Dôkazy pre dlhú pamäť v trvaní ohniskových záchvatov

Pre viac informácií:ali.ma@wecistanche.com

Abstrakt Cieľ: Hlavným zdrojom zdravotného postihnutia u ľudí s epilepsiou je neistota týkajúca sa načasovania a závažnosti záchvatov. Hoci pacienti často uvádzajú, že po dlhých intervaloch bez záchvatov nasledujú závažnejšie záchvaty, existuje len málo experimentálnych dôkazov na podporu tohto pozorovania. O optimálnej charakterizácii závažnosti záchvatov sa diskutuje; trvanie záchvatu je však spojené s typom záchvatu a možno ho kvantifikovať v elektrografických záznamoch ako obmedzený dôkaz závažnosti klinického záchvatu. Tu pomocou chronickej intrakraniálnej elektroencefalografie (cEEG) skúmame vzťah medzi intervalom medzi záchvatmi (ISI) a trvaním následného záchvatu. Metódy: Vykonali sme retrospektívnu analýzu 14 subjektov s implantovaným citlivým neurostimulačným zariadením (RNS System), ktoré poskytuje cEEG, vrátane časových pečiatok elektrografických záchvatov. Stanovili sme trvanie záchvatov pre izolované záchvaty a pre reprezentatívne záchvaty z klastrov určených pomocou metód bez dozoru. Pre každý subjekt sa porovnal medián ISI pred dlhotrvajúcimi záchvatmi, definovaný ako horný kvintil trvania záchvatov, s mediánom ISI pred záchvatmi s trvaním v zvyškových kvintiloch. V skupinovej analýze sa priemerné trvanie záchvatov a podiel dlhotrvajúcich záchvatov porovnávali v kategóriách ISI predstavujúcich rôzne dĺžky. Výsledky: U 5 zo 14 subjektov (36 percent) bol medián ISI pred dlhotrvajúcimi záchvatmi významne vyšší ako medián ISI pred kratšími záchvatmi. V skupinovej analýze, keď bol ISI kategorizovaný podľa dĺžky, podiel dlhotrvajúcich záchvatov v kategórii s vysokým ISI bol významne vyšší ako v kategórii s nízkym ISI (P < 0,001).="" význam:="" využitím="" ceeg="" a="" zohľadnením="" zhlukov="" záchvatov="" sme="" zistili,="" že="" pravdepodobnosť="" dlhotrvajúcich="" záchvatov="" pozitívne="" koreluje="" s="" dĺžkou="" isi="" u="" podskupiny="" jednotlivcov.="" tieto="" zistenia="" potvrdzujú="" neoficiálne="" klinické="" pozorovania="" a="" podporujú="" existenciu="">dlhá pamäťprocesy, ktorými sa riadi dynamika fokálnych záchvatov.

Kliknite na Cistanches a Cistanche pre pamäť

KĽÚČOVÉ SLOVÁ kapacitný efekt, chronické EEG, interval medzi záchvatmi, responzívna neurostimulácia

Joline M. Fan, Sharon Chiang, Vikram R. Rao

Neurologické oddelenie a Weill Institute for Neurosciences, University of California, San Francisco, San Francisco, CA, USA

1. ÚVOD

Nepredvídateľnosť záchvatov je jedným z najviac zneschopňujúcich faktorov pri epilepsii.1 Nepredvídateľnosť súvisí nielen s načasovaním záchvatov, ale aj so závažnosťou záchvatov.2–4 Napríklad jeden predĺžený konvulzívny záchvat môže spôsobiť väčšiu chorobnosť ako zhluk krátkych fokálnych vedomých záchvatov . Hoci sa objavujú metódy na predpovedanie načasovania záchvatov,5 metódy na predvídanie závažnosti záchvatov stále chýbajú.6,7

Bežným klinickým pozorovaním pacientov je, že dlhšie obdobia bez záchvatov zrejme vedú k závažnejším záchvatom.6 Ak čas od posledného záchvatu skutočne informuje o závažnosti budúcich záchvatov, modely predpovedania záchvatov by mohli potenciálne poskytnúť informácie o pravdepodobnej chorobnosti. budúcich záchvatov. Experimentálne dôkazy na podporu tohto pozorovania však boli obmedzené kvôli potrebe presných kvantitatívnych metrík závažnosti záchvatov. Hoci boli vyvinuté viaceré indexy na zachytenie záchvatovej záťaže agregovanej v priebehu času,2,8–11 kvantifikácia individuálnej závažnosti záchvatov zostáva náročná. Ukázalo sa, že trvanie záchvatov súvisí s typom záchvatov12–16 – fokálne uvedomenie, fokálne zhoršené uvedomenie alebo fokálne až bilaterálne tonicko-klonické – a so zoskupeniami záchvatov.17 Vzhľadom na tieto asociácie môže trvanie záchvatov poskytnúť pohľad na základnú fyziológiu a závažnosť jednotlivých záchvatov, a čo je dôležité, možno ich kvantitatívne skúmať prostredníctvom chronických záznamov.

