Neuroprotektívne a imunomodulačné pôsobenie endokanabinoidného systému pri neuroinflamácii

Viac informácií:ali.ma@wecistanche.com

Endokanabinoidy (CB) sú retrográdni poslovia na báze lipidov s relatívne krátkym polčasom, ktoré sa produkujú endogénne a po väzbe na primárne kanabinoidné receptory CB1/2 sprostredkúvajú viaceré mechanizmy medzibunkovej komunikácie v tele. Endokanabinoidná signalizácia sa podieľa na vývoji mozgu, tvorbe pamäti, učení, nálade, úzkosti, depresii, kŕmnom správaní, analgézii a drogovej závislosti. Teraz sa uznáva, že endokanabinoidný systém sprostredkúva nielen neurónovú komunikáciu, ale tiež riadi prelínanie medzi neurónmi, glia a imunitnými bunkami, a preto predstavuje dôležitého hráča v neuroimunovom rozhraní. Tvorba primárnych endokanabinoidov je sprevádzaná produkciou ich kongenérov, N-acyletanolamínov (NAE), ktoré spolu s N-acvlneurotransmitermi, kyselinami lipoaminom a primárnymi minerálnymi kyselinami obsahujú rozšírené endokanabinoidné /koncové vaniloidné signalizačné systémy. Väčšina z týchto zlúčenín neväzuje CB,2, ale signalizuje niekoľkými ďalšími cestami zahŕňajúcimi prechodné receptorové potenciálne katiónové kanály subfrodičky V member 1 (TRPV1), peroxizómny proliferátorom aktivovaný receptor (PPAR)- α a ne-kanabinoidné receptory spojené s G-proteínom (GPR) na sprostredkovanie protizápalových, imunomodulačných a neuroprotektívnych aktivít. In vivo je generovanie kanabinoidných zlúčenín vyvolané fyziologickými a patologickými podnetmi a špecificky v mozgu sprostredkúva jemnú reguláciu synaptickej sily, neuroprotekcie a rozlíšenianeuroinflamácia. Tu skúmame úlohu endokanabinoidného systému vo vnútorných neuroprotektívnych mechanizmoch a jeho terapeutický potenciál na liečbuneuroinflamáciaa s tým spojená synaptopatia.

Kľúčové slová: endokanabinoidy; N-acyletanolamíny;neuroinflamácia; excitotoxicita sprostredkovaná glutamátom; neurodegeneratívne ochorenia; synaptická plasticita

Zdôrazňuje

•Retrográdna endokanabinoidná signalizácia poskytuje mechanizmus, pomocou ktorého môžu neuróny

rýchlo regulujú silu svojich synaptických vstupov.

•Stimulácia postsynaptických neurotransmiterových receptorov a trvalý prílev Ca2+ je silným spúšťačom produkcie endokanabinoidov (eCB) a ich kongenérov.

•Neuroinflflammácia a zmeny v endokanabinoidnej signalizácii sú zapojené do viacerých neurologických porúch.

•Kolega glutamátu a eBB závislý od aktivity zo synapsií riadi mikrogliálnu príťažlivosť, sekréciu prozápalových a pro-survival faktorov a defifínuje stabilitu synapsie pri inflflammácii a excitotoxicite.

•Farmakologická inhibícia degradácie eCB má primárny účinok na zranených miestach, kde sa tieto mediátory aktívne produkujú de novo.

•Endokanabinoidný systém sprostredkúva komunikáciu v rámci tripartitnej synapsie počas vývoja a riešenianeuroinflamácia.

