuje príznaky ako upchatie nosa, výtok z nosa (zadný alebo predný), kýchanie alebo svrbenie nosa známe ako chronická rinitída. Pacienti trpiaci nealergickou rinitídou môžu byť kategorizovaní ako medikamentózna, hormonálne indukovaná, senilná alebo geriatrická, chuťová, profesionálna, idiopatická a atrofická rinitída [44].
cistanche rastlina zvyšujúca imunitný systém
Nosový sprej na očkovanie proti COVID-19
Uprostred pandémie COVID{0}} bolo vyvinutých, schválených a uvedených niekoľko intramuskulárnych vakcín. Bežné vakcíny však trpia nevýhodami vrátane ťažkostí so skladovaním a neochotou vakcinačných ciest ihlou. Nos je počiatočným miestom replikácie a prenosu vírusu, takže nazálne inhalačné vakcíny možno považovať za sľubnú alternatívu pri stimulácii imunity. V porovnaní s konvenčnými cestami môže nazálna cesta podania vyvolať lokálne aj systémové imunitné odpovede [45]. Navyše, priame posilnenie imunity v nose by znížilo šírenie vírusu na iných jedincov. Nosné sprejové vakcíny možno považovať za dostupnejšiu možnosť v rozvojových krajinách [46].
Bariéry vývoja nosovej vakcíny
Nosová vakcína by mala obsahovať antigény na vyvolanie špecifickej adaptívnej imunitnej odpovede a imunostimulanty, ktoré môžu aktivovať vrodený imunitný systém. Okrem toho by bolo potrebné zariadenie na efektívne dodávanie obsahu. Aby sa vakcína absorbovala cez vrstvu sliznice, musí nosová vakcína prekonať nosovú bariéru, tj lepkavú sliznicu a mihalnice. Mukociliárny klírens vedie k zníženej absorpcii vakcíny. Vakcína s väčšou pravdepodobnosťou indukuje imunitné reakcie Th17, keď sa podáva intranazálne, čo môže brániť eliminácii SARS-CoV-2 z pľúc [45]. Ďalšou prekážkou je požiadavka jedinečného aplikačného zariadenia, ktoré môže spôsobiť finančnú povinnosť pri formulácii vakcín [47]. Okrem toho by obsah vakcíny mal byť kompatibilný s rôznymi pomocnými látkami používanými v intranazálnej vakcíne [48]. Aby bola nosová vakcína úspešná, mala by byť schopná riešiť vyššie uvedené výzvy.
Pomocné látky a aplikačné systémy
Formulácie vakcín obsahujú rôzne činidlá, ako sú stabilizátory, kryoprotektanty, antibiotiká atď., ktoré dopĺňajú imunogenicitu a účinnosť vakcín. Nedávno boli v závislosti od typu formulácie začlenené aj nanonosiče. Čo sa týka stability nazálnej vakcíny, teplota skladovania a pH sú prvoradé. Stabilizátory pomáhajú zvyšovať termostabilitu vakcíny. Široko používané stabilizátory nosových vakcín sú arginín, hydrolyzovaná bravčová želatína, glutamát sodný, želatína, sacharóza, sorbitol, L-alanín a tricín [49]. Niektoré z najčastejšie používaných slizničných adjuvans podporujúcich slizničnú imunizáciu, najmä intranazálnou cestou, zahŕňajú tepelne labilný enterotoxín, a-galaktozylceramid (aGalCer), chitosan a toxín cholery. Agonisty Toll-like receptorov boli študované ako slizničné adjuvansy vrátane monofosforyllipidu A, lipopeptidu aktivujúceho makrofágy a cytozín-fosfát-guanínu [50].
Nosové vakcíny
Lactobacillus, probiotikum bežne používané pri fermentácii jogurtu, sa používa ako spôsob dodávania antigénu pre vakcíny s nosovým sprejom. Táto metóda indukuje lokálne imunitné reakcie minimalizujúce vstup a replikáciu vírusu [51]. Niekoľko nosových sprejových vakcín je zhrnutých v tabuľke 1 [52].
Nosový sprej na liečbu COVID-19
Napriek zvyšujúcej sa zaočkovanosti na celom svete sa nezdá, že by sa šírenie vírusu spomalilo, ako sa očakávalo. Dokonca aj po parenterálnom očkovaní bude nos pravdepodobne naďalej zdrojom infekčného vírusového prenosu. Okrem toho vysoká miera vírusových mutácií sťažuje profylaxiu. Spolu s profylaxiou je rovnako významná liečba, ktorá je limitovaná [53]. V súčasnosti sa používajú antivirotiká ako hydroxychlorochín, remdesivir, lopinavir a podporné látky ako kortikosteroidy a kyselina askorbová. Tieto lieky sa podávajú perorálne alebo intravenózne. Vzhľadom na to, že nos je prvým miestom invázie vírusu, skúmanie pľúcnej cesty podávania liekov na zvládnutie infekcie COVID-19 je atraktívnou voľbou. Miesto primárnej infekcie (horné dýchacie cesty a centrálne pľúcne dýchacie cesty povrchovým kontaktom alebo ukladaním vdýchnutých kvapôčok), rozvoj COVID-19 a biológia pľúcnych dýchacích ciest odzrkadľujú vierohodnejšiu nápravnú stratégiu liečby COVID-19 [54]. Vzhľadom na výhodu priameho doručovania na miesto primárneho ochorenia si v poslednej dobe získala veľkú pozornosť nazálne podávanie liekov (obr. 1 a 2).
Už desaťročia je známa farmakológia, toxicita, ako aj údaje o bezpečnosti používania oxidu dusnatého (NO) u ľudí. NO sa podieľa na vrodenej imunite, hojení rán, vazodilatácii, neurotransmisii a angiogenéze. NO sa považuje za potenciálneho kandidáta proti SARS-CoV-2, ako je znázornené na obrázku 3 [55], pričom sa uskutočnilo niekoľko štúdií na určenie jeho účinnosti ako možnosti nosového spreja. Zistilo sa, že nosový sprej s oxidom dusnatým (NONS) vyrobený spoločnosťou SaNOtize znižuje u pacientov vírusovú záťaž COVID-19 na významné úrovne [56, 57]. Najzaujímavejšie bolo, že NO potlačil replikáciu SARS-CoV prostredníctvom dvoch rôznych spôsobov pôsobenia. NO alebo jeho deriváty znížili palmitoyláciu vznikajúceho exprimovaného spike (S) proteínu, čo malo vplyv na fúziu proteínu S s jeho príbuzným receptorom, ACE2. Po druhé, znížila tvorbu vírusovej RNA v počiatočných štádiách vírusovej replikácie, čo by mohlo byť spôsobené vplyvom na jednu alebo obe cysteínové proteázy kódované v Orf1a SARS-CoV [58]. Účinok inhalačného NO a pľúcnej vazodilatácie je čiastočne uľahčený zvýšeným GMP bunkového cyklického guanidínmonofosfátu (cGMP). cGMP spôsobuje fosforyláciu vápnikových kanálov, čím zvyšuje vychytávanie Ca2+. To spôsobuje vazodilatáciu a zvýšený príjem kyslíka pľúcami [59]. Vo Veľkej Británii SaNOtize spolu s Ashford a St Peter's Hospitals NHS Foundation Trust a Berkshire and Surrey Pathology Services ukázali, že v klinických štúdiách fázy II na ľuďoch bol nosový sprej SaNOtize účinnou antivírusovou terapiou, ktorá znížila COVID{15 }} šírenie, znížilo jeho trvanie, ako aj závažnosť symptómov. V randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii fázy II v 79 potvrdených prípadoch COVID{19}} skorá liečba SaNOtize výrazne znížila titre SARS-Cov{21}} [60]. Pacienti, ktorí dostali liečbu nosovým sprejom, zaznamenali celkové zníženie vírusového logaritmu o 1,362 počas prvých 24 hodín, čo zodpovedá 95-percentnému zníženiu. Vírusová záťaž klesla o viac ako 99 percent počas prvých 72 hodín. V rôznych štúdiách, ktoré zahŕňali 7 000 účastníkov skúmajúcich lieky, ktoré si sami podávali, neboli hlásené žiadne nežiaduce účinky. Sprej môže znížiť infekčnosť – úroveň prenosu z infikovaného jedinca na neinfikovanú osobu – okrem poskytovania antivírusovej starostlivosti v počiatočných fázach infekcie, ako aj pre ostatných, ktorí majú byť ešte očkovaní [61].