V tejto štúdii využívame systém RNS na charakterizáciu vzťahu medzi ISI a trvaním záchvatov. Počiatočné štúdie využívajúce súbor údajov NeuroVista na skúmanie vzťahu medzi trvaním záchvatov a ISI6,23 preukázali odlišné zoskupenia trvania záchvatov a ISI u niektorých subjektov; u dvoch z pätnástich jedincov boli krátkodobé záchvaty štatisticky spojené s krátkym ISI.6 Iné štúdie, vrátane modelov epilepsie psov,24 naznačujú, že vzťah medzi predchádzajúcim ISI a trvaním záchvatov sa u jednotlivých jedincov líši. Táto variabilita môže súvisieť s účinkami zhlukov záchvatov, ktoré neboli zohľadnené v týchto analýzach, a môže zakryť rozsah, v akom trvanie záchvatov preukazuje „Pamäť" predchádzajúcich udalostí. Tu sme sa snažili objasniť vzťah medzi predchádzajúcim ISI a trvaním záchvatu (a) využitím odlišného súboru údajov zahŕňajúceho dlhodobý cEEG zo systému RNS, (b) zohľadnením zoskupení záchvatov a (c) poskytnutím kľúčové dodatočné metriky pravdepodobnosti dlhotrvajúcich záchvatov Na základe klinických pozorovaní sme predpokladali, že dĺžka ISI predpovedá trvanie záchvatov.

2 METÓDY

2.1 Výber témy

Pre túto štúdiu sa zvažovalo 45 subjektov sledovaných na Kalifornskej univerzite v San Franciscu (UCSF) Medical Center pre medicínsky refraktérnu fokálnu epilepsiu, ktorým bol implantovaný systém RNS na čisto klinické indikácie medzi 8/2014 a 2/2018. Zber údajov schválila IRB v UCSF a od všetkých subjektov sa získal písomný informovaný súhlas.

2.2 Zber údajov

Časové pečiatky a trvanie dlhých epizód (LE), trvalé detekcie epileptiformnej aktivity prekračujúce vopred špecifikovanú prahovú dobu trvania, boli získané od spoločnosti NeuroPace, Inc. Na určenie rozsahu, v akom LE predstavuje elektrografické záchvaty, bola vykonaná vizuálna kontrola elektrokortikogramov systému RNS (ECoG) obsahujúcich LE. vykonané skúseným epileptológom (VRR), ako bolo opísané vyššie.18 Počas každej epochy stabilných nastavení detekcie zariadenia boli skontrolované všetky uložené ECoG obsahujúce LE.18 Identifikovalo sa 25 subjektov, pre ktoré bola LE spoľahlivým indikátorom elektrografického záchvatu s pozitívna prediktívna hodnota (PPV) vyššia ako 75 percent. Jedinci s menej ako 15 izolovanými záchvatmi alebo zhlukmi alebo s frekvenciou záchvatov vyššou ako 1 za deň boli vylúčení z dôvodu obmedzenej variability dĺžky ISI, takže do tejto štúdie bolo zahrnutých celkovo 14 jedincov. Časové pečiatky a trvanie LE sa získali z najdlhšieho obdobia stabilných nastavení detekcie pre každý subjekt. Identifikácia obdobia so stabilnými nastaveniami detekcie je základným krokom, aby sa predišlo variabilite vyplývajúcej výlučne zo zmien prahu alebo kritérií detekcie epileptiformnej aktivity.

2.3 Spracovanie údajov

Na analýzu bol použitý MATLAB R2019a. Klastre záchvatov boli definované pomocou dočasného zoskupovania bez dozoru prostredníctvom analýzy bodu zmeny s bootstrappingom. Tento prístup umožňuje detekciu zhlukov záchvatov bez dozoru a zároveň umožňuje úpravy tak, aby vyhovovali klinickým kritériám.25 Prah bodu zmeny je manuálne nastavený parameter, ktorý zodpovedá za rozdiely vo frekvencii záchvatov ovplyvňujúcich definíciu zmysluplných zhlukov záchvatov. Prah bodu zmeny bol titrovaný pre každého jedinca na základe dvoch kritérií: (a) maximálny intraklastrový ISI bol medzi 6 a 24 hodinami a (b) stredný intraklastrový ISI bol najbližšie k 1,5 hodine bez prekročenia 1,5 hodiny, v závislosti od smeru titrácie (tj ak bola stredná hodnota ISI v rámci klastra nižšia ako 1,5 hodiny, hodnota sa zvýšila tak, aby bola maximálna hodnota nižšia ako 1,5 hodiny, a naopak, ak bola vyššia ako 1,5 hodiny). Aj keď v súčasnosti neexistuje štandardizovaná metóda na úpravu prahu bodu zmeny, táto metodika titrácie umožnila individualizovanú identifikáciu zhlukov tak, že nižšie prahové hodnoty sa použili pre subjekty s takmer dennými záchvatmi a vyššie prahy sa použili pre subjekty s riedkejšími záchvatmi. Všetky identifikované zhluky záchvatov sa manuálne preskúmali (JMF). Priemerná ISI v rámci klastra sa pohybovala od 1,11 do 2,78 hodiny, s výnimkou subjektu 8, ktorý potreboval dlhší intraklastrový ISI na zachytenie klastrov z dôvodu nízkeho počtu LE (<5) involved="" in="" seizure="" clusters="" with="" relatively="" higher="" intracluster="" isis="" (table="" 2,="" figure="">

