Nefrotoxicita inhibítorov kontrolného bodu imunity: Analýza disproporcionality od roku 2013 do roku 2020

Výsledky

Deskriptívna analýza

A total of 52,583,692 records from the FAERS database were involved in this study, and 7,204 reports were AEs of nephrotoxicity after treatment with ICIs. The clinical characteristics of patients with kidney toxicity using ICIs are shown in Tables 2 and 3. Among all reports of nephrotoxicity associated with ICIs, the proportion of males was larger than that of females (63.66% vs. 29.96%). With further analysis, the signal was also detected (ROR025 = 2.32, IC025 = 0.49). Among all reports of nephrotoxicity associated with each ICI, the signal of males was larger than that of females (Table 4). Significant differences existed between different age groups, too. The proportion of the elderly (>65) bol väčší ako u mladších (< 65) (51.94% vs. 33.94%), and the difference was significant (ROR025 = 1.12, IC025 = 0.04), which might be attributed to the degenerative change of the elderly. The most frequently reported severe outcomes were other serious medical events and hospitalization. Hospitalization (ROR025 = 2.18, IC025 = 0.79), death (ROR025 = 1.50, IC025 = 0.53), and life-threatening (ROR025 = 2.08, IC025 = 1.01) events associated with renal AEs after ICI treatment were reported, indicating the potentially life-threatening nature ofNefrotoxicita súvisiaca s ICI.

Tabuľka 2 ukazuje klinické charakteristiky pacientov stoxicita obličiekpomocou ICI a akýchkoľvek iných liekov. Zobrazí sa číslo a percento. *Chýba hodnota v databáze FAERS. AE, nežiaduce udalosti; IC025, dolný koniec 95 % intervalu spoľahlivosti IC; ROR025, dolná hranica 95 % intervalu spoľahlivosti ROR; Prázdne bunky; nie je dostatok údajov na výpočet.

KLIKNITE SEM A ZÍSKAJTE PRÍRODNÝ BIO EXTRAKT CISTANCHE S 25 % ECHINAKOZIDU A 9 % AKTEOZIDU PRE FUNKCIU OBLIČIEK

Podporná služba Wecistanche - Najväčší vývozca cistanche v Číne:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Nakupujte pre ďalšie špecifikácie Podrobnosti:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

Vo všetkých režimoch ICI sa však pozorovali rozdiely v rôznych špecifických nefrotoxických AE. Medzi všetkými hláseniami nežiaducich účinkov nefrotoxicity, akútneho poškodenia obličiek (2 404, 33,37 %), zlyhania obličiek (1 128, 15,66 %), poškodenia obličiek (778, 10,8 %), tubulointersticiálnej nefritídy (617, 8,56 %), nefritídy (350, 4.86 %) a poruchy obličiek (299, 4,15 %) boli najčastejšie hlásené (tabuľka 5). Tieto správy tvoria 77,47 % všetkých správ. Ostatné hlásenia nežiaducich účinkov nefrotoxicity sa považujú za zriedkavé.

Spektrum nefrotoxických AEs sa líši v imunoterapeutických režimoch Vo všeobecnosti ICI boli sotva spojené s renálnymi AE.

Keď sa vykonala ďalšia analýza, bol medzi nežiaducimi udalosťami súvisiacimi s nefrotoxicitou a atezolizumabom celkovo významný rozdiel (IC025: 0.05; ROR025: 1,04), ale nie iné ICI (tabuľka 6). Jedenásť preferovaných pojmov (PT) bolo významne spojených s liečbou atezolizumabom, v rozsahu od fofrenitídy (ROR025=1.20, IC025=0.07) po chronickú glomerulonefritídu (ROR025=51.95, IC{ {13}}.17). Nivolumab mal najširšie spektrum renálnych nežiaducich účinkov s 26 PT zistenými ako signály v rozsahu od anúrie (ROR025=1,02, IC025=−0,03) po autoimunitnú nefritídu (ROR025=29,03 , IC025=3.46). Dvadsaťjeden PT sa významne spájalo s liečbou pembrolizumabom v rozsahu od renálnej tubulárnej nekrózy (ROR025=1.06, IC025=0.04) až po imunitne sprostredkovanú poruchu obličiek (ROR025=185.22 , IC025=1.69). Deväť PT významne súviselo s liečbou ipilimumabom v rozsahu od nefrotického syndrómu (ROR025=1.08, IC025=−0.04) až po autoimunitnú nefritídu (ROR025=72.67, IC{{42} }.77). Pre durvalumab bolo zistených 7 signálov disproporcionality, od biotickej mikroangiopatie (ROR025= 1.97, IC025=0.77) po autoimunitnú nefritídu (ROR025=18.27, IC{{51} }.72). Bol hlásený malý počet ďalších signálov. Našlo sa však niekoľko veľmi silných signálov. Avelumab bol oveľa silnejšie spojený s pyelonefritídou (ROR025=5.27, IC025=1.17). Cemiplimab bol oveľa silnejšie spojený s autoimunitnou nefritídou (ROR025=375.35, IC025=0.83) a odmietnutím transplantátu obličky (ROR025=13.22, IC025=0.20) . Tremelimumab bol oveľa silnejší spojený s nefritídou (ROR025=27.90, IC025=2.83) atď. (obr. 1 a 2).

