Nervové znaky kódovania pamäte pri schizofrénii sú modulované antipsychotickou liečbou

Pre viac informácií:ali.ma@wecistanche.com

Abstraktné

Neexistuje žiadna farmakologická liečba na nápravu kognitívnej poruchy pri schizofrénii (SZ). Je nevyhnutné charakterizovať základné patológie spracovania pamäte, aby sa efektívne vyvinuli nové spôsoby liečby.

V tejto dlhodobej štúdii sme kombinovali fMRI počas úlohy kódovania pamäte s protónovou MR spektroskopiou na meranie hipokampálneho glutamátu plus glutamínu (Glx). Sedemnásť SZ sa skenovalo bez medikácie a po 6 týždňoch liečby risperidónom a porovnalo sa so skupinou zhodných zdravých kontrol (HC) skenovaných s odstupom 6 týždňov.

Kliknite na výhody a vedľajšie účinky Cistanche pre pamäť

Neliečení pacienti vykazovali zníženú odpoveď závislú od hladiny kyslíka v krvi (BOLD) v niekoľkých oblastiach vrátane hipokampu a väčšiu odpoveď BOLD v oblastiach siete predvoleného režimu (DMN) počas správneho kódovania pamäte. Post hoc kontrasty od významných interakcií medzi jednotlivými skupinami naznačovali zníženú hipokampálnu BOLD odpoveď na začiatku s následným zvýšením po liečbe. Hipocampal Glx sa medzi skupinami na začiatku nelíšil, ale v 6. týždni bol hipokampálny Glx signifikantne nižší v SZ v porovnaní s HC. Nakoniec, v neliečenom SZ vyšší hipokampálny Glx predpovedal menšiu deaktiváciu odpovede BOLD v oblastiach DMN.

Použitie dvoch modalít zobrazovania mozgu nám umožnilo súčasne skúmať rôzne mechanizmy zapojené do dysfunkcie kódovania pamäte pri schizofrénii. Hippokampálna patológia počas kódovania pamäte pramení zo zníženého náboru hipokampu a chybnej deaktivácie DMN a nábor hipokampu počas kódovania môže byť modulovaný antipsychotickou liečbou. Vysoký Glx u neliečených pacientov predpovedal menšiu deaktiváciu DMN; tieto výsledky naznačujú mechanizmus, ktorým sa dosahuje chybná deaktivácia DMN, charakteristický znak patologických nálezov pri SZ.

Demet Gurler1, David Matthew White1, Nina Vanessa Kraguljac1, Lawrence Ver Hoef2,

Clinton Martin1, Blake Tennant1, Adrienne Carol Lahti1,*

1Katedra psychiatrie a behaviorálnej neurobiológie, University of Alabama v Birminghame

2Katedra neurológie, University of Alabama v Birminghame

Kľúčové slová:

kódovanie; vyhľadávanie; hippocampus; sieť v predvolenom režime (DMN); glutamát; antipsychotická liečba; funkčné MRI; magnetická rezonančná spektroskopia (MRS)

Úvod

Približne 75–85 percent pacientov so schizofréniou vykazuje poruchy kognície so selektívnymi deficitmi v učení a pamäti (1). Dôležité je, že poruchy v epizodickej pamäti nie sú vysvetlené výlučne celkovými poruchami IQ alebo výkonných funkcií (2). Nedávno sa kombinácia techník zobrazovania mozgu stala bežnou praxou vo výskume s cieľom využiť krížové informácie a zlepšiť identifikáciu patologických znakov chorôb (3). Nervové koreláty spracovania epizodickej pamäte u pacientov so schizofréniou (SZ) možno študovať pomocou vhodných behaviorálnych paradigiem spolu s funkčnou magnetickou rezonanciou (fMRI) (4, 5). Protónová magnetická rezonančná spektroskopia (1H-MRS) umožňuje in vivo meranie mozgových metabolitov, ako je glutamát, aminokyselina zapojená do excitačnej neurotransmisie (6) a metabolizmu (7, 8). Vzhľadom na úlohu glutamátu ako hlavného excitačného neurotransmitera podieľajúceho sa na kognícii (9) a úlohu hipokampu v procesoch učenia a pamäti, meranie glutamátu v hipokampe by mohlo poskytnúť pohľad na patológiu porúch učenia a pamäti pri SZ. Dôležité je, že niekoľko skupín teraz hlásilo zvýšené hladiny glutamátu v medikamentóznej alebo neliečenej SZ v rôznych oblastiach mozgu (10, 11), vrátane hipokampu (12).

Kumulatívne dôkazy naznačujú, že pamäťové deficity v SZ môžu súvisieť s poruchami úmyselného kódovania (13, 14). Predchádzajúce štúdie ukázali pozitívny vzťah medzi úspechom kódovania a odpoveďou závislou od hladiny kyslíka v krvi hipokampu (BOLD), čo poukazuje na úlohu hipokampu pri integrácii informácií z rôznych kortikálnych oblastí (15–17). Ukázalo sa, že aktivácia hipokampu a parahipocampu počas kódovania predpovedá následný úspech vyhľadávania (18, 19). Niekoľko neuroimagingových štúdií hlásilo abnormality signálu BOLD v hipokampe a parahippokampálnom gyruse ako u SZ (20), tak aj u nepostihnutých príbuzných (21–24). Tieto štúdie však priniesli rozporné zistenia, ktoré demonštrujú zvýšenú aj zníženú odpoveď BOLD v SZ počas pamäťových úloh (25).

Potlačenie oblastí siete so štandardným režimom (DMN) počas kódovania pamäte zohráva dôležitú úlohu pri dosahovaní optimálneho výkonu pamäte (26). DMN je potlačený počas kognitívnych požiadaviek, ale zapojený počas odpočinku (27). Pri SZ bola hyperaktivácia DMN počas kognitívnych úloh rozsiahlo hlásená (28, 29). V súlade s úlohou glutamátu v neuroenergetike (30) Hu et al. (31) uviedli pozitívny vzťah medzi vysokou koncentráciou glutamátu v zadnom DMN a zníženou deaktiváciou DMN počas úlohy pracovnej pamäte. Okrem toho Kapogiannis a kol. identifikovali vzťah medzi zadným DMN glutamátom (posteromediálny kortex) a vnútornou funkčnou konektivitou DMN (32). Dve štúdie teraz identifikovali vzťah medzi glutamátom prednej cingulárnej kôry (ACC) a odpoveďou BOLD v zadnej DMN u zdravých kontrol a zistilo sa, že tento vzťah je opačný v SZ (33, 34). Je potrebné objasniť neurochémiu hyperaktivácie DMN pri SZ.