Pre každý izolovaný záchvat alebo počiatočný záchvat zhluku sa ISI vypočítal ako trvanie času medzi záchvatom a posledným izolovaným záchvatom alebo koncom zoskupenia záchvatov. Na porovnanie medzi subjektmi v skupinovej analýze boli ISI lineárne škálované na štandardizovanú hodnotu od 0 do 100. Lineárny multiplikátor sa určil vydelením 100 maximálnym ISI pre každého subjektu. Pre zhluky záchvatov bolo reprezentatívne trvanie zhluku záchvatov nastavené na maximálne trvanie záchvatu v zhluku záchvatov a čas zhluku bol nastavený na čas prvého záchvatu v zhluku.

2.4 Štatistika

Na vyhodnotenie asociácie medzi ISI a trvaním záchvatov pre jednotlivé subjekty boli použité dve samostatné metódy. Po prvé, pre každý subjekt sa použil Wilcoxonov test na vyhodnotenie významného rozdielu v dĺžke ISI medzi dlhotrvajúcimi záchvatmi, definovanými ako záchvaty v hornom kvintile trvania záchvatov, oproti záchvatom s kratším trvaním, definovaným ako záchvaty v zvyškových kvintiloch. (dolných 80 percent) trvania záchvatov. Štatistická významnosť bola stanovená pomocou kontroly miery falošného objavenia (FDR) 0.15. Po druhé, kmeans plus plus sa použilo na zoskupenie škálovaných dĺžok ISI do K=3 skupín zodpovedajúcich „nízkym“, „stredným“ a „vysokým“ dĺžkam ISI. Centroidy klastrov boli inicializované pomocou 25., 50. a 75. percentilov ISI a transformované prirodzeným logaritmom, aby sa umožnil dostatočný odber vzoriek pre všetky zoskupenia ISI. Výsledné "nízke", "stredné" a "vysoké" ISI skupiny sú znázornené na obrázku S2. Dodatočne sa vykonala citlivosť skupín kmeans plus plus na K=2 a K=4 klastrov. Jednosmerná ANOVA sa použila na vyhodnotenie významného rozdielu v podiele dlhotrvajúcich záchvatov a priemernom trvaní záchvatov medzi kategóriami ISI. Post hoc párová štatistická významnosť bola korigovaná pre viacnásobné porovnania s FDR 0,05.

3 VÝSLEDKY

3.1 Demografické charakteristiky a kvantitatívne elektrografické metriky

Tabuľka 1 ukazuje demografické charakteristiky a charakteristiky systému RNS pre študijnú vzorku. Priemerný vek implantovaných jedincov bol 41,3 ± 15,1 rokov. Priemerný počet dní so stabilnými nastaveniami detekcie bol 710 ± 276 dní (rozsah, 287-1385 dní). Subjekty reprezentovali širokú škálu miest zvodov systému RNS, vrátane bilaterálnych hipokampálnych, neokortikálnych a zmiešaných (meziálnych temporálnych a neokortikálnych). Šesť subjektov malo fokálne vedomé záchvaty (FAS) alebo fokálne záchvaty s poruchou vedomia (FIAS) bez sekundárnej generalizácie a deväť subjektov malo FAS a/alebo FIAS s fokálnymi až bilaterálnymi tonicko-klonickými záchvatmi (FBTCS). Tabuľka 2 ukazuje charakteristiky identifikovaných elektrografických záchvatových klastrov, vrátane priemerného počtu elektrografických záchvatov (LE) na klaster, priemernej inter- a intraklastrovej ISI, maximálnej intraklastrovej ISI a priemerného trvania zhlukov záchvatov. Priemerný počet záchvatov na klaster bol 3,0 ± 3,8 záchvatov (rozsah 1-15; tabuľka 2a). Priemerná interklastrová ISI, to znamená ISI medzi izolovanými záchvatmi alebo zhlukmi záchvatov, sa pohybovala od 2 do 32 dní, čo odráža veľkú variabilitu frekvencie záchvatov od takmer denných až po mesačné záchvaty (tabuľka 2b). Priemerná vnútroklastrová ISI bola<3 hours="" (except="" for="" subject="" 8,="" see="" methods;="" figure="" s1)="" with="" a="" maximum="" intracluster="" isi="" between="" 6.4="" and="" 22.4="" hours="" (table="" 2d).="" the="" average="" of="" all="" maximum="" duration="" seizures="" within="" each="" cluster="" and="" isolated="" seizures="" is="" shown="" in="" table="" 2e.="" consistent="" with="" prior="" studies,12–14="" subjects="" with="" fas,="" for="" example,="" subjects="" 4="" and="" 5,="" tended="" to="" have="" short-duration="" seizures,="" whereas="" those="" subjects="" with="" fbtcs="" (subjects="" 3,="" 4,="" 6-9,="" 13,="" and="" 14)="" tended="" to="" have="" long-duration="">