cistanche výhody pre mužov - posilnenie imunitného systému
Hydroxypropylmetylcelulózový nosový sprej
Ďalším kandidátom skúmaným na podávanie ako nosový sprej je derivát celulózy-hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC), tiež známy ako hypromelóza, ktorá tvorí mukoadhezívny gél. Keď sa HPMC dostane pozdĺž nosnej sliznice, absorbuje tekutiny a vytvorí mikrónový gél, ktorý pokryje bunky nosa, čím zabráni vírusom v interakcii s receptormi zodpovednými za prienik vírusu do buniek. V spolupráci s izraelským ministerstvom zdravotníctva a Sheba Medical Center v nemocnici Tel Hašomer spoločnosť Nasus Pharma ukázala, že ich sprej Tafx (obsahujúci HPMC) úplne zabránil prenosu dvoch SARS-CoV-2 alfa a beta variantov [62]. Tafx tiež vytvára lokálne kyslé (pH 3, 5) mikroprostredie na slizničných povrchoch, ktoré zostáva stabilné až 5 hodín, a preto sa ukazuje ako škodlivé pre prežitie vírusu s malými vedľajšími účinkami na hostiteľa. Regulované klinické skúšky by mohli byť užitočné pri identifikácii presnejších cieľových skupín a metód na podporu adherencie. Vzhľadom na vynikajúci bezpečnostný profil Tafx a značnú účinnosť pri prevencii infekcie po takzvanej vysokorizikovej infekčnej udalosti – zdá sa, že táto doplnková vrstva obrany by mohla zohrávať úlohu pri znižovaní rizík infekcie. Podľa výrobcu použilo sprej pred modlitbami a následne počas nasledujúcich 2 týždňov 83 veriacich. Ukázalo sa, že iba dvaja sa nakazili vírusom pri hodnotení lieku v reálnom svete. Podľa prieskumov štúdie tí, ktorí sa nakazili, nepoužili sprej podľa pokynov alebo sprej nepoužili. Okrem toho v apríli 2022 štúdia sponzorovaná Univerzitou Chulalongkorn testovala na zdravých dobrovoľníkoch roztok nosového spreja na báze HPMC obsahujúci koktail ľudskej IgG1 anti-SARS-CoV-2. Uskutočnila sa dvojito zaslepená randomizovaná klinická štúdia fázy 1 so zaisteným veľkým bezpečnostným profilom [63].
Tabuľka 1 Nosové sprejové vakcíny na liečbu COVID-19
Obr. 1 Protilátkami indukované zosilnenie ochorenia u makrofágovo-tropných vírusov: neneutralizujúce alebo subneutralizujúce protilátky zosilňujú vírusovú infekciu monocytov alebo makrofágov prostredníctvom endocytózy riadenej Fc RIIa, čím sa ochorenie rozširuje (obrázok vytvorený s biorender.com)
Obr. 2 Protilátkou indukované zosilnenie ochorenia v respiračných vírusoch - imunitné komplexy sa tvoria medzi neneutralizujúcimi protilátkami a vírusovými antigénmi v tkanivách dýchacích ciest, čo vedie k udalostiam, ako je sekrécia prozápalových cytokínov, nábor imunitných buniek a aktivácia komplementová kaskáda v pľúcnom tkanive. Výsledný zápal môže v závažných prípadoch spôsobiť obštrukciu dýchacích ciest a syndróm akútnej respiračnej tiesne. (Obrázok vytvorený pomocou biorender.com)
Obr. 3 Fyziologická úloha oxidu dusnatého. Rôzne účinky oxidu dusnatého môžu mať význam pri liečbe SARS CoV-2 (obrázok vytvorený pomocou biorender.com)
Nosový sprej na báze polysacharidov
Bolo preukázané, že komplexné štruktúrne sulfátované polysacharidy, ktoré sú prítomné vo veľkých množstvách v mnohých druhoch morských rias, môžu zabrániť replikácii obalených vírusov. Zlúčeniny z červených rias, ako je fykokoloidný karagénan, ako aj sulfátované polysacharidy získané z hnedých a zelených rias sa považujú za potenciálne antivirotiká proti SARS-COV-2 [64]. Nosový sprej na báze jota-karagénanu môže potlačiť SARS-CoV-2 in vitro už na úrovni 6 ug/ml, podľa Bansal et al. [65]. Grover a kol. formuloval nosový sprej obsahujúci gellan a λ-karagénan. Pri testovaní na profylaxiu aj prevenciu šírenia sprejové systémy vykazovali extrémne silné antivírusové schopnosti, ktoré úplne inhibovali vírus [66]. Spoločnosť Marino Med Biotech vyvinula jota karagénan vo forme nosového spreja na potlačenie koronavírusu-2. Ukázalo sa, že inaktivuje nové, rýchlo sa šíriace varianty. Testovanie in vitro ukázalo, že zlúčenina bola úspešná v boji proti divokému typu SARS-CoV{13}} a trom variantom identifikovaným ako britské, juhoafrické a brazílske odrody. Karagelóza, sulfátovaný polymér získaný z červených morských rias, nedávny objav spoločnosti pôsobí tak, že vytvára vrstvu na sliznici, ktorá pokrýva invázne vírusy, čím sa stávajú neaktívne [67]. Nazálne podávanie protilátok Protilátky slizníc IgM a IgA slúžia ako prvá línia obrany proti infekciám, ktoré postihujú sliznice. Okrem toho môžu byť IgM a IgA1 rozprašované a inhalované, aby sa dostali do tkanív dýchacích ciest. Ku a spol. skonštruovaných šesť IgM protilátok založených na monoklonálnej protilátke CR3022 a piatich monoklonálnych protilátkach IgG1 na boj proti rezistencii, ktorú zažívajú terapie založené na imunoglobulínu G (IgG). Dôkladné štúdie o IgM CoV2-14 (IgM-14) zaznamenali, že IgM-14 prekonala IgG-14 z hľadiska väzby, neutralizácie a blokovania ACE2. Štúdie biodistribúcie in vivo ukázali, že IgM-14 sa ukladal primárne v nosovej dutine na viac ako 4 dni po jednorazovej intranazálnej dávke. Výsledky tiež ukázali, že nazálne podaný IgM-14 poskytuje dlhú dobu pobytu a primárne sa zameriava na dýchací trakt, čím sa značne znižuje vírusová záťaž [14]. Spoločnosť IGM Biosciences, ktorá vyvinula umelo vytvorené protilátky IgM, uskutočnila klinickú štúdiu fázy 1 na ľuďoch v USA a Južnej Afrike s jedným alebo dvoma dávkovacími režimami s hlásenými bezpečnostnými profilmi. [68]. Tiziana Life Sciences plc, biotechnologická spoločnosť so sídlom v Spojenom kráľovstve, dokončila klinickú skúšku (1. fáza) foralumabu (nosová anti-CD3 ľudská monoklonálna protilátka) u pacientov s miernym až stredne symptomatickým COVID{35}} v Brazílii . Foralumab je vďaka svojej schopnosti poskytnúť systémovú imunitu cez respiračný alebo črevný epitel priekopníckou monoklonálnou protilátkou, ktorá sa môže podávať nazálnym alebo orálnym spôsobom. Bezpečnosť nazálnej formulácie bola stanovená v štúdii uskutočnenej v spoločnom podniku s výskumníkmi z Harvard Medical School a v štúdiách [69].