Prevažná väčšina zobrazovacích štúdií funkcie pamäte zahŕňala medikovaný SZ, ukázalo sa však, že antipsychotické lieky majú modulačné účinky na funkciu mozgu počas pokoja (35, 36) a počas kognitívnych úloh (37). Preto nie je jasné, do akej miery tieto zistenia súvisia skôr s antipsychotickou liečbou než s vnútornými charakteristikami choroby. Okrem toho, hoci kritická úloha antipsychotických liekov pri zmierňovaní symptómov, ako sú halucinácie alebo bludy, je dobre známa, ich prínos na kognitívne funkcie je kontroverznejší (38). Štúdie, ktoré zahŕňali veľký počet subjektov, ako napríklad CATIE (39) a EUFEST (40), však ukázali, že liečba širokou škálou antipsychotík prvej aj druhej generácie je spojená s miernym zlepšením kognitívnych testov. Čo sa týka našich cieľov, nedávne štúdie uvádzajú, že antipsychotické lieky znižujú hladiny glutamátu (41–43).

Účelom súčasnej štúdie bolo preskúmať kódovanie súvisiacej BOLD odpovede a hladín hipokampálneho glutamátu v kľudovom stave v SZ pomocou pozdĺžneho dizajnu (pred, bez medikácie a po 6 týždňoch antipsychotickej liečby) na porovnanie zdravých kontrol a odpovede SZ bez účinku. medikácie ako mätúci faktor a skúmať vplyv medikácie na mozgové odpovede pri SZ. Predpokladali sme, že v SZ by sme replikovali zistenia zníženej odpovede BOLD v oblastiach, ktoré boli predtým zistené v súvislosti so spracovaním pamäte, a zvýšenú odpoveď BOLD v oblastiach DMN, ako aj zmeny v dôsledku liečby. Na základe predchádzajúcich zistení sme predpokladali, že hladiny glutamátu v hipokampe budú zvýšené pred liečbou a znížené po liečbe. Okrem toho sme skúmali vzťah medzi hipokampálnym glutamátom a odpoveďou BOLD v DMN pred a po liečbe.

Materiály a metódy

Účastníci

Subjekty so schizofréniou a schizoafektívnou poruchou (SZ) boli regrutované z ambulantných psychiatrických kliník a pohotovosti na University of Alabama v Birminghame, aby sa zúčastnili štúdie na základe toho, že boli najmenej 10 dní bez antipsychotík (lieky neboli prerušené, aby sa to splnilo kritérium). Spomedzi nich 17 pacientov dokončilo sedenia kódovania aj vyhľadávania pamäťovej paradigmy v dvoch časových bodoch (základná línia/neliečená a 6. týždeň). Sedemnásť zdravých kontrolných subjektov (HC) bez osobnej alebo rodinnej anamnézy u prvostupňového príbuzného s významnými poruchami osi I DSM-IV-TR bolo prijatých pomocou inzerátov v letákoch a univerzitných novinách. Kritériá vylúčenia boli závažné zdravotné stavy, zneužívanie návykových látok alebo závislosť (okrem nikotínu) do šiestich mesiacov od zobrazovania, predchádzajúce poranenie hlavy, neurologická porucha, strata vedomia na viac ako dve minúty a tehotenstvo. Inštitucionálna revízna rada Alabamskej univerzity v Birminghame poskytla štúdiu súhlas a všetky subjekty dali pred účasťou písomný informovaný súhlas. Diagnózy boli stanovené pomocou lekárskych záznamov subjektov a diagnostického rozhovoru pre genetické štúdie (DIGS) (44). Všeobecnú kognitívnu funkciu každého subjektu charakterizovala opakovateľná batéria na hodnotenie neuropsychologického stavu (RBANS) (45).

Pacienti boli skenovaní bez liečby a potom zaradení do 6-týždňového skúšania s risperidónom (flexibilný dávkovací režim), na konci ktorého dostali druhé skenovanie. Závažnosť symptómov bola hodnotená pomocou Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) (46) a jej pozitívnych a negatívnych subškál. Kompatibilita s liekom bola monitorovaná počtom piluliek. HC bol kontrolovaný dvakrát v 6-týždňových intervaloch. Pred každým skenovaním sa všetky subjekty podrobili skríningu drog v moči.

Návrh úloh a analýza správania

Úloha epizodickej pamäte (podrobnosti pozri v (4, 47)) pozostávala z fázy zámerného kódovania, po ktorej nasledovala fáza rozpoznávania pamäte po 15-minútovom oneskorení. Na maximalizáciu výkonu vyhľadávania sa použila paradigma hlbokého kódovania využívajúca rozhodnutie animácie. Počas úlohy kódovania účastníci videli sériu 60 slov prezentovaných po jednom počas 300 ms, po ktorých nasledovala fixačná obrazovka. 2-Druhá predstimulačná nápoveda („Živý?“) naznačovala, že účastník musel stlačením tlačidla odpovedať, či je nadchádzajúce slovo živé alebo neživé. Po 15-minútovom intervale účastníci vykonali úlohu vyhľadávania, kde videli 60 slov, vrátane 30 slov predtým videných (staré slová) a 30 nových slov, prezentovaných po jednom po dobu 300 ms. 2-Druhý varovný stimul („Pripravený?“) naznačil, že účastník musel odpovedať stlačením tlačidla, či je nadchádzajúce slovo „staré“ alebo „nové“. V závislosti od odpovedí účastníkov boli tieto položky klasifikované ako zhody, vynechania, správne odmietnutia a falošné poplachy. Systém IFIS-SA (In Vivo Corp., Orlando, Florida) so softvérom E-Prime (verzia 1.2; Psychology Software Tools, Inc., Pittsburgh, Pennsylvania) kontroloval dodávanie stimulov a zaznamenával odozvy a reakčné časy.