Diskusia

Užitočnými nástrojmi sú štatistické analýzy

Tabuľka 6 zobrazuje informácie o celkovom a špecifickom počte ICI v 2*2 kontingenčných tabuľkách a výsledky výpočtov analýzou disproporcionality. Písmo bude tučné, ak je ROR025 vyššie ako 1 alebo IC025 je vyššie ako 0. (a) Počet záznamov s nežiaducimi reakciami obličiek hlásenými pre ICI. b) Počet záznamov s akýmikoľvek inými AE nahlásenými pre ICI. (c) Počet záznamov s akýmikoľvek AEs obličiek pre iné lieky. (d) Počet záznamov hlásených o iných AE pre iné drogy. ROR, pomer vykazovania šancí; ROR025, dolný koniec 95 % intervalu spoľahlivosti ROR; IC, informačná zložka; IC025, dolný koniec 95 % intervalu spoľahlivosti IC.

pri pomoci detekcii signálov v systémoch spontánneho hlásenia. V predchádzajúcej štúdii bol ROR vybraný ako nesprávny algoritmus analýzy národnosti na charakterizáciu spektra, frekvencie a klinických znakov nežiaducich udalostí súvisiacich s ICI (Raschi et al. 2019). Žiadny individuálny prístup k detekcii signálov však nie je adekvátny a je nevyhnutné súbežné použitie iných metód (van Puijenbroek et al. 2002). Preto sa v tejto štúdii používajú dve metódy, ROR a BCPNN. Je potrebné venovať pozornosť výberu časových intervalov. V predchádzajúcej štúdii sa disproporcionalita a Bayesovská analýza použili pri získavaní údajov na skríning suspektných renálnych nežiaducich účinkov po podaní rôznych ICI na základe FAERS od januára 2004 do septembra 2019 (Chen et al. 2020). Relatívne väčší trh ICI, ipilimumab, bol však kótovaný v roku 2011. Nadbytočné údaje zvyšujú výsledky analýzy v pravdepodobnosti chýb. Naša štúdia je farmakovigilančnou štúdiou o toxicite obličiek súvisiacich s ICI založenou na viac ako 50 miliónoch záznamov v príslušnom období. Vďaka tomu je náš záver stabilnejší v porovnaní so závermi iných štúdií.

Väčšina klinických štúdií ICI hodnotila klinické účinky iné ako AE a poskytuje len krátky stručný opis týchto závažných alebo dokonca smrteľných AE. Podľa našich najlepších vedomostí je táto štúdia donedávna najsystematickejšou a najkomplexnejšou zbierkou na porovnanie asociácií renálnych nežiaducich účinkov po rôznych ICI v reálnej praxi založenej na databáze farmakovigilancie FAERS. Predchádzajúce výskumy ukazujú, že ICI môžu zvýšiť riziko toxicity orgánových systémov, ako je endokrinná, hematologická, ušná a labyrintová toxicita (Zhai et al. 2019; Hu et al. 2020; Ye et al. 2020). Nefrotoxicita je zriedkavá. Tvorí 2,47 % spomedzi všetkých záznamov ICI s najnovšími údajmi od 1. januára 2013 do 30. júna 2020.

Nefrotoxicita na základe pohlavia

Pozoruhodné je, že v porovnaní s mužskými pacientmi boli nefrotoxické AE hlásené viac ako tie, ktoré boli hlásené u žien (63,66 % oproti 29,96 %). Výsledok odráža, že muži sú vysoko rizikovou populáciou pre nefrotoxické AE po liečbe liekmi ICI. Potvrdili to aj predchádzajúce výskumy (Chen et al. 2020). Dôvod rozdielu vo frekvencii výskytu nefrotoxicity medzi mužmi a ženami môže súvisieť s hladinou pohlavných hormónov. Mužské hormóny majú škodlivý účinok, pokiaľ ide o zvýšenie oxidačného stresu, aktiváciu systému renín-angiotenzín a zhoršenie fibrózy v poškodenej obličke, ale ženské hormóny majú renoprotektívny účinok (Valdivielso et al. 2019). Preto by sa klinická aplikácia liekov ICI mala zamerať na výskyt nefrotoxicity u pacientov mužského pohlavia.