Neurimmune, švajčiarsky odborník na protilátky, a Ethris, nemecká biotechnológia RNA, vyvinuli protilátky inhalačnej mediátorovej RNA (mRNA), ktoré dokážu bojovať s ničivými respiračnými následkami COVID-19 [70]. Neurimmune AG študuje imunoglobulínové sekvencie uzdravených pacientov s COVID-19, zatiaľ čo Ethris sa zameriava na použitie novej pľúcnej terapeutickej zbrane, ktorá by poskytla to isté. Pľúcna technológia SNIM®RNA vyrobená spoločnosťou Ethris pomôže pri podávaní neutralizačných protilátok anti-SARS-CoV-2 kódovaných mRNA priamo do pľúc pacientov, čím sa zabezpečí rýchle dosiahnutie požadovaných titrov pľúcnych protilátok. Spolupráca urýchli pokrok tohto inovatívneho lieku na úspešný boj proti pandémii. Liečivá mRNA sa vstrekne priamo do pľúc symptomatických pacientov pomocou aerosólov nanočastíc podávaných nebulizérmi, ktoré spôsobia, že pľúca uvoľnia vysoké hladiny lokálnych protilátok, ktoré neutralizujú SARS-CoV-2 [71].
Nosový sprej s obsahom glukokortikoidu
Glukokortikoid, ciklesonid sa používa na udržiavanie astmy u dospelých, ako aj u mladistvých pacientov vo veku 12 rokov pod značkou Alvesco (Covis Pharma, Luxembursko) vo forme tlakového inhalátora s odmeranou dávkou (80 až 320 g ciklesonidu/aktivácia). Podľa Matsuyama et al. môže ciklesonid zabrániť replikácii genómovej RNA SARS-CoV-2 potlačením vírusovej endonukleázy NSP15 [72]. Podľa Iwabuchiho a kol. bola inhalácia ciklesonidu úspešná pri liečbe troch prípadov COVID-19 pneumónie. USFDA nedávno prijala návrh Investigational New Drug na uskutočnenie klinického skúšania fázy 3 na vyhodnotenie Alvesco (ciklezonid) na liečbu nehospitalizovaných, symptomatických pacientov s COVID{10}} (12 rokov a starších) [73]. Podobné štúdie s ciklesonidom sa vykonávajú na liečbu COVID{13}} v rôznych krajinách vrátane Švédska, Južnej Kórey, Austrálie, Spojeného kráľovstva, USA a Japonska [74]. V multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii zahŕňajúcej 400 pacientov sa zistilo, že účastníci, ktorí dostávali ciklesonid, zaznamenali menej následných návštev pohotovosti alebo hospitalizácií pre stavy súvisiace s COVID{18}} [75].
Ivermectin nosový sprej
Ivermektín (makrolidový laktón) sa používa pri tropických chorobách vrátane helmintiáz a svrabu. Experimentálne liek tiež preukázal antimalarickú, antivírusovú a antibakteriálnu aktivitu. Caly a kol. ukázali, že použitie vysokých koncentrácií ivermektínu v rozsahu 2,5–5 M inhibuje množenie SARS-CoV-2 in vitro [76]. Ivermektín inhibuje in vitro replikáciu SARS-CoV-2 a vykazuje 5000-násobný pokles vírusovej RNA SARS-CoV-2 v priebehu 2 dní. Tiež sa ukotvuje v oblasti leucínu 91 hrotu a histidínu 378 komplexu SARS-Co2-ACE2, čím bráni väzbe na membránu ľudskej bunky [77]. Okrem toho sú v súčasnosti dostupné údaje z randomizovanej klinickej štúdie o jeho antivírusovej účinnosti u jedincov infikovaných SARS-CoV{20}}. V štúdii Erreclade et al. sa ako také zistilo, že ivermektín vo vysokých koncentráciách môže potlačiť replikáciu SARS-CoV-2. Uvádza sa, že pri podávaní vo forme nosového spreja mohol Ivermectin dosiahnuť vysoké koncentrácie v tkanivách nosohltanu [78]. Na modeli ošípaných sa ukázalo, že sprej je bezpečný a dobre tolerovaný bez akýchkoľvek významných nepriaznivých účinkov [79].
Astodrimer sodný 1% nosový sprej
Astodrimer sodný, vysoko rozvetvený dendrimér, vykazuje značnú antivírusovú, ako aj virucídnu aktivitu in vitro proti rôznym kmeňom SARS-CoV-2. Paul a kol. uvádza, že nosový sprej Astodrimer sodný inhibuje alebo znižuje replikáciu SARS-CoV-2 a jej dôsledky u myší K18-hACE2. [56].
Nosový sprej Mometasone Furoate
Jedným z najčastejších a skorých symptómov COVID{0}} je porucha čuchu [80]. Nosový sprej mometazón furoát bol študovaný na 80 pacientoch s ťažkou mikrozómiou alebo anosmiou podľa Kasiri a kol. určiť, ako efektívne pomáha pacientom pri zotavovaní sa z ťažkej mikrozómie alebo anosmie vyvolanej COVID-19 [81]. Výsledky ukázali, že ťažká chronická anosmia meraná pomocou COVID-19 sa zlepšila rýchlejšie, keď sa nosový sprej Mometasone Furoate skombinoval s tréningom čuchu. V ďalšej štúdii sa preukázalo, že frekvencia anosmie bola znížená o 22,9 % v porovnaní s kontrolnou skupinou [82].
Chlorfeniramín maleátový nosový sprej
Chlorfeniramín je silné antivírusové antihistaminikum, ktoré je bezpečné a účinné proti rôznym kmeňom chrípky A/B. Podľa dôkazov vykazuje intranazálne podanie vysokú účinnosť a žiadne vedľajšie účinky. Chlorfeniramín maleát bol skúmaný pre svoje virucídne vlastnosti vo formulácii nazálneho spreja Xu a kol. [83]. Virucídna aktivita toho istého sa skúmala použitím zásob vírusu SARS-CoV{2}} (kmeň USA-WA1/2020) v bunkách infikovaných Vero 76. Štúdia preukázala, že nosový sprej vykazoval silnú virucídnu aktivitu proti SARS-CoV-2 [122]. V sérii prípadov poskytnutej Torresom a kol. [84] sa ukázalo, že pacienti s nízkou až strednou morbiditou a rizikom úmrtnosti na COVID{11}} zaznamenali značné zlepšenie symptómov a 50 % pokles v klinickom priebehu, keď používali chlórfeniramínový nosový sprej.
PH94B nosový sprej
PH94B je syntetický výskumný neurosteroid vyrobený z purínov. VistaGen Therapeutics, Inc. v USA ušila neuroaktívny nosový sprej na mieru. PH94B priľne k nazálnym chemosenzorickým receptorom, čím spúšťa synaptické dráhy v centrálnom nervovom systéme, ktoré potláčajú úzkosť súvisiacu s každodenným sociálnym prostredím a inými opakujúcimi sa situáciami [85]. V klinických štúdiách fázy 2 a fázy 3 sa preukázala účinnosť nosového spreja PH94B (8 g) pri núdzovom zvládaní sociálnej úzkosti. Na základe toho spoločnosť VistaGen Therapeutics, Inc. iniciovala fázu 2a preskúmania nosového spreja PH94B na liečbu úzkosti súvisiacej s COVID-19-[86]. Zistilo sa, že sprej je účinný bez akýchkoľvek vedľajších účinkov [87]. Nosové spreje na liečbu SARS-CoV-2 sú zhrnuté v tabuľke 2.