Slovo sa považovalo za správne zakódované, ak bolo úspešne načítané v nasledujúcej relácii vyhľadávania. Zapojenie úlohy sa vypočítalo pomocou stlačenia tlačidla počas pokusov kódovania. Ako primárnu mieru výkonnosti pamäte sme použili d-prime (d'), vypočítané na základe informácií počas relácií vyhľadávania. d' je miera citlivosti výpočtom vzdialenosti medzi signálom a šumom v jednotkách štandardnej odchýlky (d′=z(HITS) − z(FALSE ALARMS)) (48)

Zobrazovacie parametre

Všetky zobrazovacie údaje boli získané v dvoch reláciách na 3T skeneri len pre hlavu (Siemens Allegra, Erlangen, Nemecko), ktorý je vybavený kruhovo polarizovanou vysielacou/prijímacou hlavovou cievkou. Údaje fMRI boli získané pomocou sekvencie echo-planárneho zobrazovania (EPI) vyvolanej gradientom (čas opakovania/čas ozveny [TR/TE]=2100/30 ms, uhol preklopenia=70 stupeň, zorné pole {{6 }} × 24 cm2, matrica 64 × 64, hrúbka rezu 4 mm, medzera 1 mm, 26 axiálnych rezov). Štrukturálny sken s vysokým rozlíšením bol získaný pomocou T1-váženej magnetizácie pripravenej sekvencie rýchleho získavania gradient-echo (MPRAGE) (TR/TE/inverzný čas [TI]= 2300/ 3,93/ 1100 ms, uhol preklopenia=12 stupeň, matica 256 × 256, izotropné voxely 1 mm). Na spektroskopické umiestnenie voxelov bola získaná séria sagitálnych, koronálnych a axiálnych T1-vážených anatomických skenov slúžiacich ako MRS-lokalizátory. Rezy boli zarovnané s anatomickou stredovou čiarou na kontrolu sklonu hlavy. Aby sa uľahčilo umiestnenie voxelov, získali sa axiálne snímky pozdĺž dlhej osi hipokampu pri pohľade zo sagitálnych snímok. Voxel sa umiestnil do ľavého hipokampu tak, aby sa maximalizovalo množstvo šedej hmoty (veľkosť voxelu 2,7 x 1,5 x 1 cm3). Na optimalizáciu homogenity poľa naprieč voxelom sa vykonalo ručné vyrovnávanie a na potlačenie signálu vody sa použili impulzy selektívne na chemický posun (CHESS). Spektrá boli získané pomocou bodovo rozlíšenej spektroskopickej sekvencie (PRESS; TR/TE=2000/80 ms na optimalizáciu glutamátového signálu (49) a minimalizáciu príspevku makromolekúl; 1200 Hz spektrálna šírka pásma; 1024 bodov; 640 priemerov).

Štatistická analýza

Správanie a demografia. Analýzy sa uskutočnili pomocou SPSS 20 (IBM SPSS Inc., Chicago, IL). Skupinové porovnania sa uskutočňovali pomocou chí-kvadrátu alebo analýzy rozptylu, podľa potreby. Analýzy odozvy na kódovacie pokusy, reakčný čas (RT) pre správne pokusy, percento správne zakódovaných slov a hodnoty d' sa analyzovali pomocou lineárnych zmiešaných modelov porovnávajúcich fixné účinky skupiny (HC vs. SZ), čas (neliečené vs. týždeň 6). ) a interakcie. Post hoc analýzy boli uskutočnené tam, kde to bolo vhodné, s Bonferroniho korekciou.

Analýza MRS. – Po odstránení píku zvyškovej vody boli údaje MRS kvantifikované v časovej oblasti pomocou algoritmu AMARES (50) v jMRUI (verzia 3.0). Predchádzajúce poznatky odvodené zo spektier metabolitov in vitro a in vivo boli zahrnuté do modelu (51), ktorý pozostával z píkov pre N-acetylaspartát (NAA), cholínu (Cho), kreatínu (Cr) a troch píkov pre glutamát plus glutamín (Glx). Amplitúda, šírka čiary a chemický posun boli optimalizované pre každý vrchol. Pre každý vrchol boli vypočítané Cramer-Rao spodné hranice (CRLB) (52). Kritériá vylúčenia boli CRLB vyššie ako 25 percent. Na základe týchto kritérií neboli vylúčené žiadne údaje. Glx boli kvantifikované vzhľadom na Cr. Údaje MRS chýbali pre 1 SZ na začiatku aj v 6. týždni a pre 2 HC na začiatku a 3 HC v 6. týždni. Rozdiely medzi skupinami boli testované pomocou nezávislého t-testu vzorky na začiatku a v 6. týždni. nastavený na 0,05.

fMRI analýza.—Dátové analýzy boli implementované v SPM12 spustenom v MATLAB (verzia R2013b). Predspracovanie údajov fMRI zahŕňalo korekciu načasovania rezu, opätovné zarovnanie a zmenu rezu na stredný funkčný objem, korekciu artefaktu/pohybu (pohyb > 1 mm) pomocou ArtRepair, spoločnú registráciu na štrukturálny sken a normalizáciu na priestor MNI pomocou DARTEL (53) s { {4}}mm FWHM Gaussovské vyhladenie jadra. Účastníci boli vylúčení z ďalších analýz, ak 33 percent alebo viac ich údajov bolo opravených počas korekcie artefaktov a pohybu.

Štatistická analýza na úrovni subjektu pozostávala z GLM súvisiaceho s udalosťou s nasledujúcimi regresormi: zakódujte hlavný účinok, zakódujte správne a zakódujte nesprávne pokusy. Slovo sa považovalo za správne zakódované, ak bolo úspešne načítané v nasledujúcej relácii vyhľadávania. Všetky udalosti boli modelované pomocou funkcie kanonickej hemodynamickej odozvy a údaje boli filtrované hornou priepustnosťou (medzná hodnota=256 sekúnd). Na úrovni skupiny sa generovali štatistické parametrické mapy signálu BOLD počas kódovania a porovnania medzi skupinami sa uskutočňovali pomocou dvojvzorkových t-testov. Pre viacnásobné porovnávacie korekcie bol prah veľkosti klastra definovaný v rámci SPM12 na základe Gaussovej teórie náhodného poľa ako počet susediacich voxelov s p< .05="" (uncorrected)="" to="" accept="" the="" false="" discovery="" rate="" (fdr)="" of="" 0.05="">