3.2 Odvodenie metrík na príklade predmetu

Časové rady záchvatov u jednotlivých subjektov ukázali, že záchvaty sa vyskytujú ako izolované udalosti a ako zhluky (obrázok 1A). Na rozdiel od predchádzajúcich pozorovaní zhlukov klinických záchvatov17, časové zhluky identifikované z techník bez dozoru (pozri Metódy) odhalili, že záchvat s maximálnym trvaním v rámci zhluku nebol nevyhnutne terminálnou udalosťou. Naprieč subjektmi bolo percento záchvatových zhlukov, pri ktorých maximálne trvanie záchvatu pripadlo na terminálny záchvat klastra, 42 ± 18 percent (rozsah 15 percent – ​​83 percent). Aby sa zohľadnilo variabilné umiestnenie maximálneho trvania záchvatu v rámci klastra, zhluk záchvatov bol reprezentovaný časom nástupu prvého elektrografického záchvatu a maximálnym trvaním záchvatu v rámci klastra (obrázok 1B, červené krúžky). Započítaním izolovaných záchvatov aj zhlukov záchvatov sa na príklade pacienta ukazuje pozitívna súvislosť medzi ISI a trvaním záchvatov (obrázok 1C). Obrázok 1C ďalej poskytuje ilustráciu ISI zoskupení podľa dĺžky a prahu používaného pre dlhotrvajúce záchvaty, definované ako horný kvintil trvania záchvatov.

3.3 Porovnanie dĺžok ISI medzi záchvatmi s dlhším a kratším trvaním

Aby sa určilo, či dlhotrvajúce záchvaty boli spojené s dlhším ISI, distribúcia ISI predchádzajúcich dlhotrvajúcim záchvatom v porovnaní s kratšie trvajúcimi záchvatmi, t. j. zvyšková distribúcia, pre každý subjekt. Ako je vidieť na obrázku 2, u piatich zo štrnástich subjektov (36 percent) bol medián ISI pred dlhotrvajúcimi záchvatmi významne dlhší ako medián ISI pred kratšími záchvatmi v priemere o 17,6 ± 14,8 dní. Distribúcia, priemer a medián predstavujúce všetky subjekty sú znázornené na obrázku S3 a tabuľke S1.

3.4 Skupinové porovnanie trvania záchvatov pre vysoké, stredné a nízke ISI

Ďalej, aby sa vykonala skupinová analýza medzi pacientmi s vysoko variabilným rozdelením ISI, ISI pre každý subjekt boli lineárne škálované na štandardizovanú hodnotu ({{0}}) a kategorizované podľa dĺžky na „nízke“, „ stredná a „vysoká“ ISI kategória. V rámci podskupiny subjektov (5/14), u ktorých dlhé ISI predchádzali dlhé záchvaty, bolo priemerné trvanie záchvatov 53,1 ± 16,2 sekúnd, 63,19 ± 19,1 sekúnd a 83,4 ± 21,5 sekúnd pre kategóriu nízkeho, stredného a vysokého ISI. (Obrázok 3A). Trvanie záchvatov sa medzi skupinami ISI významne nelíšilo (P=0.072, jednosmerná ANOVA) (obrázok 3A). Vzhľadom na to, že rozdiely v pravdepodobnosti dlhotrvajúcich záchvatov nemusia byť odhalené samotným trvaním záchvatov v dôsledku jeho nerovnomernej distribúcie6, pýtali sme sa, či sa podiel dlhotrvajúcich záchvatov líši v rámci kategórií ISI. V rovnakej podskupine pacientov (5/14) bol identifikovaný významný rozdiel medzi podielom dlhotrvajúcich záchvatov a tromi skupinami ISI (P < 0,001,="" jednosmerná="" anova).="" testovanie="" párových="" hypotéz="" odhalilo="" významne="" nižší="" podiel="" dlhotrvajúcich="" záchvatov="" v="" skupinách="" s="" nízkym="" a="" stredným="" isi="" v="" porovnaní="" so="" skupinami="" s="" vysokým="" isi="" (p="">< 0,001;="" obrázok="" 3b).="" rozdiel="" v="" podiele="" dlhotrvajúcich="" záchvatov="" nebol="" štatisticky="" významný="" medzi="" kategóriami="" s="" nízkym="" isi="" a="" stredným="" isi="" (p="0.12)." výsledky="" boli="" robustné="" pre="" klastre="" k="2" a="" k="4" (obrázok="">

Na porovnanie, priemerné trvanie záchvatov a podiel dlhotrvajúcich záchvatov pre skupiny "nízkych", "stredných" a "vysokých" ISI sú znázornené pre celkovú skupinu 14 subjektov na obrázku 3C-D. Medzi tromi skupinami ISI v celkovej vzorke nebol prítomný žiadny významný rozdiel v priemernom trvaní záchvatov (P=0 0,591) alebo podiele dlhotrvajúcich záchvatov (P=0 0,064). Tieto zistenia potvrdzujú, že spojenie vysokého ISI s dlhším trvaním záchvatov je zjavné len u podskupiny subjektov.