Tabuľka 2 Nosové spreje na liečbu SARS-CoV-2
Nosová platforma na liečbu COVID‑19 u detí
Epidemiológia a klinická prezentácia účinku SARS-CoV-2 v pediatrickej populácii naznačuje odlišné účinky v porovnaní s dospelými. Hoci sa zdá, že COVID-19 postihuje deti zriedkavo s miernymi účinkami, ale môže spôsobiť vážne komplikácie, ktoré môžu zahŕňať detský zápalový multisystémový syndróm (PIMS-TS) [94]. Jedným z dôvodov nízkej frekvencie prípadov u detí by mohla byť silnejšia imunita v dôsledku expozície iným koronavírusovým infekciám alebo iným respiračným vírusovým patogénom v minulosti [95]. V súčasnosti nie sú pre deti dostupné žiadne overené liečby špecifické pre danú chorobu. Dve vakcíny však dostali povolenie na núdzové použitie od US Food and Drug Administration. Okrem toho je niekoľko ďalších vakcín v štádiu hodnotenia alebo testovania fázy III klinického skúšania [96]. Intravenózny prístup môže byť náročný z dôvodu váhavosti detí [97]. Bezihlové podávanie by sa mohlo považovať za lepšiu alternatívu pre deti. Nazálna cesta môže byť použitá na manažment ochorenia u detí. U detí sa účinne dosiahlo intranazálne podávanie analgetík, anxiolytík a antikonvulzív. Nebolo hlásených veľa vedľajších účinkov nazálnych liekov [98]. Podľa správ Národného inštitútu pre alergiu a infekčné choroby vedci vyvinuli kandidátsku vakcínu COVID{11}} pre dojčatá a malé deti, ktoré si vyžadujú iba jednorazové podanie cez nosový sprej.
Bezpečnostné a etické úvahy
Nazálna cesta môže mať horný okraj v porovnaní s tradičnými metódami podávania, ale na praktické použitie nosových sprejov je potrebné získať dostatočné klinické údaje. Na realizáciu potenciálnych výhod nosovej aerodisperzie v masovej populácii sa musí vytvoriť primeraný bezpečnostný profil. Na lepšie pokrytie by sa mali zaviesť vhodné stratégie. Je dôležité určiť, ako profylaktické alebo terapeutické látky a adjuvans interagujú s cieľom ovplyvniť imunitnú odpoveď [48]. Rovnako ako pri konvenčných vakcínach, aj pri nazálnych vakcínach existuje riziko zosilnenia ochorenia vyvolaného vakcínou. Údaje z dlhodobého sledovania sú dôležité, aby sa zabezpečilo, že po použití nosovej sprejovej terapie bude možné prekonať menej časté výskyty alebo vedľajšie účinky [99]. V prípade produktov, ktoré dostali povolenia na núdzové použitie, je potrebné dôsledné sledovanie, aby sa odhalili zriedkavé udalosti, ak nejaké existujú. Na vyhodnotenie bezpečnostného profilu licencovaných produktov by sa mal zaviesť aj vhodný systém následnej kontroly. Nevedomosť a nedostatočné dodržiavanie bezpečnostných protokolov môže zvýšiť riziko infekcie na pracovisku. Nesprávna manipulácia alebo kontakt medzi špičkou nazálneho aplikačného zariadenia a nosovou dutinou pacienta môže spôsobiť rozšírenie kontaminácie do špičky nosového spreja, čím sa ohrozí bezpečnosť [100]. Počas podávania inhalačnej terapie je vystavenie zdravotníckych pracovníkov vydychovaným aerosólom pacienta vážnym problémom [46]. V nazálnych formuláciách sa používajú rôzne pomocné látky, ako sú zosilňovače absorpcie a konzervačné látky. Je však známe, že niektoré z pomocných látok sú škodlivé pre nosový epitel. Môžu ovplyvniť ciliárnu funkciu a mukociliárny klírens. Preto by sa mali zhromaždiť adekvátne údaje o bezpečnosti pre pomocné látky, ktoré sa majú použiť vo formulácii [101]. Prebiehajúce klinické štúdie nemusia riešiť niekoľko významných problémov vrátane nepriaznivých účinkov terapií a vplyvu na prenos vírusu na zdravotníckych pracovníkov [102]. Deťom a budúcim matkám by sa pri stanovovaní bezpečnostného profilu mala venovať dodatočná pozornosť. Predpisy vyžadujú zavedenie zvýšených noriem ochrany pre deti zúčastňujúce sa klinických skúšok [103].
Hodnotenie účinnosti nazálnych vakcín
Účinnosť vakcín sa hodnotí vo fáze 3 klinických skúšok. Na vyhodnotenie účinnosti vakcíny sa infikovanej osobe odoberie vzorka krvi alebo nosa po 14–28 dňoch od podania. Účinné dodanie liečiva do nosnej dutiny závisí od dostatočnej dávky aplikovanej na nosnú sliznicu a jej schopnosti zostať lokalizované v mieste aktivity. Frank a spol. skúmali virucídnu aktivitu nosového spreja s použitím povidón-jódu ako aktívneho liečiva proti vírusu SARS-CoV-2. Pri tak nízkej koncentrácii ako 1,25 % povidón-jódu pozoroval účinnú vírusovú inaktiváciu do 15 s od kontaktu. Sprej vytvára ochrannú bariéru až na 4 hodiny a zároveň znižuje vírusové titre a zvyšuje klírens vírusu [104, 105]. Posúdili účinnosť vakcíny s vektorom adenovírusu typu 5 proti SARS-CoV-2 u myší a uviedli, že jedna dávka nosového spreja mala významnú systémovú a miestne špecifickú imunitnú odpoveď. Pozorovala sa významná odpoveď na súčasné uvoľňovanie sérových neutralizujúcich protilátok, mukóznych protilátok (IgA), ako aj CD4+ a CD8+T buniek. Sun a kol. hodnotili imunogenicitu, bezpečnosť a účinnosť vírusu pseudomoru hydiny, vírusovej vektorovej vakcíny proti SARS-CoV-2 u myší a škrečkov. Ukázalo sa, že po intranazálnom podaní boli indukované vysoké hladiny anti-SARS-CoV-2 špecifických IgA a IgG2a protilátok spolu s T bunkami sprostredkovanou imunitou [106].
V malom klinickom experimente Lin a výskumníci skúmali účinnosť nosového spreja na báze 35B5- pri ochrane proti variantom SARS-CoV-2. Ukázalo sa, že vzorky nosovej sliznice odobraté v čase 24 hodín po aplikácii nosového spreja úspešne neutralizovali varianty SARS-CoV-2 (vrátane Delta a Omicron). Po 48 a 72 hodinách po nasálnom spreji bola ochranná účinnosť 60 % a 20 %. Dospeli k záveru, že nosový sprej s formuláciou 35B5 poskytuje vynikajúcu 24-hodinovú ochranu pred variáciami SARS-CoV{16}}, ako sú alfa, beta, delta alebo omikrónové formy [107].
Porovnanie nosovej a cievnej vakcinácie
COVID-19 intranazálne vakcíny preukázali schopnosť produkovať významnú protilátku sprostredkovanú ako bunkami sprostredkovanú imunitu. Okrem toho majú potenciál vyvolať slizničnú imunitu. Indukovaním sekrécie IgA protilátkovej odpovede najmä v nosovej dutine intranazálna vakcína proti SARS-CoV-2 zabraňuje napadnutiu vírusom, rozmnožovaniu, vylučovaniu, ako aj šíreniu chorôb a prenosu vírusov. S výraznou vaskularitou vo svaloch sa intramuskulárne vakcíny rýchlo dostávajú do systémového obehu. Cievne vakcíny vyvolávajú systémovú imunitu. Avšak redistribúcia vakcíny a transfekcia v tkanivách mimo miesta vpichu môže viesť k zriedkavým nežiaducim účinkom vrátane autoimunitných reakcií. Nedávno sa zistilo, že podávanie vakcíny intramuskulárnou cestou a distribúcia prostredníctvom systémovej cirkulácie môže viesť k interakcii krvných doštičiek a adenovírusového vektora, konglomerácii krvných doštičiek a aktivácii. Intranazálne vakcíny umožňujú nižšiu dávku v porovnaní s intramuskulárnou aplikáciou. Intranazálne vakcíny by boli preferované pred vaskulárnymi vakcínami, najmä u mladšej populácie. Intranazálne očkovanie sa môže podávať samostatne, čím sa znižuje záťaž imunizačných programov. Na rozdiel od intravenóznych ciest by nevyžadovali sterilizáciu. Intranazálne vakcíny môžu byť navrhnuté tak, aby sa skladovali pri izbovej teplote, čo pri vaskulárnych vakcínach nie je možné [108].