Na identifikáciu rozdielov medzi skupinami špecifickými pre DMN sme pomocou atlasu AAL v rámci atlasu Wake Forest University Pick Atlas vytvorili kombinovanú oblasť záujmu (ROI) vrátane mediálneho frontálneho gyrusu, zadného cingulátu, precuneusu, hipokampu a dolného parietálneho gyru. Verzia 2.4 (55). Anatomické koreláty predvolenej sieťovej masky boli založené na Bucknerovi a kolektíve (56). Maloobjemová korekcia (SVC) s< .05="" was="" used="" to="" correct="" for="" multiple="">

Aby sme vyhodnotili účinok liekov, vykonali sme úplnú faktorovú analýzu, pričom sme identifikovali oblasti mozgu citlivé na interakciu skupiny × čas počas správnych skúšok kódovania. Odhady subjektov a parametrov správnych skúšok kódovania boli vložené do analýzy náhodných efektov pomocou "úplného faktoriálneho modelu" SPM. Faktormi boli čas (východiskový stav/neliečený, 6. týždeň) a skupina (HC, SZ). Pre túto analýzu celého mozgu bol prah veľkosti klastra pre viacnásobné porovnania definovaný simuláciami Monte Carlo s použitím prahu na úrovni voxelov pri p= 0,05 s 1000 simuláciami. Na účely ilustrácie sa signál extrahoval z významných oblastí pomocou REX (CIBSR Stanford University, CA) s 6 mm ROI a extrahovaný prvý vlastný signál sa potom vyniesol do grafu v každom časovom bode a pre každú skupinu. Okrem toho, aby sa preskúmal vzťah medzi oblasťami, kde boli identifikované významné interakcie skupiny × čas a výkonnosť pamäte, extrahovaná prvá vlastná premenná bola vynesená do grafu proti d' primárnej hodnote každého účastníka.

Aby sme preskúmali vzťah medzi DMN BOLD a hipokampálnym Glx, prvá vlastná premenná „kódovaného správneho“ kontrastu v DMN ROI bola extrahovaná pomocou REX a vykonali sme bivariantnú koreláciu medzi extrahovanými údajmi a meraniami hippocampu Glx pomocou SPSS. Vzťahy medzi Glx a BOLD boli analyzované Pearsonovou koreláciou a boli porovnané pomocou Fisherovej r až Z transformácie.

Výsledky

Správanie a hipokampálny glutamát

Skupiny boli dobre zhodné, pokiaľ ide o vek, pohlavie, socioekonomický status rodičov a fajčenie (tabuľka 1).

HC aj SZ odpovedali na väčšinu testov kódovania bez významných rozdielov medzi skupinami (F1,32= 2.778; p= 0.105), časom (F1,32= 0.001; p{{ 8}} 0,98) alebo interakcia po skupinách (F1,32= 0.001; p= 0,98). Priemerné reakčné časy boli dlhšie pre SZ v porovnaní s HC (HC, 1100 ms; SZ, 1459 ms; F1,29=11 0,141; p= 0,002), ale významný vplyv času alebo skupiny po skupine časová interakcia (HC východisková hodnota, 1103 ms, 6. týždeň, 1096 ms; východisková hodnota SZ, 1530 ms, 6. týždeň, 1389 ms; F1, 29=2 0,294; p= 0,141) nebola pozorovaná. Medzi skupinami bol významný rozdiel v percentách správne zakódovaných slov (HC, 85 percent; SZ, 67 percent; F1,32=11.141; p=.002) bez akéhokoľvek významného rozdielu v čase alebo interakcia podľa času (HC východisková hodnota, 86 percentá, týždeň 6, 84 percent; východisková hodnota SZ, 66 percent, týždeň 6, 67 percent; F1,32= 0,306; p{{ 55}} 0,584). Porovnanie hodnôt d' v rámci skupiny a času odhalilo významné hlavné účinky pre skupinu (HC, 2,1; SZ, 1,44; F1,32=7,02; p= 0,012) ale nie časová alebo skupinová interakcia (základná hodnota HC, 2,14, týždeň 6, 2,07; základná hodnota SZ, 1,43, týždeň 6, 1,44; F1, 32=0,152; p= 0,699 ).

Hladiny hippocampu Glx sa na začiatku medzi skupinami významne nelíšili, ale v 6. týždni boli hladiny HC hipokampálneho Glx významne vyššie ako SZ (základná hodnota, t= 0.425, nHC= 15, nSZ{{4} }, p= 0.675; týždeň 6, z= 2.46, nHC= 14, nSZ= 16, p= 0.02).

Výsledky fMRI

Základné porovnania a účinky liekov

Analýzy celého mozgu ukázali, že HC aj SZ vykazovali počas kódovacích správnych skúšok významnú BOLD odpoveď bilaterálne v ostrovčeku, dorzálnej a ventrálnej prefrontálnej a parietálnej kôre, hornej a strednej temporálnej kôre, talame a putamene. V porovnaní s HC, neliečená SZ odhalila zníženú odpoveď BOLD v pravej insule, hipokampe, inferior frontálnom a temporálnom kortexe (tabuľka 2, obrázok 1, horný panel). Použitím masky DMN, väčšie odpovede TUČNÝM písmom (obrázok 1, spodný panel) v precuneu (špičkové súradnice MNI na úrovni voxelu: x= 0, y= −63, z= 27, z=3.07) a zadný cingulát (špičkové súradnice MNI na úrovni voxelov x= −3, y= −51 z= 24, z= 2. 89) boli pozorované v SZ v porovnaní s HC.

Úplná faktorová analýza odhalila významnú interakciu skupina × čas v ľavej hemisfére v hornej a strednej temporálnej kôre, Heschlovom gyrus a inzule; v pravej hemisfére, v parahipokampálnom gyre, hipokampe, amygdale a strednej temporálnej kôre (tabuľka 3, obrázok 2). V týchto regiónoch post hoc kontrasty odhalili zníženú odpoveď BOLD na začiatku a následné zvýšenie v 6. týždni v SZ (obrázok 3 A).

Aby sme preskúmali, či tieto vzorce ovplyvnili výkon, skúmali sme vzťah medzi oblasťami, v ktorých boli identifikované významné skupinové × časové interakcie, a výkonnosťou pamäte. V HC, ale nie v SZ bola väčšia aktivácia v týchto regiónoch spojená s lepším výkonom. Korelačná analýza medzi aktiváciou v týchto oblastiach a d' sa významne líšila medzi HC a SZ na začiatku, ale nie v 6. týždni v amygdale (základná hodnota, z= 1.75, nHC= 17, nSZ{{{ 4}}, p= 0.04; 6. týždeň, z= −1,36, nHC= 17, nSZ= 17, p= 0. 1) a na úrovni trendu v parahipokampálnom gyre (základná línia, z= 1.54, nHC= 17, nSZ= 17, p=0.06; týždeň 6, z= −0,43, nHC= 17, nSZ= 17, p=0,33; obrázok 3B).