4. DISKUSIA

Táto štúdia ukazuje, že v podskupine subjektov je vysoký ISI spojený so zvýšenou pravdepodobnosťou dlhotrvajúcich záchvatov. Využitím chronických záznamov zo systému RNS a využitím trvania záchvatov ako náhrady za závažnosť záchvatov12,14 tieto zistenia potvrdzujú neoficiálne klinické pozorovania, že dlhé obdobia bez záchvatov môžu u niektorých jedincov viesť k závažnejším záchvatom.

U piatich zo štrnástich jedincov sa zistilo, že majú vysoké ISI, ktoré zodpovedali dlhotrvajúcim záchvatom. Okrem toho sa zistilo, že podiel dlhotrvajúcich záchvatov je citlivejšou metrikou a zvýšil sa s ISI v porovnaní s priemerným trvaním záchvatov. Iné štúdie6,24,26,27 využili alternatívne prístupy k štúdiu vzťahu medzi trvaním záchvatov a predchádzajúcou dĺžkou ISI. Stochastické modely u hlodavcov27 podporujúce asociáciu ilustrovali, že trvanie záchvatu možno modelovať ako funkciu ISI, o ktorej sa ďalej preukázalo, že je funkciou trvania predchádzajúceho záchvatu. Na psích modeloch sa pozoroval komplexný vzťah medzi trvaním záchvatov a ISI, pričom jeden zo šiestich psov vykazoval pozitívnu koreláciu.24 Zatiaľ čo olovené a zhlukové záchvaty boli v štúdii označené Greggom a kol., medzizhlukové ISI zostali podľa definície spojené len s vedením záchvat.

Cook a kol. opísali komplexnú unimodálnu alebo bimodálnu distribúciu elektrografických záchvatov v ľudských chronických záznamoch a identifikovali dva subjekty, u ktorých boli krátkodobé záchvaty pravdepodobnejšie spojené s krátkou ISI.6 Súčasná štúdia podporuje a posúva predchádzajúce štúdie zohľadňovaním záchvatov. klastre, čo by inak značne zmenilo interpretáciu ISI vzhľadom na jednotlivé udalosti. Napríklad, ak sa neuvažujú záchvatové zhluky, dlhotrvajúci intraklastrový záchvat možno pripísať krátkej ISI, meranej v rámci klastra, skôr ako vhodnejšie meranie z predchádzajúceho klastra alebo izolovaného záchvatu vzdialeného od aktuálneho klastra. Okrem toho by interklastrová ISI bola spojená iba so záchvatom olova, namiesto toho, aby bola primerane zvážená, aby sa zvážila celá skupina záchvatov. Bez zohľadnenia zhlukov záchvatov má súvislosť medzi ISI a trvaním tendenciu sa oslabovať.

Na rozdiel od predchádzajúcich štúdií17 sme pozorovali, že maximálne trvanie záchvatu v rámci zoskupenia záchvatov sa vyskytlo v rôznych polohách v rámci zoskupenia, čo je kompatibilné so zisteniami z iných štúdií s použitím chronických intrakraniálnych záznamov.6,24 Kvôli týmto pozorovaniam sa maximálne trvanie Na vyjadrenie trvania záchvatu pre klaster sa použil skôr záchvat v rámci klastra než zvod alebo terminálny záchvat. Rozdiel v týchto zisteniach v porovnaní s hypotézou samospúšťania17 môže súvisieť s rozdielmi v metódach zhlukovania alebo environmentálnych faktoroch. Štúdia Ferastraoaru et al17 sa namiesto ambulantného prostredia uskutočnila na lôžkovej jednotke monitorovania video-EEG, kde sa lieky denne často menia.

Zistilo sa, že pravdepodobnosť dlhotrvajúceho záchvatu je alternatívnou a potenciálne citlivejšou súhrnnou štatistikou závažnosti záchvatov. Toto zistenie podporuje predchádzajúce zistenie, že trvanie sa nezvyšuje lineárne,6 keďže trvanie záchvatov nie je rovnomerne rozdelené, ale skôr sú často multimodálne6 a odrážajú jednotlivé typy záchvatov.12–16 Zoskupenie ISI do dvoch až štyroch skupín ukazuje, že tieto zistenia sú nezávislé počtu zoskupení. Vzhľadom na to, že dlhšie trvajúce záchvaty sú spojené s FBTCS, toto zistenie naznačuje, že dlhšie ISI môžu zvýšiť pravdepodobnosť FBTCS. Kým trvanie záchvatu poskytuje určitý pohľad na typ záchvatu,12,14 spojenie typu záchvatu s ISI nie je v rámci štúdie a bolo by zaujímavé pre ďalšiu prácu. Dôležité je, že definícia dlhotrvajúceho záchvatu bola špecifická pre pacienta; ako je vidieť na obrázku S2, horný kvintil bol definovaný na základe individuálneho pacienta. V tomto zmysle relatívna metrika hovorí priamejšie ku klinickému pozorovaniu opísanému pacientmi, ktorí najlepšie poznajú svoju vlastnú dynamiku záchvatov. Hoci presahuje rámec tejto štúdie, skúmanie korelácie medzi pacientmi, ako vnímajú závažnosť záchvatov a skutočným trvaním záchvatov, hodnotené pomocou cEEG, by bolo zaujímavé pre budúcu prácu. Dodatočná analýza klinických fenotypov podskupiny pacientov, u ktorých existovala súvislosť medzi ISI a dlhotrvajúcimi záchvatmi, neodhalila žiadne zjavné spoločné znaky v demografických charakteristikách alebo charakteristikách systému RNS, vrátane umiestnenia zvodu alebo typu záchvatu.