cistanche tubulosa - zlepšenie imunitného systému
Dodávka liekov a vývoj zariadení
Napriek zjavným výhodám intranazálneho podávania liekov sa nosová dutina môže stať obeťou obmedzení, ako je nízka permeabilita pre určité lieky vrátane hydrofilných molekúl, peptidov, proteínov a nukleotidov, zrýchlený mukociliárny klírens a biodegradácia [109]. Podávanie liekov a vývoj zariadení sú životne dôležité pre návrh účinných a spoľahlivých intranazálnych liekov. Tri kľúče spolupracujú pri riadení podávania liekov nazálnou cestou, ktorou sú: liek, podávacie vehikulum a nástroj na podávanie, tj zariadenie. Nízkomolekulárne liečivá (pod 300 Da) môžu ľahko prechádzať vodnými kanálikmi nosovej membrány, zatiaľ čo pre vysokomolekulárne liečivá je rýchlosť permeácie významná, čo sa pripisuje fyzikálno-chemickej povahe liečiv. Nosová sliznica je lipofilná, čo umožňuje lepšiu permeáciu lipofilných liečiv. Hydrofilné liečivá sa môžu podávať vo forme proliečiva [110]. Pasívna difúzia absorbuje nazálne sekréty, ktoré sú vodnaté, hydrofilné liečivá, zatiaľ čo lipofilné liečivá majú tendenciu sa absorbovať prostredníctvom aktívnej absorpcie. Chiralita môže ovplyvniť vstrebávanie liečiv cez nosnú sliznicu; preto by sa pri výbere izoméru malo zvážiť [111]. Peptidy a proteíny môžu podliehať enzymatickej degradácii pri prechode cez epitelovú vrstvu, čím predstavujú nízku biologickú dostupnosť. Enzymatickej degradácii sa možno vyhnúť použitím ochranných obalov, ako sú micely a lipozómy, alebo použitím inhibítorov enzýmov [112]. Viskózne dodávacie vehikulum predlžuje čas kontaktu liečiva s nosnou sliznicou, čo zvyšuje čas permeácie. pH prípravku by sa malo upraviť medzi 4,5 a 6,5, aby sa predišlo podráždeniu nosa. Aj pri kyslom pH sa aktivujú lyzozýmy, ktoré ničia baktérie [88]. Na nazálnu distribúciu hydrofilných liečiv alebo liečiv s vysokou molekulovou hmotnosťou by bol potrebný zosilňovač nazálnej absorpcie, aby liečivo prešlo nosnou membránou v množstve dostatočnom na terapeutické použitie. CPE-215®, Intravail®, ChiSysTM, PecSysTM a CriticalSorbTM sú príklady zosilňovačov a modulátorov absorpcie, ktoré v súčasnosti komerčne vyvíjajú pre rôzne lieky spoločnosti CPEX Pharma, Aegis Therapeutics, Archimedes Pharma Ltd. a Critical Pharmaceuticals Ltd, respektíve [113]. Inovatívne stratégie na vytvorenie účinných nosných aplikačných systémov pre špecifické aktívne zložky sú v súčasnosti v rôznych fázach výskumu a vývoja. Nové nazálne vylepšené technológie podávania, vehikulá vyrobené na zabránenie katabolizmu liekov slizničnými enzýmami a modulácia sú niektoré z nich.
Zariadenie na podávanie liekov
Na nazálne podávanie liekov je k dispozícii množstvo zariadení. Zariadenie by malo byť schopné dodávať rôzne dávkové formy, pretože formulácia, ktorá sa má podávať, môže byť prášok, kvapalina alebo aerosól [114]. Nazálne systémy na podávanie liečiv fungujú najlepšie, keď sa berú do úvahy vlastnosti spreja, mukociliárny klírens, ukladanie, rozpúšťanie a absorpcia. Zariadenia na dodávanie liečiv môžu ovplyvniť tieto parametre. Zariadenia by nemali byť komplikované, aby sa obmedzili spôsoby zlyhania, ale pre výhody, ako je zvýšená absorpcia, prispôsobené ukladanie atď., sa pokročilá technológia stáva kľúčovou [112]. Zariadenia na podávanie do nosa a ich mechanizmy by mali byť usporiadané tak, aby chránili pľúca a nosové cesty pred rôznymi nebezpečnými expozíciami [115]. Niektoré zo zariadení a ich charakteristiky sú uvedené v tabuľke 3.
Tabuľka 3 Zariadenia na podávanie liekov
Budúcnosť koncepcií nosovej aplikácie
Doteraz boli vyvinuté prášky, spreje, kvapky, gély a iné formy podávania do nosnej dutiny. Nové formulácie zahŕňajú mukoadhezívne roztoky, mikročastice, lipozómy, nazálne vložky, termosenzitívne a pH-senzitívne nosné gély, micely atď. Hlavnými cieľmi systémov na podávanie liekov do nosa je zlepšiť priepustnosť nosového epitelu a dobu kontaktu v mieste absorpcie. Na zlepšenie intranazálnej absorpcie sa používa niekoľko techník, vrátane zmien vrstvy hlienu, tesných spojení, produkcie obrátených miciel, extrakcie komicelizáciou a využitia povrchovo aktívnych látok a inhibítorov enzýmov. V poslednej dobe sa bioadhezíva široko používajú na predĺženie času kontaktu v mieste absorpcie. Bola tiež študovaná účinnosť multilamelárnych miciel a formulácií lipozomálnych miciel. Nosové vložky sa vyrábajú lyofilizáciou alebo splyňovaním. Môžu kontrolovane uvoľňovať účinnú látku. Na intranazálne podávanie sú k dispozícii rôzne dodávacie zariadenia. Dostupné sú inhalátory s odmeranými dávkami, rozprašovače atď. V prípade systémových liekov a vakcín nórska spoločnosť navrhla jedinečný koncept dodávky. Aby sa zabránilo ukladaniu malých častíc v pľúcach, vyvinuli obojsmerné aplikačné zariadenie [121].
Poznámka na záver
Pandémia COVID-19 zasiahla ľudí takmer vo všetkých regiónoch sveta. Rôzne výskumné organizácie a zdravotnícke agentúry pracujú na vývoji očkovania a špecifickej liečby proti SARS-CoV-2. Napriek tomu, že už bolo schválených niekoľko vakcín na použitie proti COVID-19, trpia nevýhodami, ako je neochota jednotlivca k očkovaniu, plytvanie dávkami z dôvodu ich krátkej doby použiteľnosti a chýbajúci správny distribučný systém. Požiadavka na lyofilizáciu vakcín predstavuje logistickú výzvu. Intramuskulárna cesta je opäť invazívnou technikou a medzi jednotlivcami je zaznamenaná váhavosť. Okrem toho neexistuje dostatok údajov na stanovenie bezpečnosti u tehotných žien a malých detí. Čo sa týka liečby, stále chýba špecifická liečba. Imunizácia a liečba parenterálnou cestou a perorálnou cestou môže vyvolať iba systémové účinky. Vzhľadom na to, ak sa berú do úvahy nosové spreje, môžu bojovať proti vírusu už na samotnom vstupnom bode, čím sa výrazne zníži prenos do hlbších oblastí. Podávanie bez ihly môže viesť k menšej váhavosti medzi deťmi. Množstvo nosových vakcín, ako aj nosových sprejov na liečbu je v štádiu klinických skúšok. Nosové spreje možno považovať za sľubnú alternatívu boja proti COVID-19. Vyhliadky do budúcnosti zahŕňajú integráciu údajov in vivo s klinickými výsledkami. Kroky v tomto smere sa už začali, ako je zrejmé zo skutočnosti, že množstvo nosových sprejov je v štádiu klinického skúšania a niekoľko z nich získalo povolenie na núdzové použitie. Viaceré prebiehajúce iniciatívy určite otvoria dvere pre alternatívne prístupy k prevencii a liečbe COVID-19. Parenterálne očkovanie spolu s nazálnou terapiou by mohlo pomôcť dosiahnuť konečný cieľ eliminácie vírusu.