Vzťah medzi glutamátom a signálom BOLD

Aby sme preskúmali vzťah medzi hippocampal Glx a odpoveďou DMN BOLD, vykonali sme korelačnú analýzu medzi týmito premennými. Na začiatku, v SZ, ale nie v HC, bola signifikantná korelácia medzi hipokampálnou Glx a BOLD odpoveďou meranou v oblasti zadnej DMN, kde SZ vykazoval zvýšenú aktiváciu (r{{0}} 0,49, n{ {2}}, p= 0.03). Vzťah medzi signálom BOLD v oblastiach DMN (s použitím úplnej masky DMN) a hipokampálnym Glx bol medzi skupinami výrazne odlišný (z= −1,62, nHC= 15, nSZ= 16 , p= 0.05) na základnej úrovni (obrázok 4). V týchto oblastiach teda vyššie hladiny glutamátu súviseli so zvýšenou aktiváciou DMN v SZ. V 6. týždni korelácia medzi hladinami hipokampu Glx a sieťou v predvolenom režime nebola významná a významne sa nelíšila od HC (z= −0,19, nHC= 14, nSZ= 16, p{ {19}}.42) (Obrázok 4).

Diskusia

Pokiaľ je nám známe, toto je prvá štúdia využívajúca longitudinálny dizajn spolu s kontrolnou skupinou na vyhodnotenie BOLD odpovede počas kódovania pamäte a jej vzťahu s hipokampálnym glutamátom u pacientov so schizofréniou pred (neliečenou) a po 6-týždňovom kurze liečby risperidónom. Naše zistenia sú 1) U neliečených pacientov prítomnosť zníženej odpovede BOLD v niekoľkých oblastiach, vrátane hipokampu, a väčšia odpoveď BOLD v oblastiach DMN počas správneho kódovania pamäte; 2) významná skupina odozvy BOLD podľa časovej interakcie v temporálnom kortexe, bilaterálne, vrátane pravého hipokampu; ale nie v regiónoch DMN; 3) Abnormálna tučná modulácia hipokampu na začiatku, ktorá sa normalizuje v 6. týždni; okrem toho, signifikantný skupinový rozdiel vo vzťahu medzi hipokampálnym BOLD a výkonom na začiatku, ale nie v 6. týždni. 3) Hipokampálna Glx nebola signifikantne odlišná medzi skupinami na začiatku, ale v 6. týždni bola hipokampálna Glx signifikantne nižšia v SZ v porovnaní do HC; 4) Na začiatku vyššia hipokampálna Glx predpovedala väčšiu aktiváciu (alebo menšiu deaktiváciu) BOLD odpovede v oblastiach DMN v SZ, ale nie v HC; v 6. týždni nebol v tomto vzťahu žiadny skupinový rozdiel.

Neliečivé vzory a účinok liekov na BOLD

Fungovanie hipokampu pri SZ bolo skúmané pomocou rôznych zobrazovacích techník, ako je PET, SPECT, arteriálne spinové značenie a fMRI. Abnormality v regionálnom cerebrálnom prietoku krvi (rCBF) (57 – 59), objeme (60 – 63) a BOLD signálu (64, 65) boli dôsledne hlásené. Vzhľadom na to, že väčšina štúdií zahŕňala medikovaných pacientov, bolo dôležité vyhodnotiť neliečených jedincov. Tu je skupina neliečených pacientov, pozorujeme hypoaktiváciu hipokampu počas správneho kódovania pamäte a koreláciu medzi hipokampálnym BOLD a výkonom, ktorý bol výrazne odlišný ako u zdravých kontrol. Tieto výsledky sú v súlade s väčšinou štúdií, ktoré uvádzajú znížený nábor hipokampu počas výkonu pamäte pri schizofrénii (65–67), vrátane psychózy v prvej epizóde (68). Táto dysfunkcia bola tiež identifikovaná u zdravých súrodencov (23, 24), čo naznačuje, že ide o dedičnú vlastnosť a je dobrým kandidátom na prechodný fenotyp. Naše výsledky v HC sú tiež v súlade s inými štúdiami, ktoré ukazujú, že aktivácia hipokampu a parahipocampu počas kódovania predpovedá následný úspech vyhľadávania (18, 19). V skupine neliečených pacientov, ktorí sa prekrývajú so súčasnou skupinou, sme zaznamenali významnú funkčnú dyskonektivitu medzi hipokampom a inými kortikálnymi oblasťami počas pokojového stavu (69), ako aj abnormálnu efektívnu konektivitu, meranú pomocou metód Grangerovej kauzality, medzi bilaterálnym hipokampom a prefrontálnym oblasti počas úlohy obnovenia pamäte (4).

Boli hlásené aj abnormálne BOLD odpovede v čelných a iných časových oblastiach v SZ v porovnaní s HC (64, 65). Na začiatku bola väčšia odpoveď DMN BOLD pozorovaná u SZ v porovnaní s HC v zadnej cingulárnej kôre a precuneus. Naše výsledky sú v súlade s predchádzajúcimi zisteniami hyperaktivácie DMN v SZ v rôznych kognitívnych úlohách (70–73).

Identifikovali sme významnú skupinu odozvy BOLD podľa časovej interakcie v oblasti zahŕňajúcej hippocampus, parahippokampus a amygdalu; v týchto oblastiach post hoc kontrasty odhaľujú zníženú odpoveď BOLD na začiatku s následným zvýšením v 6. týždni, čo naznačuje normalizovaný vzor s liečbou. Okrem toho, čo ďalej naznačuje účinok lieku v tejto oblasti, vzťah medzi odpoveďou BOLD a výkonom sa už významne nelíšil od vzťahu zdravých kontrol, ako to bolo na začiatku. Tieto výsledky sú v súlade s výsledkami predchádzajúcej štúdie PET, kde sme preukázali významnú moduláciu hipokampálneho rCBF antipsychotickou liečbou počas pokojového stavu a vykonávania úloh (58). Okrem toho, po jednom týždni antipsychotickej liečby sme zaznamenali normalizáciu abnormálne účinnej konektivity medzi hipokampmi a prefrontálnymi oblasťami, ktoré sa pozorovali, keď pacienti neboli liečení (4).