Mechanizmus (mechanizmy), ktorý je základom vzťahu medzi ISI a trvaním záchvatov, nie je známy, ale môže súvisieť sdlhodobá pamäťprocesy epileptickej siete.26 U zvierat a ľudí sa záchvaty nevyskytujú náhodne; majú tendenciu zhlukovať sa v čase28–31 a praskať v cyklických rytmoch18,23,32,33, čo znamená, že epileptická sieť máinherentná pamäťpredchádzajúcich udalostí.23 Jednotlivé záchvaty a zhluky boli spojené s dlhými obdobiami bez záchvatov,34 o ktorých sa predpokladalo, že súvisia s dlhým trvaním postiktálnej supresie.35 Nedostatočná postiktálna inhibícia17,36 alebo nadmerná excitácia37 sa tiež podieľa na zhlukoch záchvatov . Mechanizmy, ktoré sú základom inhibičnej a excitačnej rovnováhy, ktorá riadi načasovanie a inherentnosť záchvatovsieťová pamäťpredpokladá sa, že zohrávajú možnú úlohu v „kapacitnom efekte“, ktorý tu vidíme. Konkrétne, s dlhšími obdobiami bez záchvatov v inak nezmenenej sieti môže zvýšená excitácia, ktorá nahrádza slabnúcu inhibíciu, časom viesť k sieti, ktorá podporuje šírenie záchvatu, čím sa predlžuje trvanie následného záchvatu.

Táto štúdia má obmedzenia. Systém RNS nie je čisto záznamové zariadenie; skôr aplikuje elektrickú stimuláciu ako odpoveď na detekciu epileptiformnej aktivity. Dôsledky častej stimulácie zostávajú neznáme, ale dlhodobé účinky neuroplasticity sú pravdepodobné.38 Napríklad subjekt 6 preukázal progresívne znižovanie frekvencie záchvatov bez akýchkoľvek identifikovateľných behaviorálnych alebo farmakologických zásahov (obrázok S5), čo pravdepodobne odráža neuromodulačné účinky chronickej stimulácie . V dôsledku toho sa dlhšie ISI u tohto subjektu vyskytovali v neskorších časových obdobiach. Zoskupenie s vysokým ISI preto v konečnom dôsledku odráža časové obdobie, kedy subjekt dosiahol zlepšenú kontrolu záchvatov. Zlepšená kontrola záchvatov môže ovplyvniť údaje zvýšením tendencie k vyšším ISI a kratším trvaním záchvatov.

Ďalšie obmedzenie zahŕňa zovšeobecnenie týchto zistení. Konkrétne tu študovaná kohorta s cEEG predstavuje vybranú podskupinu pacientov s medicínsky refraktérnou fokálnou epilepsiou. Napríklad pacienti s primárnymi generalizovanými epilepsiami alebo medicínsky kontrolovanými epilepsiami nie sú zahrnutí do tejto štúdie, a preto nie je možné odvodiť rozsah, v akom sa podobná dynamika vyskytuje v širšej populácii ľudí s epilepsiou. S cieľom riešiť ďalšie aspekty závažnosti záchvatov, ako je vnímanie pacientov, by budúce štúdie mohli preskúmať elektronické denníky záchvatov. Je potrebné poznamenať, že hlavné zistenie v tejto štúdii – súvislosť medzi vysokým ISI a pravdepodobnosťou dlhotrvajúcich záchvatov u podskupiny pacientov – nepomáha predpovedať načasovanie záchvatov. Tieto zistenia skôr dopĺňajú prebiehajúce snahy o predpovedanie výskytu záchvatov,39,40 poskytovaním informácií, ktoré môžu pomôcť predvídať ďalšie dimenzie dynamiky záchvatov.

Okrem toho existujú dôležité obmedzenia používania trvania záchvatu ako náhrady za závažnosť záchvatu, ktorý má mnoho objektívnych a subjektívnych determinantov, vrátane typu záchvatu, frekvencie, straty vedomia a vnímania pacienta a/alebo pozorovateľa.2,3,{{ 2}} Trvanie elektrografického záchvatu, objektívne meradlo, sa tu používa na zistenie jedného aspektu závažnosti záchvatu. Dodatočné úvahy zahŕňajú možnosť, že pacienti sa môžu po dlhších obdobiach bez záchvatov uspokojiť, čo vedie k nedodržiavaniu liekov alebo k rizikovejšiemu správaniu, ktoré môže vyvolať závažnejšie záchvaty. Aj keď sme sa zamerali na ISI ako možný prediktor trvania záchvatov, medzi ďalšie potenciálne prediktory, ktoré neboli skúmané, patrí základný stav siete41 a cykly interiktálnej aktivity,18 ktoré ovplyvňujú riziko záchvatov, a teda môžu ovplyvniť aj trvanie záchvatov.