Asociácia celkovej nefrotoxicity pri celkovom použití ICI

Obličky sú životne dôležitým orgánom pre tvorbu moču, reguláciu elektrolytov a vody a homeostázu živín a metabolitov v tele (Liu et al. 2019). Pomerne častou príčinou poškodenia obličiek sú lieky (Markowitz a Perazella 2005; Perazella 2005, 2009, 2012; Uchino a kol. 2007; Izzedine a kol. 2009; Moffett a Goldstein 2011; Hoste a kol. 2015). Nefrotoxicita vyvolaná liekmi je častejšia u hospitalizovaných pacientov, najmä u pacientov na jednotkách intenzívnej starostlivosti (Mehta a kol. 2004; Uchino a kol. 2007; Moffett a Goldstein 2011; Hoste a kol. 2015), a je ovplyvnená inherentným nefrotoxickým potenciálom liek, základné charakteristiky pacienta, ktoré zvyšujú riziko poškodenia obličiek, a metabolizmus a vylučovanie potenciálne škodlivého činidla obličkami (Perazella 2003, 2005, 2009; Markowitz a Perazella 2005). Kontrolná skupina môže vykazovať vyšší podiel renálnej toxicity. Záznamy ICI môžu tiež vyjadrovať príliš veľa iných toxických účinkov na orgánový systém, čo môže viesť k vyjadreniu žiadnej významnej asociácie medzi renálnymi AE a ICI.

Nefrotoxicita a atezolizumab

Oblička sa skladá z glomerulov a tubulov. V skupine s atezolizumabom nie je zrejmá tendencia toxicity každej časti (tabuľka 7), čo by sa dalo pripísať mechanizmu tohto lieku. Atezolizumab je umelo vytvorená humanizovaná monoklonálna IgG1 protilátka, ktorá sa selektívne viaže na PD-L1 a zabraňuje jeho interakcii s PD-1 a B7.1, pričom šetrí interakciu medzi PD-L2 a PD-1. Do určitej miery môže mať atezolizumab vyššiu apetenciu PD-L1 receptorov, ktoré sú rozptýlené po obličkách, čo by mali potvrdiť empirické štúdie.

Dokázaná nefrotoxicita a ICI

Výsledky ukazujú, že akútne poškodenie obličiek, IgA nefropatia a nefritída vykazujú významný rozdiel oproti čiastočným ICI a niektoré z týchto signálov boli silnejšie ako iné (obr. 2). Môže to súvisieť s mechanizmom ICI. CTLA-4 je súčasťou imunoglobulínovej rodiny B7:CD28, ktorá sa nachádza na povrchu T-buniek a prenáša inhibičný signál na T-bunku. PD-1 je exprimovaný na T-bunkách a viaže sa na svoje ligandy PD-L1 a PD-L2, ktoré sú exprimované v rakovinových bunkách a iných imunitných bunkách. Protilátky proti PD-1, ako je nivolumab, pembrolizumab a palivizumab, alebo PD-L1, ako napríklad MEDI4736 a MPDL3280A, zvyšujú protinádorovú odpoveď T-buniek blokovaním interakcie PD1 a PD-L1, aby sa zabránilo T -inaktivácia buniek (Curran et al. 2010). Akútne poškodenie obličiek, IgA nefropatia a nefritída sú komplexné ochorenia s mnohými podtypmi a existuje mnoho príčin ochorenia (Cortazar et al. 2016; Mamlouk et al. 2019). Predchádzajúce výskumy nedokázali patologický mechanizmus rozviesť. Isté však je, že zmeny v imunitnom systéme ovplyvnia aj iné tkanivá, čo je v súlade s vlastnosťami ľudského tela

Autoimunitná nefritída a ICI

Výsledky ukazujú, že autoimunitná nefritída a rôzne lieky spolu súvisia, vrátane atezolizumabu (ROR025=20.97, IC025=1.11), cemiplimabu (ROR025=375.35, IC{{ 6}}.83), ipilimumab (ROR025=72.67, IC025=3.77), durvalumab (ROR025=18.27, IC025=0.72), nivolumab (ROR025=29.03, IC025=3.46) a pembrolizumab (ROR025=38.15, IC025=3.21). V predchádzajúcich štúdiách to nebolo spomenuté. Autoimunitná nefritída je ochorenie spôsobené poruchou autoimunitného systému. Vyššie uvedený liečebný mechanizmus ICI je veľmi dôležitý pre autoimunitnú nefritídu. Zdravotnícky personál preto musí pri klinickom použití venovať pozornosť fyzickému stavu takýchto pacientov.