Napriek pozorovaniu modulácie odpovede BOLD v hipokampe sme u pacientov v priebehu času nepozorovali významné zlepšenie skóre pamäte. Iní hlásili zlepšenie odpovede BOLD aj kognitívnych funkcií pri liečbe antipsychotikami. Počas úlohy kognitívnej kontroly preukázali medikovaní pacienti vyššiu dorzolaterálnu aktiváciu prefrontálneho kortexu, ako aj lepší behaviorálny výkon v porovnaní s neliečenými pacientmi (74). Hoci v našej štúdii časová interakcia medzi skupinami nenaznačovala účinok medikácie v oblastiach DMN, v longitudinálnej štúdii sa zistilo, že 8 týždňov antipsychotickej liečby zlepšuje behaviorálny výkon a moduluje funkčnú konektivitu DMN v SZ počas úloha pracovnej pamäte (75). Bude dôležité zistiť, či zmeny pozorované v tejto štúdii súvisia so zlepšením pamäťových procesov, pretože by mohli poskytnúť biomarkery potenciálne vedúce k identifikácii nových látok na liečbu porúch pamäti pri schizofrénii.

Ako môžu antipsychotiká zlepšiť funkciu hipokampu? Zistilo sa, že atypické antipsychotické lieky zvyšujú hladiny synaptických proteínov a podporujú dendritický rast (76). Jeden z týchto proteínov, neurotrofický faktor odvodený od mozgu (BDNF), ktorý je skladovaný a uvoľňovaný glutamátergickými neurónmi, je dôležitým regulátorom synaptického prenosu. BDNF je tiež nevyhnutný pre synaptickú plasticitu a pomáha chrániť pred apoptózou (77, 78). Ďalší dôkaz ukazuje, že BDNF je spojený so zvýšením hustoty chrbtice (79). Veľká metaanalýza, ktorá zahŕňala viac ako 7 000 subjektov od Fernandesa a kol. ukazuje, že SZ je spojená s nižšími hladinami BDNF a že tieto hladiny sa zvyšujú s antipsychotickou liečbou (80). Existuje prednosť, že najmä atypické antipsychotiká pomáhajú zvrátiť alebo aspoň zmierniť dendritickú apoptózu vonkajších vrstiev kôry (81).

Glutamát

Na začiatku nebol žiadny významný rozdiel medzi skupinami v hladinách Glx. Predtým sme preukázali zvýšené hladiny hipokampálneho Glx v skupine 27 neliečených pacientov v porovnaní so zodpovedajúcou skupinou zdravých kontrol (12). Je teda možné, že naša štúdia bola nedostatočná na to, aby preukázala skupinový rozdiel. Po 6 týždňoch liečby sme pozorovali signifikantne nižšiu hipokampálnu Glx u medikovaných pacientov v porovnaní s HC, ale nie v porovnaní s ich neliečenou východiskovou hodnotou. Existuje obmedzený počet longitudinálnych štúdií hodnotiacich účinok krátkodobej antipsychotickej liečby na glutamátergné metabolity. U chronických pacientov vyplavených z liekov, Szulc hlásil pokles Glx temporálneho laloku po štyroch týždňoch liečby rôznymi antipsychotikami (43). U pacientov s prvou epizódou psychózy bez predchádzajúcej medikácie/ minimálne liečených pacientov Egerton hlásil zníženie glutamátu prednej cingulárnej kôry po štyroch týždňoch liečby amisulpridom (41). U pacientov s psychózou v prvej epizóde bez predchádzajúcej medikácie v porovnaní so zdravými kontrolami de la Fuente-Sandoval pozoroval vyššiu východiskovú hodnotu striatálneho glutamátu a významné zníženie striatálneho glutamátu po štyroch týždňoch liečby risperidónom (42). Existujú teda silné náznaky, že hladiny glutamátu sú modulované antipsychotickými liekmi. Uznávame, že veľkosť našej vzorky bola obmedzená a je potrebné riešiť tieto otázky väčšou veľkosťou vzorky.

Glutamát/BOLD signál

Na začiatku vyššia Glx predpovedala menšiu deaktiváciu odpovede BOLD v oblastiach DMN v SZ, ale nie v HC; tento vzťah nebol prítomný v 6. týždni. U zdravých kontrol Hu et al. uviedli pozitívny vzťah medzi vysokou koncentráciou glutamátu v zadnom DMN a zníženou deaktiváciou DMN počas úlohy pracovnej pamäte (31). Aj u zdravých kontrol Kapogiannis našiel vzťah medzi zadným DMN glutamátom (posteromediálny kortex) a vnútornou funkčnou konektivitou DMN (32). Tu sme našli koreláciu medzi hipokampálnou Glx a odpoveďou BOLD v oblasti DMN, oblasti mimo oblasti, v ktorej sa meria Glx. Zatiaľ čo lokálne neurochemické koncentrácie sú viazané na ovplyvnenie lokálnej nervovej aktivity, možno tiež tvrdiť, že pravdepodobne prispievajú k aktivite vzdialených oblastí projekcie; to pravdepodobne zahŕňa komplexný synaptický prenos. V súčasnosti existuje niekoľko štúdií, ktoré demonštrujú korelácie medzi glutamátom a signálom BOLD v oblastiach vzdialených od miesta, kde sa meral glutamát (33, 47, 82–84).

Pretože vyššie hladiny glutamátu sa sústavne zisťovali v liekmi naivných alebo neliečených SZ (10–12), dalo by sa špekulovať, že vyššie hladiny Glx u neliečených pacientov predstavujú patologický stav, ktorý mení lokálny pomer excitácie k inhibícii a ladenie neuronálnych projekcií. významný vplyv na signál BOLD v projekčných oblastiach. Je zaujímavé, že podobne ako v predchádzajúcich štúdiách (82, 85) bola abnormálna súvislosť medzi odpoveďou BOLD a Glx v SZ pozorovaná v zadnom DMN. Zadná DMN bola dôsledne spojená s úspešným rozpamätávaním sa (Vincent a kol., 2006); okrem toho je to hlavná centrálna oblasť, ktorá je husto prepojená s ostatnými hubovými oblasťami a spolu tvoria bohatý klub (86). V 6. týždni, vzhľadom na nižšie hladiny Glx v SZ, táto asociácia už nebola významná.