Vzhľadom na to, že nepredvídateľnosť pri epilepsii negatívne ovplyvňuje kvalitu života, systémy na predpovedanie záchvatov novej generácie by ideálne odhadli načasovanie aj závažnosť nadchádzajúcich záchvatov. Budúce neurostimulačné zariadenia, ktoré obsahujú informácie o predchádzajúcich udalostiach, by mohli potenciálne optimalizovať klinickú odpoveď poskytovaním časovo premenlivej, rizikovo rozvrstvenej terapie prispôsobenejprocesy vnútornej pamätev mozgových sieťach.

LITERATÚRA

1 Loring DW, Meador KJ, Lee GP. Determinanty kvality života pri epilepsii. Správanie pri epilepsii. 2004;5(6):976–80.

2. Baker GA, Smith DF, Jacoby A, Hayes JA, Chadwick DW. Prehodnotená stupnica závažnosti zabavenia Liverpoolu. Záchvat. 1998;7(3):201–5.

3. Smith DF, Baker GA, Dewey M, Jacoby A, Chadwick DW. Frekvencia záchvatov, pacientom vnímaná závažnosť záchvatov a psychosociálne dôsledky neriešiteľnej epilepsie. Epilepsia Res. 1991;9(3):231–41.

4. Schulze-Bonhage A, Khn A. Nepredvídateľnosť záchvatov a záťaž epilepsie. In: Schelter B, Timmer J, Schulze-Bonhage A, editori. Predikcia záchvatov pri epilepsii. Nemecko: Wiley-VCH

5. Verlag GmbH & Co. KGaA, 2008; p. 1–10. Karoly PJ, Cook MJ, Maturana M, sestra ES, Payne D, Brinkmann BH a kol. Predpovedanie cyklov pravdepodobnosti záchvatov. epilepsia. 2020;61(4):776–86.

6. Cook MJ, Karoly PJ, Freestone DR, Himes D, Leyde K, Berkovic S, et al Ľudské fokálne záchvaty sú charakterizované populáciami s pevným trvaním a intervalom. epilepsia. 2016;57(3):359–68.

7. Donos C, Maliia MD, Dümpelmann M, Schulze-Bonhage A. Začiatok záchvatu predpovedá jeho typ. epilepsia. 2018;59(3):650–60.

8. Baker GA, Smith DF, Dewey M, Morrow J, Crawford PM, Chadwick DW a kol. Vývoj stupnice závažnosti záchvatov ako výsledného meradla pri epilepsii. Epilepsia Res. 1991;8:245–51.

9. Duncan JS, Sander JWAS. Stupnica závažnosti Chalfontovho záchvatu. J Neurol Neurosurg Psychiatria. 1991;54:873–6.

10. O'Donoghue MF, Duncan JS, Sander JWAS. Stupnica závažnosti záchvatov v národnej nemocnici: Ďalší vývoj škály závažnosti záchvatov Chalfont. epilepsia. 1996;37(6):563–71.

11. Cramer JA, French J. Kvantitatívne hodnotenie závažnosti záchvatov pre klinické skúšky: Prehľad prístupov ku komponentom záchvatov. epilepsia. 2001;42(1):119–29.

12. Jenssen S, Gracely EJ, Sperling MR. Ako dlho trvá väčšina záchvatov? Systematické porovnanie záchvatov zaznamenaných na jednotke monitorovania epilepsie. epilepsia. 2006;47(9):1499–503.

13. Kim D, Cho JW, Lee J, et al Trvanie záchvatu určené záznamom subdurálnej elektródy u dospelých pacientov s ťažko zvládnuteľnou fokálnou epilepsiou. J Epilepsy Res. 2011;1(2):57–64.

14. Afra P, Jouny CC, Bergey GK. Trvanie komplexných parciálnych záchvatov: intrakraniálna štúdia EEG. epilepsia. 2008;49(4):677–84.

15. Theodore WH, Porter RJ, Penry JK. Komplexné parciálne záchvaty: klinické charakteristiky a diferenciálna diagnostika. Neurológia. 1983;33(9):1115–21.

16. Chang BL, Leite M, Snowball A, Lieb A, Chabrol E, Walker MC a kol. Semiológia, zhlukovanie, periodicita a prirodzená história záchvatov v experimentálnom modeli okcipitálnej kortikálnej epilepsie. Dis Model Mech. 2018;11(12):dmm036194.

17. Ferastraoaru V, Schulze-Bonhage A, Lipton RB a kol. Ukončenie záchvatových zhlukov súvisí s trvaním fokálnych záchvatov. epilepsia. 2016;57(6):889–95.

18. Baud MO, Kleen JK, Mirro EA, Andrechak JC, King-Stephens D, Chang EF a kol. Viacdenné rytmy modulujú riziko záchvatov pri epilepsii. Nat Commun. 2018; 9 (1): 88.

19. Quraishi IH, Mercier MR, Skarpaas TL, Hirsch LJ. Včasné zmeny rýchlosti detekcie z neurostimulačného systému reagujúceho na mozog predpovedajú účinnosť novo pridaných liekov proti záchvatom. epilepsia. 2020;61(1):138–48.