Referencie
1. Ciotti M, Ciccozzi M, Terrinoni A, Jiang WC, Wang CB, Bernardini S. Pandémia COVID-19. Crit Rev Clin Lab Sci. 2020;57:365–88. https://doi.org/10.1080/10408363.2020.{12}}.
2. Hasöksüz M, Kilic S, Saraç F. Coronaviruses and sars-cov-2. Turecký časopis lekárskych vied. 2020;50:549–56.
3. Peiris JSM. Koronavírusy. Lekárska mikrobiológia 2012:587–93. https://doi.org/10.1016/B978-0-7020-4089-4.00072-X.
4. Fehr AR, Perlman S, Maier HJ, Bickerton E, Britton P. Prehľad ich replikácie a patogenézy; genómová organizácia. Metódy Mol Biol. 2015;1282:1–23.
5. Li Q, Wu J, Nie J, Zhang L, Hao H, Liu S a kol. Vplyv mutácií v SARS-CoV-2 stúpa na vírusovú infekčnosť a antigenicitu. Bunka. 2020;182:1284–94.
6. Fong SJ, Dey N, Chaki J. Úvod do COVID-19. Artif Intell Cor Outbreak. 2020. https://doi.org/10.1007/ 978-981-15-5936-5_1.
7. Vakcíny Kashte S, Gulbake A, El-Amin Iii SF, Gupta A. COVID-19: rýchly vývoj, dôsledky, výzvy a vyhliadky do budúcnosti. Hum Cell. 2021;34:711–33. https://doi.org/ 10.1007/s13577-021-00512-4.
8. Dai T, Song JS. Transformácia vakcín proti COVID-19 na očkovanie: výzvy a príležitosti pre vedcov z oblasti manažmentu. Zdravotná starostlivosť Manag Sci. 2021;24:455–9. https://doi.org/ 10.1007/s10729-021-09563-3.
9. Ayenigbara IO, Adegboro JS, Ayenigbara GO, Adeleke OR, Olofntuyi OO. Výzvy úspešného programu očkovania proti COVID-19 v Afrike. Germs 2021: 427–40.
10. Yigit M, Ozkaya-Parlakay A, Senel E. Hodnotenie odmietnutia očkovania proti COVID-19 rodičmi. Pediatr Infect Dis J. 2021;40:e134– 6. https://doi.org/10.1097/INF.0000000000003042.
11. Tagoe ET, Sheikh N, Morton A, Nonvignon J, Sarker AR, Williams L a kol. Očkovanie proti COVID{1}} v krajinách s nižším stredným príjmom: názory národných zainteresovaných strán na výzvy, prekážky a potenciálne riešenia. Front Public Health. 2021. https://doi. org/10.3389/fpubh.2021.709127.
12. Alam ST, Ahmed S, Ali SM, Sarker S, Kabir G, Ul-Islam A. Výzvy dodávateľského reťazca vakcíny COVID-19: dôsledky pre ciele trvalo udržateľného rozvoja. Int J Prod Econ. 2021. https://doi.org/10.1016/j.ijpe.2021.108193.
13. Meister TL, Todt D, Brüggemann Y, Steinmann J, Banava S, Brill FHH a kol. Virucídna aktivita nosových sprejov proti koronavírusu ťažkého akútneho respiračného syndrómu-2. J Hosp Infect. 2022;120:9–13. https://doi.org/10.1016/j.jhin.2021. 10.019.
14. Ku Z, Xie X, Hinton PR, Liu X, Ye X, Muruato AE a kol. Nazálne podanie IgM ponúka širokú ochranu pred variantmi SARS-CoV-2. Príroda. 2021;595:718–23.
15. Pujadas E, Chaudhry F, McBride R, Richter F, Zhao S, Wajnberg A, et al. Vírusová záťaž SARS-CoV-2 predpovedá úmrtnosť na COVID-19. Lancet Respir Med. 2020; 8: e70.
16. Pilicheva B, Boyuklieva R. Môže nosová dutina pomôcť v boji proti COVID-19? Farmaceutika. 2021;13:1612.
17. Zuercher AW, Cofn SE, Thurnheer MC, Fundova P, Cebra JJ. Lymfatické tkanivo spojené s nosom je slizničné indukčné miesto pre vírusovo špecifické humorálne a bunkové imunitné reakcie. J Immunol. 2002;168:1796–803.
18. Kiyono H, Fukuyama S. Slizničná imunita sprostredkovaná NALT verzus Peyerovou náplasťou. Nat Rev Immunol. 2004;4:699–710.
19. Corr SC, Gahan CCGM, Hill C. M-bunky: pôvod, morfológia a úloha v slizničnej imunite a mikrobiálnej patogenéze. FEMS Immunol Med Microbiol. 2008;52:2–12.
20. Fujimura Y. Dôkaz M buniek ako vstupných portálov pre antigény v nazofaryngeálnom lymfoidnom tkanive ľudí. Vircows Arch. 2000;436:560–6.
21. Suman JD. Nazálne podávanie liekov. Expert Opin Biol Ther. 2003;3:519–23.
22. Iwasaki A. Využitie slizničnej imunity pre antivírusové vakcíny. Annu Rev Immunol. 2016;34:575–608.
23. DeFrancesco L. COVID-19 protilátky na skúšku. Nat Biotechnol. 2020;38:1242–52.
24. Weinreich DM, Sivapalasingam S, Norton T, Ali S, Gao H, Bhore R a kol. REGN-COV2, kokteil neutralizačných protilátok, u ambulantných pacientov s Covid-19. N Engl J Med. 2021;384:238–51.
25. Hou YJ, Okuda K, Edwards CE, Martinez DR, Asakura T, Dinnon KH III, et al. Reverzná genetika SARS-CoV-2 odhaľuje premenlivý infekčný gradient v dýchacom trakte. Bunka. 2020;182:429–46.
26. Birkhof M, Leitz M, Marx D. Výhody intranazálneho očkovania a úvahy o výbere zariadenia. Indian J Pharm Sci. 2009;71:729.
27. Siddiqui R, Khan NA. Navrhovaný intranazálny spôsob podávania lieku pri liečbe prejavov COVID v centrálnom nervovom systéme-19. ACS Chem Neurosci. 2020;11:1523–4.
28. Bellussi L, Cambi J, Passali D. Funkčné dozrievanie nosovej sliznice: úloha sekrečného imunoglobulínu A (SIgA). Multidiscip Respir Med. 2013;8:46. https://doi.org/10.1186/ 2049-6958-8-46.
29. Kilian M, Reinholdt J, Mortensen SB, Sørensen CH. Porucha slizničných imunitných obranných mechanizmov bakteriálnymi IgA proteázami. Bull Eur Physiopathol Respir. 1983;19:99–104.
30. Kurono Y, Fujiyoshi T, Mogi G. Sekrečný IgA a priľnavosť baktérií k bunkám nosovej sliznice. Ann Otol Rhinol Laryngol. 1989;98:273–7. https://doi.org/10.1177/000348948909800407.
31. Wang Z, Lorenzi JCC, Muecksch F, Finkin S, Viant C, Gaebler C a kol. Vylepšená neutralizácia SARS-CoV-2 dimérnym IgA. Sci Translat Med. 2021;13:1555.
32. Hofmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Krüger N, Herrler T, Erichsen S, a kol. Vstup do buniek SARS-CoV-2 závisí od ACE2 a TMPRSS2 a je blokovaný klinicky overeným inhibítorom proteázy. Bunka. 2020;181:271–80.
33. Lu R, Zhao X, Li J, Niu P, Yang B, Wu H a kol. Genomická charakterizácia a epidemiológia nového koronavírusu z roku 2019: dôsledky pre pôvod vírusu a väzbu na receptor. Lancet. 2020;395:565–74.
34. Wrapp D, Wang N, Corbett KS, Goldsmith JA, Hsieh CL, Abiona O a kol. Kryo-EM štruktúra špičky 2019-nCoV v prefúznej konformácii. Veda. 2020;367:1260–3.