Zavedenie

NeuroinflamáciaJe všeobecne považovaný za zápal centrálneho nervového systému (CNS) zahŕňajúci mozog a miechu. Zápalový proces je poháňaný uvoľňovaním prozápalových mediátorov, ako sú cytokíny, prostaglandíny a reaktívne druhy kyslíka a dusíka aktivovanými endotelovými a gliovými bunkami s následnou infiltráciou periférnych zápalových buniek do CNS. V dôsledku toho,neuroinflamáciamôže viesť k opuchu, poškodeniu tkaniva a strate neurónových funkcií, ako aj urýchliť a spôsobiť kognitívne poruchy a neurodegeneratívne ochorenia. Bežné spúšťače chronickýchneuroinflamáciazahŕňajú toxické metabolity, škodlivé samo-proteíny počas autoimunity, starnutia, bakteriálnych a vírusových infekcií, ako aj traumatického mozgu a poranenia miechy. Endokanabinoidný systém (ECS), pozostávajúci z kanabinoidných receptorov CB1 a CB2, ich hlavných endogénnych ligandov 2-arachidonylglycerolu (2-AG) a arachidonoyletanolamidu (AEA alebo anandamidu) a ich syntetizujúcich a degradujúcich enzýmov, zohráva kľúčovú úlohu pri vnútornej reakcii naneuroinflamácia, poranenie mozgu a neurodegeneratívne ochorenia [1–3].

Kliknite na cistanche deserticola ma pre neuroprotekciu

Tento systém sa teraz rozširuje o ligandy, ktoré nevykazujú afinitu k CB1/2, ale zobrazujú kanabimimetickú aktivitu a môžu modulovať akcie skutočných eCB. N-acyletanolamín je generovaný ako kongenéry aktivované AEA spolu s lipoaminoacidami a acylovými konjugátmi neurotransmiterov vykonávajú svoje biologické aktivity prostredníctvom rôznych receptorov, ako je peroxizómový proliferátorom aktivovaný receptor (PPAR)-α [4], prechodné receptorové potenciálne katiónové kanály subfrodélia V member 1 (TRPV1) a receptory spojené s ne-kanabinoidným G-proteínom (GPR). Tieto zlúčeniny, ako aj skutočné eBB, ich molekulárne ciele, celková súhra a metabolizmus zahŕňajú endokanabinoidóm, ktorý má hlbokú úlohu v homeostatickej reakcii na škodlivé endogénne a exogénne podnety. Existencia viacerých cieľov a ciest syntézy a degradácie ligandov v endokanabinoidóme umožňuje komplexné skenovanie bunkových stavov a umožňuje prísne regulovanú reakciu na príslušné zmeny. Obzvlášť zaujímavé je zapojenie tohto systému do inherentných ochranných reakcií proti zápalovým a neurodegeneratívnym procesom v mozgu, pretože cielená manipulácia s týmto systémom má vysoký terapeutický potenciál. V tejto recenzii prinášame prehľad imunitno-regulačného a neuroprotektívneho potenciálu endokanabinoidómu počasneuroinflamácia.

Závery

Neuroinflamáciaje spôsobená a/alebo sprevádzaná infiltráciou imunitných buniek cez BBB a sekréciou radu prozápalových cytokínov a iných molekúl s neurotoxickým potenciálom. Tieto zmeny spolu s neurotoxicitou sprostredkovanou glutamátovými receptormi a neurodegeneratívnymi procesmi sú základom patogenézy niekoľkých neuropatológií, medzi nimi súAlzheimerova choroba, amyotrofická laterálna skleróza, mŕtvica, roztrúsená skleróza a Parkinsonova choroba. Bakteriálna a vírusová infekcia, traumatické zranenie a autoimunitné ochorenie ohrozujú integritu BBB a podporujú prechod systémového zápalu naneuroinflamácia. Udržiavanie alebo obnovenie selektívnej priepustnosti hematoencefalickej bariéry je jednou z terapeutických stratégií pod systémovým zápalom, aby sa zabránilo šíreniu systémového zápalu do CNS.