20. Hirsch LJ, Mirro EA, Salanova V, Witt TC, Drees CN, Brown MG a kol. Mesialova temporálna resekcia po dlhodobom ambulantnom intrakraniálnom EEG monitorovaní s priamym neurostimulačným systémom reagujúcim na mozog. epilepsia. 2020;61(3):408–20.

21. King-Stephens D, Mirro E, Weber PB, Laxer KD, Van Ness PC, Salanova V, et al Lateralizácia epilepsie meziálneho temporálneho laloku s chronickou ambulantnou elektrokortikografiou. epilepsia. 2015;56(6):959–67.

22. Chan AY, Knowlton RC, Chang EF, Rao VR. Lokalizácia záchvatov chronickou ambulantnou elektrokortikografiou. Clin Neurophysiol Pract. 2018;3:174–6.

23. Karoly PJ, sestra ES, Freestone DR, Ung H, Cook MJ, Boston R. Výbuchy záchvatov v dlhodobých záznamoch ľudskej fokálnej epilepsie. epilepsia. 2017;58(3):363–72.

24. Gregg NM, Nasseri M, Kremen V, Patterson EE, Sturges BK, Denison TJ, et al Cirkadiánne a viacdňové periodicity záchvatov a zhluky záchvatov pri epilepsii psov. Brain Commun. 2020; 2(1): fcaa008.

25. Chiang S, Haut SR, Ferastraoaru V, Rao VR, Baud MO, Theodore WH a kol. Individualizácia definície záchvatových zhlukov na základe analýzy časového zhluku. Epilepsia Res. 2020;163:106330.

26. Cook MJ, Varsavsky A, Himes D, Leyde K, Berkovic SF, O'Brien T, et al Dynamika epileptického mozgu odhaľuje procesy dlhej pamäte. Predný Neurol. 2014;5:217.

27. Sunderam S, Osorio I., Frei MG, Watkins JF. Stochastické modelovanie a predikcia experimentálnych záchvatov u potkanov Sprague-Dawley. J Clin Neurophysiol. 2001;18(3):275–82.

28. Beggs JM, Plenz D. Neurónové lavíny v neokortikálnych okruhoch. J Neurosci. 2003;23(35):11167–77.

29. Haut SR, Shinnar S, Moshé SL. Klastrovanie záchvatov: riziká a výsledky. epilepsia. 2005;46(1):146–9.

30. Rose AB, McCabe PH, Gilliam FG, Smith BJ, Boggs JG, Ficker DM a kol. Výskyt záchvatových zhlukov a status epilepticus počas hospitalizovaného video-EEG monitorovania. Neurológia. 2003;60(6):975–8.

31. Asadi-Pooya AA, Nei M, Sharan A, Sperling MR. Zhluky záchvatov pri fokálnej epilepsii rezistentnej na lieky. epilepsia. 2016;57(9):e187–e190.

32. Pitsch J, Becker AJ, Schoch S, Müller JA, de Curtis M, Gnatkovsky V. Cirkadiánne zhlukovanie spontánnych epileptických záchvatov sa objavuje po status epilepticus vyvolanom pilokarpínom. epilepsia. 2017;58(7):1159–71.

33. Bortel A, Lévesque M, Biagini G, Gotman J, Avoli M. Trvanie konvulzívneho status epilepticus ako determinant pre epileptogenézu a tvorbu interiktálneho výboja v limbickom systéme potkanov. Neurobiol Dis. 2010;40(2):478–89.

34. Lim JA, Moon J, Kim TJ, Jun JS, Park B, Byun JI a kol. Zoskupenie spontánnych rekurentných záchvatov oddelených dlhými obdobiami bez záchvatov: rozšírená video-EEG monitorovacia štúdia modelu pilokarpínových myší. PLoS One. 2018;13(3):e0194552.

35. Payne DE, Karoly PJ, Freestone DR, Boston R, D'Souza W, sestra E a kol. Postiktálna supresia a trvanie záchvatov: dlhodobá iEEG analýza špecifická pre pacienta. epilepsia. 2018;59(5):1027–36.

36. Osorio I, Frei MG, Sornette D, Milton J. Farmakorezistentné záchvaty: schopnosť samospúšťania, vlastnosti bez škálovania a predvídateľnosť? Eur J Neurosci. 2009;30(8):1554–8.

37. Dudek FE. Epileptogenéza: nový obrat v rovnováhe excitácie a inhibície. Epilepsia Curr. 2009;9(6):174–6.

38. Kokkinos V, Sisterson ND, Wozny TA, Richardson RM. Asociácia neurofyziologických funkcií stimulácie mozgu s uzavretou slučkou s kontrolou záchvatov u pacientov s fokálnou epilepsiou. JAMA Neurol. 2019;76(7):800–8.

39. Kuhlmann L, Lehnertz K, Richardson MP, Schelter B, Zaveri HP. Predpoveď záchvatov – pripravená na novú éru. Nat Rev Neurol. 2018;14(10):618–30.

40. Mormann F, Andrzejak RG, Elger CE, Lehnertz K. Predpoveď záchvatu: Dlhá a kľukatá cesta. Mozog. 2007;130(2):314–33.

41. Kramer MA, Hotovosť SS. Epilepsia ako porucha organizácie kortikálnej siete. Neurovedec. 2012;18(4):360–72.