35. Lan J, Ge J, Yu J, Shan S, Zhou H, Fan S, a kol. Štruktúra domény viažucej sa na vrchol SARS-CoV-2 na receptor ACE2. Príroda. 2020;581:215–20.
36. Hassan AO, Kafai NM, Dmitriev IP, Fox JM, Smith BK, Harvey IB a kol. Jednodávková intranazálna vakcína ChAd chráni horné a dolné dýchacie cesty pred SARS-CoV-2. Bunka. 2020;183:169–84.
37. Czop JK, McGowan SE, Center DM. Fagocytóza nezávislá od opsonínu ľudskými alveolárnymi makrofágmi: augmentácia ľudským plazmatickým fibronektínom. Am Rev Respir Dis. 1982;125:607–9.
38. Jonsson S, Musher DM, Goree A, Clinton LE. Materiál ľudskej alveolárnej výstelky a antibakteriálna ochrana. Am Rev Respir Dis. 1986;133:136–40.
39. Coonrod JD. Úloha extracelulárnych baktericídnych faktorov v obrane pľúcneho hostiteľa. Semin Respir Infect. 1986;1:118–29.
40. Reynolds HY, Kazmierowski JA, Newball HH. Špecifickosť opsonických protilátok na zvýšenie fagocytózy Pseudomonas aeruginosa ľudskými alveolárnymi makrofágmi. J Clin Investig. 1975;56:376–85.
41. Hanif J, Jawad SSM, Eccles R. Nosový cyklus v zdraví a chorobe. Clin Otolaryngol Allied Sci. 2000;25:461–7.
42. Mygind N, Dahl R. Anatómia, fyziológia a funkcia nosových dutín v zdraví a chorobe. Adv Drug Deliv Rev. 1998;29:3–12.
43. Pendolino AL, Lund VJ, Nardello E, Ottaviano G. Nosový cyklus: komplexný prehľad. Rhinol iba. 2018;1:67–76.
44. Papadopoulos NG, Guibas GV. Podtypy, endotypy a definície rinitídy. Immunol Aller Clinics. 2016;36:215–33.
45. Chavda VP, Vora LK, Pandya AK, Patravale VB. Intranazálne vakcíny proti SARS-CoV-2: od výziev k potenciálu v manažmente COVID-19. Objav drog dnes. 2021;26:2619–36. https://doi.org/10.1016/j.drudis.2021.07.021.
46. Xi J, Lei LR, Zouzas W, April SX. Nazálne inhalačné terapeutiká a očkovanie proti COVID-19: vývoj a výzvy. MedComm. 2021;2:569–86. https://doi.org/10.1002/mco2.101.
47. Silen W, Machen TE, Forte JG. Acidobázická rovnováha v žalúdočnej sliznici obojživelníkov. Am J Physiol. 1975;229:721–30. https://doi.org/ 10.1152/ajplegacy.1975.229.3.721.
48. Ehrhart IC, Parker PE, Weidner WJ, Dabney JM, Scott JB, Haddy FJ. Koronárne vaskulárne a myokardiálne reakcie na stimuláciu karotického tela u psa. Am J Physiol. 1975;229:754–60. https://doi.org/10.1152/ajplegacy.1975.229.3.754.
49. Smith A, Perelman M, Hinchcliffe M. Chitosan: sľubné bezpečné a imunitu zlepšujúce adjuvans pre intranazálne vakcíny. Hum Vaccin Immunother. 2014;10:797–807. https://doi.org/10.4161/ hv.27449.
50. de Apostólico JS, Lunardelli VAS, Coirada FC, Boscardin SB, Rosa DS. Adjuvans: klasifikácia, modus operandi a licencovanie. J Immunol Res. 2016. https://doi.org/10.1155/2016/14593 94.
51. Xiang S, Fu J, Ye K, Zheng Y, Zhu X, Chen J a kol. Účinok Lactobacillus gasseri PA3 na črevnú mikroflóru v in vitro simulácii hrubého čreva. Food Sci Nutr. 2019;7:3883–91. https://doi.org/10. 1002/fsn3.1236.
52. Covid-19 Vaccine Tracker: Najnovšie aktualizácie – The New York Times a https://www.nytimes.com/interactive/2020/science/coronavirus-vaccine-tracker.html (dostupné 29. októbra 2022).
53. Castellarnau A, Heery GP, Seta A, Luscombe CA, Kinghorn GR, Button P a kol. Astodrimer sodný antivírusový nosový sprej na zníženie respiračných infekcií je bezpečný a dobre tolerovaný v randomizovanej kontrolovanej štúdii. Sci Rep. 2022;12:10210. https:// doi.org/10.1038/s41598-022-14601-3.
54. Durbin RP. Písmeno: sekrécia kyseliny žalúdočnou sliznicou. Am J Physiol. 1975;229:1726. https://doi.org/10.1152/ajplegacy. 1975.229.6.1726.
55. Ricciardolo FLM, Bertolini F, Carriero V, Högman M. Fyziologické účinky a potenciál oxidu dusnatého ako terapeutického činidla proti COVID-19. J Breath Res. 2020. https://doi.org/10.1088/ 1752-7163/abc302.
56. Paull JRA, Luscombe CA, Castellarnau A, Heery GP, Bobardt MD, Gallay PA. Ochranné účinky autodrómovej sodnej 1 % formulácie nosového spreja proti SARS-CoV-2 nazálnej infekcii u K18- hACE2 myší. Vírusy. 2021;13:1656. https://doi.org/10.3390/ v13081656.
57. Mitchell JP, Berlinski A, Canisius S, Cipolla D, Dolovich MB, Gonda I a kol. Naliehavá výzva Medzinárodnej spoločnosti pre aerosóly v medicíne (ISAM) počas COVID-19: klinickí rozhodovatelia a vládne agentúry by mali zvážiť inhalačnú cestu podania: vyhlásenie od skupiny pre sieťovanie ISAM pre reguláciu a normalizáciu. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2020;33:235–8. https://doi.org/10.1089/jamp. 2020,1622.
58. Åkerström S, Gunalan V, Keng CT, Tan YJ, Mirazimi A. Dvojitý účinok oxidu dusnatého na replikáciu SARS-CoV: ovplyvnená je produkcia vírusovej RNA a palmitoylácia proteínu S. Virológia. 2009;395:1–9. https://doi.org/10.1016/j.virol.2009.09.007.
59. Mekler LB. K problému onkogénu nádorových vírusov. Acta Virol. 1975;19:501–8.
60. Britská klinická skúška potvrdzuje prelomovú liečbu COVID spoločnosti SaNOtize-19 2021. https://www.businesswire.com/news/home/ 20210315005197/en/UK-Clinical-Trial-Confrms-SaNOtize% E2%80%99s-Breakthrough-Treatment-for-COVID-19 (prístup 29. októbra , 2022).
61. Regev-Shoshani G, Vimalanathan S, McMullin B, Road J, AvGay Y, Miller C. Plynný oxid dusnatý znižuje infekčnosť chrípky in vitro. Oxid dusnatý. 2013;31:48–53. https://doi.org/10. 1016/j.niox.2013.03.007.
62. Shmuel K, Dalia M, Tair L, Yaakov N. Nosový práškový sprej Hypromelóza (Tafx) s nízkym pH by mohol znížiť mieru infekcie SARS-CoV-2 po hromadnom zhromaždení vo vysoko endemickej komunite: pozorovacia perspektíva otvorený užívateľský prieskum. Expert Rev Anti Infect Ther. 2021;19:1325–30. https://doi.org/10.1080/ 14787210.2021.1908127.
63. Univerzita Chulalongkorn. Dvojito zaslepená, randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia fázy I na vyhodnotenie bezpečnosti nosového sprejového roztoku na báze hypromelózy obsahujúceho koktail s ľudskou IgG1 anti SARS-CoV-2 protilátkou u zdravých dobrovoľníkov. klinické skúšky.gov; 2022.
64. Pereira L, Critchley AT. Nová pandémia koronavírusu COVID{1}} 2020: morské riasy na záchranu? Prečo sa zdá, že významný, podporný výskum o antivírusových vlastnostiach polysacharidov z morských rias farmaceutický komunita v týchto zúfalých časoch nepozná? J Appl Physiol. 2020;32:1875–7. https://doi.org/10.1007/s10811-020-02143-r.