Závery

Pri schizofrénii je narušená kognícia a dodnes neexistuje žiadna farmakologická liečba na jej nápravu. Je nevyhnutné charakterizovať špecifické základné patológie spracovania pamäte pri chorobe, aby sa efektívne vyvinula nová liečba. Použitie dvoch modalít zobrazovania mozgu nám umožnilo súčasne skúmať rôzne predpokladané mechanizmy zapojené do dysfunkcie kódovania pamäte pri schizofrénii. Potvrdili sme, že patológia hipokampu počas kódovania pamäte pramení zo zníženého náboru hipokampu a chybnej deaktivácie DMN a že nábor hipokampu počas kódovania pamäte je modulovaný antipsychotickou liečbou s následnou normalizáciou vzťahu medzi BOLD a výkonom úloh. Nakoniec sme ukázali, že vysoký Glx u neliečených pacientov predpovedá menšiu deaktiváciu DMN; tieto výsledky, ktoré je potrebné replikovať s väčšími skupinami, naznačujú mechanizmus, ktorým sa dosiahne chybná deaktivácia DMN, ktorá je charakteristickým znakom patologických nálezov pri SZ.

Odkaz

1. Saykin AJ, Gur RC, Gur RE, Mozley PD, Mozley LH, Resnick SM a kol. Neuropsychologická funkcia pri schizofrénii. Selektívne poškodenie pamäti a učenia. Arch Gen Psychiatry. 1991;48(7):618–24. [PubMed: 2069492]

2. Kopald BE, Mirra KM, Egan MF, Weinberger DR, Goldberg TE. Veľkosť vplyvu výkonného fungovania a IQ na epizodickú pamäť pri schizofrénii. Biol Psychiatry. 2012;71(6):545–51. [PubMed: 22265665]

3. Sui J, Yu Q, He H, Pearlson GD, Calhoun VD. Selektívny prehľad metód multimodálnej fúzie pri schizofrénii. Predný Hum Neurosci. 2012;6:27. [PubMed: 22375114]

4. Hutcheson NL, Sreenivasan KR, Deshpande G, Reid MA, Hadley J, White DM, et al. Efektívna konektivita počas epizodického získavania pamäte u účastníkov schizofrénie pred a po antipsychotike. Hum Brain Mapp. 2015;36(4):1442–57. [PubMed: 25504918]

5. Ragland JD, Gur RC, Valdez J, Turetsky BI, Elliott M, Kohler C, et al. FMRI frontotemporálnej aktivity súvisiacej s udalosťou počas kódovania a rozpoznávania slov pri schizofrénii. Am J Psychiatria. 2004;161(6):1004–15. [PubMed: 15169688]

6. Petroff OA. GABA a glutamát v ľudskom mozgu. Neurovedec. 2002;8(6):562–73. [PubMed: 12467378]

7. Magistretti PJ, Pellerin L. Bunkové mechanizmy energetického metabolizmu mozgu. Význam pre funkčné zobrazovanie mozgu a neurodegeneratívne poruchy. Ann NY Acad Sci. 1996;777:380–7. [PubMed: 8624117]

8. Moffett JR, Ross B, Arun P, Madhavarao CN, Namboodiri AM. N-acetylaspartát v CNS: od neurodiagnostiky k neurobiológii. Prog Neurobiol. 2007;81(2):89–131. [PubMed: 17275978]

9. Robbins TW, Murphy ER. Behaviorálna farmakológia: viac ako 40 rokov pokroku so zameraním na glutamátové receptory a kogníciu. Trends Pharmacol Sci. 2006;27(3):141–8. [PubMed: 16490260]

10. de la Fuente-Sandoval C, Leon-Ortiz P, Favila R, Stephano S, Mamo D, Ramirez-Bermudez J, et al. Vyššie hladiny glutamátu v asociatívnom striate jedincov s prodromálnymi symptómami schizofrénie a pacientov s prvou epizódou psychózy. Neuropsychofarmakológia. 2011;36(9):1781–91. [PubMed: 21508933]

11. Kegeles LS, Mao X, Stanford AD, Girgis R, Ojeil N, Xu X a kol. Zvýšené hladiny gama-aminomaslovej kyseliny a glutamátu-glutamínu v prefrontálnom kortexe pri schizofrénii merané in vivo pomocou protónovej magnetickej rezonančnej spektroskopie. Arch Gen Psychiatry. 2012;69(5):449–59. [PubMed: 22213769]

12. Kraguljac NV, White DM, Reid MA, Lahti AC. Zvýšený hipokampálny glutamát a objemové deficity u neliečených pacientov so schizofréniou. Psychiatria JAMA. 2013;70(12):1294–302. [PubMed: 24108440]

13. Cairo TA, Woodward TS, Ngan ET. Znížená účinnosť kódovania pri schizofrénii. Biol Psychiatry. 2006;59(8):740–6. [PubMed: 16229823]

14. Cirillo MA, Seidman LJ. Verbálna deklaratívna pamäťová dysfunkcia pri schizofrénii: od klinického hodnotenia po genetiku a mozgové mechanizmy. Neuropsychol Rev. 2003;13(2):43–77. [PubMed: 12887039]

15. Preston AR, Eichenbaum H. Súhra hipokampu a prefrontálneho kortexu v pamäti. Curr Biol. 2013;23(17): R764–73. [PubMed: 24028960]

16. Preston AR, Shohamy D, Tamminga CA, Wagner AD. Funkcia hipokampu, deklaratívna pamäť a schizofrénia: úvahy o anatomickom a funkčnom neurozobrazovaní. Curr Neurol Neurosci Rep. 2005;5(4):249–56. [PubMed: 15987607]

17. Shohamy D, Wagner AD. Integrácia spomienok v ľudskom mozgu: hipokampálne-stredný mozog kódovanie prekrývajúcich sa udalostí. Neuron. 2008;60(2):378–89. [PubMed: 18957228]

18. Brewer JB, Zhao Z, Desmond JE, Glover GH, Gabrieli JD. Vytváranie spomienok: mozgová aktivita, ktorá predpovedá, ako dobre si budú vizuálne zážitky pamätať. Veda. 1998;281(5380):1185–7. [PubMed: 9712581]