Súhra skutočných ECB a ligandov, ktoré teraz patria do rozšíreného ECS, umožňuje zohľadniť všetky relevantné molekulárne ciele pre terapiuneuroinflamáciasúvisiace neuropatológie. Interferencia kongenérov PCB s enzymatickou degradáciou alebo endokanabinoidnou signalizáciou naznačuje ich úlohu pri ladení aktivity primárnych eCB. "Sprievodný účinok" produkovaných nekanabinoidných 2-acylglycerolov, NAE a N-acylneurotransmiterov môže slúžiť ako dodatočný jemný regulátor kanabinoidnej aktivity. Rezidentné mikroglie a astrocyty sú úzko spojené s funkciami aktívnych synaptických kontaktov a sú vysoko zapojené do zápalovej progresie, pro-survival zmien a riešenia neuroinflamácie. Tieto bunky podporujú prežitie neurónov, synaptogenézu, indukciu chrbtice a osvetlenie a chránia neuróny pred toxickými metabolitmi.

The contri-Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 5431 23 z 35 tlačidiel eCB signalizácie do funkčného spojenia neurónov, astrocytov a mikroglií naznačuje, že v súlade s koncepciou tripartitných synapsií sú mikrogliálne bunky rovnocennými účastníkmi takejto komunikácie. Mikrogliálne bunky, ktoré sa aktivujú počas imunitnej odpovede, prispievajú k rozlíšeniuneuroinflamácia; chronická aktivácia mikroglií je však škodlivá pre neuróny a prispieva k rozvoju synaptopatie pri rôznych neurodegeneratívnych ochoreniach. Zložky ECS zohrávajú aktívnu úlohu pri reaktivite týchto buniek počas inflflammácie, tlmia produkciu prozápalových cytokínov a sprostredkúvajú neuroprotekciu proti excitotoxicite sprostredkovanej glutamátovým receptorom, ischémii a oxidačnému stresu. Normálna synaptická aktivita, ako aj patologická nadmerná stimulácia postynaptických neurotransmiterových receptorov je silným spúšťačom produkcie eBB a non-kanabinoidných NAE. Endokanabinoidy indukované glutamátom [78] z aktívnych synapsií a zranených miest môžu prilákať rezidentné mikrogliálne bunky [76,79].

Úzka štrukturálna a funkčná spolupráca synaptických kontaktov, astrocytov a mikroglií umožňuje vysoko dynamickú reakciu na synaptické udalosti. Retrográdna endokanabinoidná signalizácia je zapojená do niekoľkých foriem krátkodobej a dlhodobej synaptickej plasticity. Tieto lipidové mediátory sa dostávajú do presynaptických miest tých istých alebo iných synaptických kontaktov a väzbou na CB1/2 inhibujú syntézu synaptickej vezikuly a uvoľňovanie neurotransmiterov. Takto synaptické kontakty dynamicky vylaďujú svoju silu a môžu potencovať / deprimovať reakciu v závislosti od súčasných vstupov. Uvoľnené eCB majú obmedzenú oblasť pôsobenia v dôsledku krátkych polčasov a rozdielov vo expresii CB receptorov na bunkách v tesnej blízkosti.

Na mieste ich syntézy sa teda vytvára koncentračný gradient eBB. Vďaka tomu je farmakologická inhibícia degradácie eCB primárne účinná v zranených miestach, kde sa aktívne produkujú. Nové, vysoko selektívne inhibítory FAAH a MAGL s dobrým bezpečnostným profilom sa môžu stať perspektívnymi látkami s anti-nociceptívnou, anxiolytickou a protizápalovou aktivitou a cieleným účinkom. Celková súhra a metabolizmus endogénnych ligandov CB1/2, TRPV1, GPR55 a GPR18 je teraz integrovaný do "endokanabinoidómu", ktorý sa aktívne podieľa na vnútornej reakcii na inflflammáciu a neuroinflamáciu. Polymodalita tohto systému poskytuje širokú oblasť pre vývoj vysoko účinných neuroprotektívnych činidiel na liečbu synaptopatie spojenej s inflflammáciou.