65. Bansal S, Jonsson CB, Taylor SL, Figueroa JM, Dugour AV, Palacios C, et al. Iota-karagénan a xylitol inhibujú SARS CoV-2 v bunkovej kultúre Vero. PLoS ONE. 2021. https://doi.org/ 10.1371/journal.pone.0259943.
66. Moakes RJA, Davies SP, Stamataki Z, Grover LM. Formulácia kompozitného nosového spreja umožňujúca lepšie pokrytie povrchu a profylaxiu SARS-COV-2. Adv Mater. 2021;33:2008304. https://doi.org/10.1002/adma.202008304.
67. Eva Prieschl-Grassauer. Nosový sprej pôsobí proti variantom COVID-19. 21 – 04 – 2021 2021. https://www.thepharmaletter.com/ article/nasal-spray-works-against-covid{10}}varianty? (Prístup 25. apríla 2021).
68. Zhang H, Yang Z, Xiang J, Cui Z, Liu J, Liu C. Intranazálne podanie SARS-CoV -2 neutralizačnej ľudskej protilátky zabraňuje infekcii u myší. Bioinžinierstvo. 2020. https://doi.org/10.1101/ 2020.12.08.416677.
69. Moreira TG, Matos KTF, De Paula GS, Santana TMM, Da Mata RG, Pansera FC a kol. Korigendum: nazálne podávanie anti-CD3 monoklonálnej protilátky (predná končatina) znižuje zápal pľúc a krvné zápalové biomarkery u pacientov s miernym až stredne ťažkým COVID-19: pilotná štúdia. Front Immunol. 2022. https://doi.org/10.3389/fmmu.2021.815812.
70. Doktor Fabián Buller. Neurimmune a Ethris podpísali dohodu o spolupráci s cieľom rýchlo vyvinúť terapiu inhalovaných protilátok na báze mRNA na liečbu Covidu-19. Neurimmune AG 2020. https://www.neurimmune.com/news/neurimmune-and-ethrissign-collaboration-agreement-to-rapidly-develop-inhaled-mrna based-antibody-therapy-for-the-treatment-of-covid -19 (prístup 25. apríla 2021).
71. Chakraverty A. Švajčiarsky a nemecký tím na vývoj liečby koronavírusom inhalovanou mRNA. LabiotechEu 2020. https://www. labiotech. eu/trends-news/ethris-neurimmune-mrna-coronavirus/ (prístup 29. októbra 2022).
72. Matsuyama S, Kawase M, Nao N, Shirato K, Ujike M, Kamitani W a kol. Inhalovaný steroidný ciklesonid blokuje replikáciu SARS-CoV-2 RNA zacielením na vírusový replikačno-transkripčný komplex v kultivovaných bunkách. J Virol. 2020;95:e01648-e1720. https://doi.org/10.1128/JVI.{10}}.
73. Iwabuchi K, Yoshie K, Murakami Y, Takahashi K, Kato Y, Morishima T. Terapeutický potenciál inhalácie ciklezonidu pri COVID-19 pneumónii: hlásenie troch prípadov. J Infect Chemother. 2020;26:625–32. https://doi.org/10.1016/j.jiac.2020.04.007.
74. Covis Pharma. Covis Pharma BV iniciuje 3. fázu klinickej skúšky inhalátora Alvesco (ciclesonid) na liečbu COVID-19. PRNewswire 2020. https://www.prnewswire.com/news-relea ses/covis-pharma-bv-initiates-phase-3-clinical-trial-of-alvescociclesonide-inhaler-for-the-treatment-of- COVID-19}}. html (prístup 25. apríla 2021).
75. Covis Pharma S.à.rl Fáza 3, multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia na posúdenie bezpečnosti a účinnosti inhalátora s odmeranými dávkami ciclesonidu u nehospitalizovaných pacientov vo veku 12 rokov a starších so symptómami COVID-19 infekcia. klinické skúšky.gov; 2022.
76. Caly L, Druce JD, Catton MG, Jans DA, Wagstaf KM. Liek ivermektín schválený FDA inhibuje replikáciu SARS CoV-2 in vitro. Antiviral Res. 2020. https://doi.org/10.1016/j. antivírusový.2020.104787.
77. Lehrer S, Rheinstein PH. Ivermektín sa ukotví na doménu viažucu receptor SARS-CoV-2 pripojenú k ACE2. In vivo 2020 https://doi.org/10.21873/invivo.12134.
78. Errecalde J, Lifschitz A, Vecchioli G, Ceballos L, Errecalde F, Ballent M a kol. Hodnotenie bezpečnosti a farmakokinetiky novej formulácie ivermektínového nosového spreja na modeli ošípaných. J Pharm Sci. 2021;110:2501–7. https://doi.org/10.1016/j.xphs. 2021.01.017.
79. Kashkooli L, Rozema D, Espejo-Ramirez L, Lasko P, Fagotto F. Prechod ektodermy na mezoderm znížením kontraktility aktomyozínu. PLoS Biol. 2021. https://doi.org/10. 1371/journal.pbio.3001060.
80. Huart C, Philpott C, Konstantinidis I, Altundag A, Whitcroft KL, Trecca EMC a kol. Porovnanie COVID-19 a bežnej chladovej chemosenzorickej dysfunkcie. Rhin. 2020;58:623–5. https://doi.org/10.4193/Rhin20.251.
81. Kasiri H, Rouhani N, Salehifar E, Ghazaeian M, Fallah S. Mometasone furoate nosový sprej pri liečbe pacientov s COVID-19 čuchovou dysfunkciou: randomizovaná, dvojito zaslepená klinická štúdia. Int Immunopharmacol. 2021. https://doi. org/10.1016/j.intimp.2021.107871.
82. Hosseinpoor M, Kabiri M, Rajati Haghi M, Ghadam Soltani T, Rezaei A, Faghfouri A a kol. Intranazálna liečba kortikosteroidmi pri obnove dlhodobej dysfunkcie čuchu v dôsledku COVID-19. Laryngoskop. 2022;132:2209–16. https://doi.org/ 10.1002/lary.30353.
83. Xu W, Xia S, Pu J, Wang Q, Li P, Lu L a kol. Antihistamínové liečivá karbinoxamín maleát a chlórfeniramín maleát vykazujú silnú antivírusovú aktivitu proti širokému spektru chrípkových vírusov. Predné Microbiol. 2018;9:2643. https://doi. org/10.3389/fmicb.2018.02643.
84. Torres J, Go CC, Chohan FA, L. GC, Sanchez-Gonzalez MA, Ferrer G. Chlorfeniramín maleátový nosový sprej u pacientov s COVID-19: Séria prípadov. V prehľade 2021 https://doi.org/10.21203/ rs.3.rs-138252/v1.
85. Michael R. Liebowitz, Ester Salman, Humberto Nicolini NR. Účinok akútnej intranazálnej aerosólovej dávky PH94B na sociálnu a výkonovú úzkosť u žien so sociálnou úzkostnou poruchou. Am J Psychiatry 2014;171.
86. VistaGen Therapeutics Inc. PH94B pri liečbe poruchy prispôsobenia sa úzkosti. 27. mája 2020 2020. https://clini caltrials.gov/ct2/show/NCT04404192 (prístup 25. apríla 2021).
87. Liebowitz MR, Salman E, Nicolini H, Rosenthal N, Hanover R, Monti L. Vplyv akútnej intranazálnej aerosólovej dávky PH94B na sociálnu a výkonovú úzkosť u žien so sociálnou úzkostnou poruchou. AJP. 2014;171:675–82. https://doi.org/10.1176/appi. ajp.2014.12101342.
88. Winchester S, John S, Jabbar K, John I. Klinická účinnosť nosového spreja s oxidom dusnatým (NONS) na liečbu miernej infekcie COVID-19. J Infect. 2021;83:237–79. https://doi.org/10.1016/j.jinf. 2021.05.009.