Záver

Táto štúdia komplexne zhodnotila asociáciu ICI a potenciálnych nefrotoxicity z praxe v reálnom svete. Celkovo sa nezistila žiadna významná súvislosť medzi ICI a AE obličiek, zatiaľ čo medzi AE súvisiacimi s nefrotoxicitou a celkovo atezolizumabom bol významný rozdiel. V niekoľkých stratégiách imunoterapie ICI sa zistili triedovo špecifické nefrotoxicity. Čiastočné výsledky boli v súlade s predchádzajúcou literatúrou. Výsledky ukazujú, že akútne poškodenie obličiek, IgA nefropatia a nefritída vykazujú významný rozdiel od parciálnych ICI. Zároveň sa objavili aj objavy. Autoimunitná nefritída a rôzne lieky spolu súvisia, vrátane atezolizumabu, cemiplimabu, ipilimumabu, nivolumabu a pembrolizumabu. Pri klinickej aplikácii ICI je potrebné venovať pozornosť pacientom, najmä mužom a starším pacientomakútne poškodenie obličiek, zápal obličiek, autoimunitná nefritída, ainé nefrotoxickéAEs. Súvisiace nežiaduce účinky nefrotoxicity musia lekári pripomenúť.

PoďakovanieTáto štúdia bola financovaná Národnou nadáciou pre prírodné vedy v Číne (81303315) a Nadáciou pre prírodné vedy v provincii Liaoning (20180550342).

Konflikt záujmovAutori nedeklarujú žiadny konflikt záujmov

Referencie

Chen, G., Qin, Y., Fan, Q., Zhao, B., Mei, D. & Li, X. (2020) Renálne nežiaduce účinky po použití rôznych režimov inhibítorov imunitného kontrolného bodu: farmakoepidemiológia v reálnom svete štúdie údajov z dohľadu po uvedení lieku na trh.

Cancer Med.,9, 6576-6585. Cortazar, FB, Marrone, KA, Troxell, ML, Ralto, KM, Hoenig, MP, Brahmer, JR,

Le, DT, Lipson, EJ, Glezerman, IG, Wolchok, J., Cornell, LD, Feldman, P., Stokes, MB, Zapata, SA, Hodi, FS, a kol. (2016) Klinickopatologické znaky akútneho poškodenia obličiek spojené s inhibítormi imunitných kontrolných bodov.Obličky int., 90, 638-647. Curran, MA, Montalvo, W., Yagita, H. & Allison, JP (2010) Kombinovaná blokáda PD-1 a CTLA-4 rozširuje infiltrujúce T bunky a znižuje regulačné T a myeloidné bunky v rámci B16 melanómových nádorov .Proc. Natl. Akad. Sci. USA, 107, 4275- 4280. Hellmann, MD, Paz-Ares, L., Bernabe Caro, R., Zurawski, B., Kim, SW, Carcereny Costa, E., Park, K., Alexandru, A., Lupinacci, L., de la Mora Jimenez, E., Sakai, H., Albert, I., Vergnenegre, A.,

Peters, S., Syrigos, K., a kol. (2019) Nivolumab plus ipilimumab pri pokročilom nemalobunkovom karcinóme pľúc.N. Engl. J. Med., 381, 2020-2031. Hoste, EAJ, Bagshaw, SM, Bellomo, R., Cely, CM, Colman, R., Cruz, DN, Edipidis, K., Forni, LG, Gomersall, CD, Govil, D., Honoré,

PM, Joannes-Boyau, O., Joannidis, M., Korhonen, A.-M., Lavrentieva, A., et al. (2015) Epidemiológia akútneho poškodenia obličiek u kriticky chorých pacientov: medzinárodná štúdia AKI-EPI.

Intenzívna starostlivosť med., 41, 1411-1423. Hu, F., Ye, X., Zhai, Y., Xu, J., Guo, X., Guo, Z., Zhou, X., Ruan, Y., Zhuang, Y. & He, J. ( 2020) Toxicita ucha a labyrintu vyvolaná inhibítormi imunitných kontrolných bodov: analýza disproporcionality od roku 2014 do roku 2019.Imunoterapia, 12, 531-540.