19. Jackson O 3rd, Schacter DL. Kódovacia aktivita v prednom strednom temporálnom laloku podporuje následné asociatívne rozpoznávanie. Neuroobraz. 2004;21(1):456–62. [PubMed: 14741683]

20. Jessen F, Scheef L, Germeshausen L, Two Y, Kockler M, Kuhn KU, et al. Znížená aktivácia hipokampu počas kódovania a rozpoznávania slov u pacientov so schizofréniou. Am J Psychiatria. 2003;160(7):1305–12. [PubMed: 12832246]

21. Achim AM, Bertrand MC, Sutton H, Montoya A, Czechowska Y, Malla AK a kol. Selektívna abnormálna modulácia hipokampálnej aktivity počas formovania pamäte pri psychóze prvej epizódy. Arch Gen Psychiatry. 2007;64(9):999–1014. [PubMed: 17768265]

22. Goldberg TE, Torrey EF, Gold JM, Bigelow LB, Ragland RD, Taylor E, et al. Genetické riziko neuropsychologického poškodenia pri schizofrénii: štúdia monozygotných dvojčiat nesúladných a zhodných pre poruchu. Schizophr Res.1995;17(1):77-84 [PubMed:8541253]

23. Pirnia T, Woods RP, Hamilton LS, Lyden H, Joshi SH, Asarnow RF a kol. Hippokampálna dysfunkcia počas kódovania deklaratívnej pamäte pri schizofrénii a účinky genetickej zodpovednosti. Schizophr Res.2015;161(2-3):357-66.[PubMed:25497222]

24. Rasetti R, Mattay VS, White MG, Sambataro F, Podell JE, Zoltick B, et al. Zmenená hipokampálna parahipokampálna funkcia počas kódovania stimulu: potenciálny indikátor genetickej zodpovednosti za schizofréniu. JAMA Psychiatry.2014;71(3):236-47.[PubMed:24382711]

25.Kraguljac NV, Srivastava A,Lahti AC.Pamäťové deficity pri schizofrénii: selektívny prehľad štúdií funkčnej magnetickej rezonancie (FMRI).Behay Sci(Basel).2013:3(3):330-47. [PubMed:25379242]

26.Anticevic A,Repovs G,Shulman GL,Barch DM.Keď menej je viac: TPJ a predvolená deaktivácia siete počas kódovania predpovedá výkon pracovnej pamäte. Neuroobraz. 2010;49(3):2638-48. [PubMed:19913622]

27. Raichle ME. Predvolený režim siete mozgu.Annu Rev Neurosci.2015;38:433-47. [PubMed:25938726]

28. Anticevic A, Repovs G, Barch DM. Deficity kódovania a udržiavania pracovnej pamäte pri schizofrénii: nervové dôkazy abnormalít aktivácie a deaktivácie. Schizophr Bull 2013;39(1):168-78. [PubMed:21914644]

29. Whitfield-Gabrieli S.Thermenos HW. Milanovič S.Tsuang MT. Faraone SV. McCarley RW a kol. Hyperaktivita a hyperkonektivita predvolenej siete u schizofrénie a prvostupňových príbuzných osôb so schizofréniou.Proc Natl Acad Sci US A.2009;106(4):1279-84. [PubMed:19164577]

30. Shulman RG, Rothman DL, Behar KL, Hyder F. Energetický základ mozgovej aktivity: implikácie pre neurozobrazovanie. Trendy Neurosci.2004;27(8):489-95. [PubMed:15271497]

31. Hu Y, Chen X, Gu H, Yang Y. Koncentrácie glutamátu v pokojovom stave a GABA predpovedajú deaktiváciu vyvolanú úlohou v sieti so štandardným režimom. J Neurosci.2013;33(47):18566-73. [PubMed:24259578]

32. Kapogiannis D, Reiter DA, Wiltte AA, Mattson MP. Glutamát posteromediálnej kôry a GABA predpovedajú vnútornú funkčnú konektivitu siete v predvolenom režime. Neuroimage.2013:64:112-9. [PubMed:23000786]

33. Falkenberg LE, Westerhausen R, Craven AR, Johnsen E, Kroken RA.EM LB, et al. Vplyv hladín glutamátu na reakciu neurónov a kognitívne schopnosti pri schizofrénii. Neuroimage Clin. 2014; 4:576-84. [PubMed:24749064]

34. Overbeek G Vzťah medzi glutamátom a BOLD Stroopovým efektom pri schizofrénii prvej epizódy. Rukopis odoslaný v roku 2018.

35. Lahti AC, Weiler MA. Holcomb HH, Tamminga CA, Cropsey KL. Modulácia limbických obvodov predpovedá odpoveď na liečbu na antipsychotické lieky; funkčná zobrazovacia štúdia pri schizofrénii. Neuropsychopharmacology.2009;34(13):2675-90. [PubMed:19675535]

36. Kraguljac NV, White DM, Hadley JA, Visscher K, Knight D, ver Hoef L, et al. Abnormality vo veľkých funkčných sieťach u neliečených pacientov so schizofréniou a účinky risperidónu. Neuroimage Clin.2016;10:146-58. [PubMed:26793436]

37. Honey GD, Bullmore ET, Soni W, Varatheesan M, Williams SC, Sharma T. Rozdiely vo frontálnej kortikálnej aktivácii úlohou pracovnej pamäte po substitúcii risperidónu za typické antipsychotiká u pacientov so schizofréniou. Proc Natl Acad Sci US A. 1999;96(23):13432-7. [PubMed:10557338]

38. Minzenberg MJ. Carter CS. Vývoj liečby zhoršenej kognície pri schizofrénii. Trends Cogn Sci.2012;16(1):35-42.[PubMed:22178120]

39, Keefe RS. Bilder RM, Davis SM, Harvey PD, Palmer BW, Gold M a kol. Neurokognitívne účinky antipsychotických liekov u pacientov s chronickou schizofréniou v štúdii CATIE. Arch Gen Psychiatry.2007;64(6): {4}}. [PubMed: 17548746]

40. Davidson M, Galderisi S, Weiser M, Werbeloff N, Fleischhacker WW, Keefe RS a kol. Kognitívne účinky antipsychotík pri prvej epizóde schizofrénie a schizofreniformnej poruchy: a